Az ITP, TTP,HUS DR. NAGY ÁGNES PTE I. SZ. BELGYÓGYÁSZATI KLINIKA, PÉCS

Az ITP, TTP,HUS DR. NAGY ÁGNES PTE I. SZ. BELGYÓGYÁSZATI KLINIKA, PÉCS

Blood. 2014 Dec 4;124(24):3524-8. doi: 10.1182/blood-2014-09-599399. Five hematologic tests and treatments to question. 1) do not anticoagulate for more than 3 months in patients experiencing a first venous thromboembolic event in the setting of major, transient risk factors for venous thromboembolism; (2) do not routinely transfuse for chronic anemia or uncomplicated pain crises in patients with sickle cell disease; (3) do not perform baseline or surveillance computed tomography scans in patients with asymptomatic, early-stage chronic lymphocytic leukemia; (4) do not test or treat for heparin-induced thrombocytopenia if the clinical pretest probability of heparin-induced thrombocytopenia is low; and (5) do not treat patients with immune thrombocytopenia unless they are bleeding or have very low platelet counts.

Idiopathias- Immun- Izolált- ThrombocytoPenia (ITP) története Első leíró: Werlhof 1735 Dr. Paul Gottlieb Werlhof Universität Helmstedt Medizin Kaznelson (1916): TCT destrukció a lépben Első splenectomia: 1917 (Schloffer) Etiológia: Harrington (1951) Önkísérlet: ITP-s beteg plazmája egészséges önkéntesben TCTpeniát okoz Humorális thrombocyta-ellenes faktor

ITP Az ITP szerzet betegség, izolált thrombocytpenia, amely oka immunológiai folyamat által kialakult tct desctrukció A perifériás vérben a tct szám <100x10 9 /l Felnőttkorban a nemek aránya hasonló Újonnan diagnosztizált Perzisztáló: 3-12 hónap Krónikus: 12 hónap Primer: nincs társult betegség 80% Secunder: autoimmun betegségekhez társuló antifoszfolipid-szindróma 2%, SLE 5%, CLL 2%, Evan s 2% Vírusfertőzések: hepatitis: C 2%?, HIV: 1%?, H pylori 1%? gyógyszer okozta A vérlemezkék fokozott pusztulása a képzés relatív csökkenése jellemzi a kórképet

ITP osztályozása Gyermekkori ITP: Akut ITP: 75% reverzibilis Többség szekunder, infekció (morbilli, varicella), allergia, vakcináció váltja ki Felnőttkori ITP Újonnan diagnosztizált Perzisztáló Krónikus ITP: 50-75%-a nem reverzibilis

Az ITP epidemiológiája Felnőtt ITP éves incidenciája: 66/1.000.000 lakos/év 1 Gyermekkori ITP esetében az incidencia: 50/1.000.000 lakos/év Évszakok szerint nincs különbség Átlagos életkor: 56 év (mk. Európai vizsgálatban) 1. McMillan Ann Intern Med 1997;126:307-314 2. Frederiksen Blood 1999; 94:909-913 3. Neylon et al. Br J Haematol 2003;122:966-974

Thrombopoetin Thrombopoetin (TPO) felfedezése Kelemen Endre (1958) 1991: a TPO-receptor c-mpl, felfedezése 1994: TPO klónozása 3q27.1 TPO receptor CD 110 antigén Acute prolonged thrombocytosis in mice induced by thrombocythaemic sera; a possible human thrombopoietin; a preliminary communication. CSERHATI I, KELEMEN E.

A Thrombopoetin felfedezése 332 aminósav c-mpl (thrombopoetin) receptor felfedezése: 1991 TPO-t tisztították, klónozták: 1994 ben : 3q27.1 A rhutpo-val és a PEG-rHu-MGDF megkezdődtek a klinikai vizsgálatok: 1995-ben Auto- antitest kialakulása a PEG-rHu-MGDF vizsgálatban Fejlesztés leállt Arthur A. Axelrad, Denise Eskinazi, Hypersensitivity of circulating progenitor cells to megakaryocyte growth and development factor (PEG-rHu MGDF) in essential thrombocythemia 2000 BLOOD, 15 NOVEMBER 2000 zvolume 96, NUMBER 10 TPO mimetikumok felfedezése: 1997

ITP Prof. Burger Tibor Pécs Acta Med Acad Sci Hung. 1978;35(3-4):213-24. Immune thrombocytolytic purpura (ITP): a diagnostic and therapeutic survey of 86 cases with regardto the results of splenectomy and conservative therapy. Burger T, Schmelczer M, Kett K, Kutas J. Abstract The therapeutic results in 86 cases of ITP seen over a period of 15 years are reported. Distribution of the haemorrhagic manifestations was in agreement with published data. On follow-up of the 40 splenectomized patients, the shortened platelet life-span, the reduced "recovery" as well as the increased rates of platelet turnover and platelet formation revealed a manifest tendency of normalization. One year after splenectomy the results were found "good" or "moderate" in 86%, more than two years after the intervention in 85%, of the cases. Retrospective analysis of the platelet-sequestration studies having shown "good" or satisfactory results in 93% of the splenic cases, this investigation is regarded as crucial to the indication of splenectomy. The absence of increased thrombocytopoiesis in approximately 15% of the cases is attributed to an antibody effect, reflected in a reduced polyploidy of the megakaryocytes. Normalization or increase in platelet count early after splenectomy is interpreted as a favourable prognostic sign. On the other hand, neither age of the patients nor the time of splenectomy was found to affect the success of the intervention. The results of corticosteroid treatment (Prednisolon 52%) lag far behind those of splenectomy. Ten patients were given combined immunosuppressive treatment. Acta Med Acad Sci Hung. 1970;27(2):119-27. Platelet life-span and sites of platelet destruction in idiopathic thrombocytopenic purpura. Burger T, Rihmer E.

ITP kinikai tünetek Acutan kialakuló forma Gyakran fiataloknál Kritikusan alacsony tct szám (<5,000 per μl <10,000 per μl) Nyálkahártyavérzések Purpurák Lehet életet veszélyeztető vérzés (subaracnoidealis) Gyakran infectio után Lép nagyság normális Chr., forma sokszor aszimptomatikus

Vérzéses események súlyossága Vérzéses rizikó felnőtt ITP-s betegekben A TCT szám és a vérzés súlyosságának összefüggése 4 0 = Nincs vérzés 1 = Minimális vérzés trauma után 2 = Spontán kialakuló majd megszűnő vérzés 3 = Spontán kialakuló vérzés, mely kezelést igényel 4 = Súlyos, életveszélyes vérzés 3 2 Fatális vérzés: 0.0162 0.0389/beteg-év 1 0 10 20 40 50 60 80 100 120 140 TCT szám x 10 3 /µl Lacey & Penner. Semin Thromb Hemost 1977;3:160 174 Cohen YC et al. Arch Intern Med 2000;160:1630 1638

Immun Thrombocytopenia új meghatározás 3 féle klinikai megjelenés: Új betegség (< 3 hónap) Persistens (3-12 hónap) Chronicus (> 12 hónap) [1] Miért szükséges ez az újabb besorolás? Az új definició a betegek jobb felosztását jelenti a klinikai vizsgálatok számára. Refracter: Olyan beteg, aki a splenectomia után relabál 1. Rodeghiero F, et al. Blood. 2009;113:2386-2393. 2. Stasi R, et al. PLoS Med. 2006;3:e24.

ITP pathogenesis 60 %-ban kimutatható tct ellenes antitest A leggyakrabban IgG típusú glycoprotein IIb-IIIa, vagy glycoprotein Ib-IX ellenesek Tct élettartam megrövidül akár néhány órára is (Prof. Burger Tibor) Sequestráció a májban és a lépben Acut ITP esetében megakaryrocyta szaporulat a csontvelőben

ITP diagnózis Thrombocyta szám: 10-50 x 10 9 /l Izolált thrombocytopenia Kenet: csökkent tct-szám és nagyobb tct-k Csontvelő: normális vagy magasabb megakaryocyta szám Antitestek: Thrombocyta ellenes IgG antitest egyedül vagy complementtel vagy IgM, a tct felszínén vagy a szérumban Specifikus Antitestek GPIIb/IIIa vagy GPIb ellen Antinuclearis faktor a serumban, ha SLE van a háttérben AIHA-val társulhat, direkt Coombs pozitivitás (Evans syndroma)

Az ITP kivizsgálása új betegség esetében Izolált thrombocytopenia <100x10 9 /l ASH ajánlás: vérkép, kenet, rutin, fizikális vizsgálat (norm. lépnagyság), kórtörténet más hemat. betegség kizárására (grade 2C) Csv. (csak > 60 év) (grade 2C). Infekciók kimutatása: HIV, HCV (grade 1B), H. pylori kimutatása Autoimmun paraméterek: AntiNuclearisAT, APLA (tct ellenes AT), AntithyreoglobulinAT, Coombs teszt, reticulocya szám Csontvelőben: reticulin vizsg. Kezelés előtt??

ITP diagnózisa Csontvelő vizsgálat javasolt: csak atípusos esetnél >60 év, és splenectomia előtt

ITP etiológia: Postinfeciós megjelenés HIV HCV H. pylori

Helicobacter pylori fertőzés H. pylori (HP) jelenléte autoimmun betegségekben, elsősorban ITP-ben HP kezelésekor javult az ITP (más kezelésekre refrakter esetekben is ) Sikeres HP eradikáció javítja a TCT számot a HP pozitív betegekben (ORR: 50%, CR: 42%) Prevalencia: USA: ~21.6%, Más országokban: 46-90% Szerológia és kilégzési teszt ajánlható Gasbarrini et al. Lancet 1998;352:878; Emilia et al. Blood 2001;97:812 814; Stasi & Provan. Mayo Clin Proc 2004;79:504 522 Sato et al. Arch Intern Med 2004;164:1904 1907;

ITP kezelési módok Az immunfolyamat megfékezése: Kortikosteroidok Egyéb immunszupressziv hatású gyógyszerek AT termelő B sejt kiiktatása (anti-cd20 mat) A thrombocyta destrukció bénítása Intavénás immunglobulin (IvIg) A thrombocyta pusztulásban szereplő effektor kiiktatása Splenectomia Kiváltó tényező kiiktatása: Helicobacter pylori eradikáció Thrombopoetin termelődés segítése

ITP kezelés: új betegség, első vonal Kezelés szükséges, ha a tct szám: kevesebb, mint 30x10 9/l Steroid: lehetőleg hosszabb terápia legyen IvIg: (ha a steroid kontraindikált, vagy refracter és vérzik vagy gyors válasz szükséges pl. szülés) (grade 2B). Dózisok: Prednisolon 0.5-2 mg/kg/nap 2-4 hétig per os CR ~70%, tartós válasz ~10-15% 1 Methyl-prednisolon 10-30 mg/kg/nap 7 napig ORR: 95%, tartós válasz kb. 23% Nagy- dózisú dexamethasone 40 mg/nap 4 napig ORR ~85%, tartós válasz >50% 2 Iv. immunglobulin (IvIg): 1 g/kg/nap 1 dózis, ha szükséges ismételni lehet hatása gyors, de átmeneti válasz ~80%-ban 1. Stasi et al. Thromb Haemost 2008;99:4-13 2. Cheng et al. N Engl J Med 2003;349:831-836

Kezelési módok összehasonlítása

Kezdeti steroid terápiára refracter, vagy relabáló betegek 2.- 3. vonalban Splenectomia (grade 1B) TPO receptor agonista szerek akiknél kontraindikált a splenectomia, és legalább még egy szerre rezisztensek voltak TPO receptor agonista adása javasolt azoknak a betegeknek, akiknél a splenectomia nem kivitelezhető, steroidra, vagy más szerre rezisztensek voltak, és nagy a vérzésveszély Mind a laparascopos, mind a hagyományos splenectomia elfogadható (grade 1C) Rituximab: ajánlott azoknak a betegeknek akiknél jelentős vérzéses rizikó van és nem reagáltak steroidra, vagy IvIg-re, vagy splenectomia után relabálnak (grade 2C).

Splenectomia (első évben) Laparoscopos splenectomia: mortalitás 0.2% Residualis lép nem ritka Szövődmények: Halálos ritka Korai: embolia, vérzés, infekció: 26% Késői: 5% 65 év felett nem ajánlott! Postsplenectomiás infekciók megelőzése: Vakcináció: Polyvalens pneumococcus (Pneumovax II, 5 évente revakcináció) Meningococcus C Haemophilus infl. B (Hib), évente influenza oltás Antibiotikum profilaxis: nem ajánlott Splenectomia után ne kezeljük azokat a betegeket akikél a tct szám >30 10 9 /L és aszimtomatikusak (grade 1C)

Másodlagos ITP-k kezelése Elsősorban az alapbetegség kezelésén alapuljon. HCV: antivirális terápia HIV: antivirális terápia H pylori: eradikáció

ITP kezelésre adott válasz kritériumok Complete response: (CR) : tct szám > 100 10 9 /L 7 nap külmöbséggel és nincs vérzés Response: (R) tct szám > 30 10 9 /L, legalább 2x-e a kiindulási értéknek és nincsen vérzés No response: (NR) tct szám <30 10 9 /L kevesebb, mint 2x-e a kiindulási értéknek CR elvesztése: tct szám <100 10 9 /L, és vérzés van Response elvesztése : tct szám < 30 10 9 /L és vérzés van Minden esetben legalább 2 mérés szükséges!

Refracter ITP Splenetomia után relabál Magas vérzéses rizikója van tct szám: < 30x10 9 /l Vérzéses mortalitás rizikója magas: 36,7% 60 év felett a vérzéses rizikó magasabb.: 13% vs 1,2 %

2.-3 vonal: TPO receptor agonisták TPO peptid mimetikum Romiplostim: Nplate TPO nonpeptide mimetikum Eltrombopag: Revolade AKR501 LGA-4665 S-888711 Fostamatinib: pro-drug aktív forma: tamatinib (R-406) Lép: tirozin kináz inhibitor multikináz inhibitor Klinikai vizsgálatban

Eltrombopag Revolade Az első orális trombopoetin receptor agonista (TRA) az ITP kezelésében Az Eü 100 56. számú indikációs pontja alapján a kijelölt intézményekben, hematológus szakorvos 100% támogatással rendelheti 1 1 www. oep.hu 28

Revolade mint trombopoetin receptor agonista Hatásmechanizmus Kötődik a megakariociták felületén levő TPO-R transzmembrán részéhez, ezáltal stimulálja a trombocitaképzést A trombocitatermelést azáltal növeli, hogy kiegészíti a natív TPO aktivitást, nem pedig a TPO kompetíciója révén A trombopoetintől eltérően azonban, a trombocita funkciókat nem stimulálja 1 Hatékonyságát mutatta az EXTEND vizsgálat A betegek 85%-a reagált. Extracelluláris domén Transzmembrális domén 1 Psaila B, et al. In vivo effects of eltrombopag on platelet function in immune thrombocytopenia: no evidence of platelet activation. Blood. 2012 Apr 26;119(17) 29

A romiplosztim (NPLATE) molekulaszerkezete Hordozó (Fc) domén Biológiai aktivitású (peptid) domén A romiplosztim egy antitest-peptid fúziós fehérje, (ún. peptibody ) két doménnel: A thrombopoetin (TPO) receptor kötő peptid-domén, a biológiai aktivitásért felel Az emberi IgG1 immunglobulin Fc-domén a hosszú szérum-életidőt biztosítja Az endogén TPO-val nem mutat szekvencia-homológiát Wang B, Nichol JL, Sullivan JT. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther 2004 Dec> 76 (6): 628-38 Rice L. Drug evaluation: AMG 531 for the treatment of thrombocytopenias. Curr Opin Investig Drugs 2006 Sep; 7 (9): 834-41 Evagelista ML, Amadori S, Stasi R. Biologic aspects of thrombopoietin and development of novel thrombopoietic agents for clinical use. Curr Drug Discov Technol 2007 Oct; 4 (3): 162-73

Krónikus, refrakter ITP: nem szelektív kezelések Per os/iv dexamethason iv methylprednisolon Danazol Dapsone Azathioprin Vinca alkaloidok Cyclophosphamid Cyclosporin Kombinált immunszupr. Mycophenolat mofetil Osteoporosis, psychosis stb Diabetes, folyadék retenció Obesitas, hirsutismus, kóros májfunkciók Haemolysis Immunszupresszió, kóros májfunkciók Neuropathia Leukaemia, cytopenia, teratogenitás Nephrotoxicitás, immunszupresszió Leukaemia, myeloszupresszió Hányinger, hasmenés Mikor? Mit? Milyen sorrendben? Stasi & Provan. Mayo Clin Proc 2004;79:504 522

Sürgősségi terápia HD metilprednizolon: 1 g/nap, 3 napig ne legyen GI vérző IvIg: 1g/kg 1 vagy 2 napig, RR: 80% (TCT >50 x 10 9 /L) 50% (TCT >100 x 10 9 /L) Iv antid (Rh+, nem splenectomizált beteg) 75 g/kg (WinRho: kivonták Eu-ból) TCT transzfúzió (random dondor!) 10 E/ 4 6 óránként vagy 3 E/óra a vérzést akkor is kontrollálja, ha nem nő a TCT szám > 20x10 9 /L-el emeli a TCT számot a betegek 42%-ánál Akut splenectomia IVIG-el, antifibrinolyticum: tranexamsav 3x1g/nap

ITP terhesség, szülés Javasolt kezelés: Steroid IvIg A szülés módja elsősorban szülészeti indikáción alapuljon (grade 2C).

ITP kezelési alapelvek Akceptálandó szempontok A vérzés kiterjedtsége Komorbiditások, melyek vérzésre hajlamosítanak A speciális kezelésekből adódó komplikációk Aktivítás és életstílus Meg kell gondolni azokat a beavatkozásokat, melyek vérzékenységet okoznak. Figyelembe kell venni a beteg elvárásait

Terápiás döntésben figyelembe kell venni: Vérzés súlyossága Életveszélyes pl. koponyaűri vagy GI vérzés Sürgősségi kezelés Nem életveszélyes Súlyos pl. metrorrhagia, súlyos orrvérzés Sürgősségi kezelés Enyhe vagy közepes pl. petechia, ecchymosis, gingiva vérzés Standard kezelés

Tervezett beavatkozások előkészítést igényelhetnek TCT szám Fogászat: 10x10 9 /L Foghúzás: 30x10 9 /L Regionális blokád: 30x10 9 /L Kis műtét: 50x10 9 /L Nagy műtét: 80x10 9 /L Nőgyógyászat: Sectio Caesarea: 50x10 9 /L Sectio Caesarea + epiduralis: 80x10 9 /L BCSH Guidelines. Br J Haematol 2003;120:574 596

Hazai gyakorlat: másodvonalbeli kezelések 1. Rituximab 70% Rituximab hatástalan: splenectomia 2. Splenectomia 30% A splenectomiák száma jelentősen csökkent (kb. fele a korábbi gyakorlatnak) A jelenlegi trend az, hogy halasztják a splenectomiát és gyógyszeres kezelést javasolnak Még off-label készítményt is a splenectomia előtt

Terápiás döntésben figyelembe kell venni: Kezeléssel összefüggő tényezők Csak néhány terápia evidencia-alapú és az EMA által törzskönyvezett Az új szerek hosszútávú mellékhatásai nem teljesen ismertek Az alkalmazott kezelés mellékhatásait és a nem ITP-re vonatkozó gyógyszeres kezeléseket figyelembe kell venni multomorbid betegek esetében. Az ITP kezelése gyakran veszélyesebb, mint az ITP maga: 1 6/152 beteg halt meg - 2/6 vérzésben; 4/6 infekcióban EMEA: European Medicines Agency 1. Portielje et al. Blood 2001;97:2549 2554

Thromboticus microangiopathias kórképek TTP HUS DIC (Pre)eclampsia, HELLP syndroma

Thrombotikus thrombocytopéniás purpura (TTP, Moschcowitz szindróma Tünetek Klasszikus pentád a legtöbb esetben, ezek közül néhány hiányzozhat 1. Thrombocytopenia purpurák, petechiák <50G/l) 2. Microangiopathiás hemolitikus anémia fragmentocyták) 3. Hullámzó neurológiai tünetek: hallucinációk, bizarr viselkedés, megváltozott tudatállapot, a stroke, vagy fejfájás 4. Veseelégtelenség 5. Láz Vesebiopsia Laboratóriumi eltérések a haemolysisnek megfelelőek ADAMS 13 enzímaktiviás< 5% ritkán magasabb, vagy akár normális

Thrombotikus thrombocytopéniás purpura (TTP, Moschcowitz szindróma ADAMS13 aktivitás csökkenése Adams 13 gén: 9q34 Metalloproteáz, vwf fiziológiás degradációjáért felelős Tyr1605 és Met 1606 közötti peptidkötést hasítja Következményesen szokatlanul nagy vwf multimerek keringenek a nyíróerő a tct direkt aggregációját indítja el a kiserekben. Enzimaktivitás csökkenésének okai: Genetikai defektus(familiáris TTP) IgG típusú antitest jelenléste

Thrombotikus thrombocytopéniás purpura (TTP), Moschcowitz szindróma Kezelés Plazmacsere (PEX) 40-60 ml/kg/nap (FFP-vel) CR-ig Kortikoszteroid Vicristin, azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin Rituximab ( anti-cd20 antitest Iv. Immunglobulin Tct functiót gátló szerek Splenectomia

Haemolyticus uremiás syndroma Első leírás 1955-ben Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE, Oechslin R (September 1955). "Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia". Schweiz Med Wochenschr (in German) 85 (38 39): 905 9. Patomechanismus Endothel károsodás, leukocyta, thrombocyta aktiváció, gyulladás multiplex thrombosisok a kiserekben Thromboticus microangiopathia Szervkárosodás

Haemolyticus uremiás syndroma D+HUS diarrhoea+hus Incidencia 1-2/ milló lakos/év Tünetek: Véres hasmenés, ami 5-10 nap alatt megszűnik E coli E. coli O157:H7: verotoxin (shiga-like toxin), invazív Streptococcus pneumoniae Oliguria, Haematuria Veseelégtelenség Thrombocytopenia Haemolyticus anaemia Neurologiai tünetek (egyes esetekben zavartság) Hasi fájdalom Oedema

Atípusos HUS (ahus, D-HUS) A gyermekkori esetek 10 %-a Mortalitás 5-10% A felnőttkori esetek nagyobb része Prognózisa rossz, lényege a complement aktiváció Diagnózis: A több mint 5%-os ADAMTS13 aktivitás és a Shiga toxinok hiánya a székletmintákban növeli a pozitív ahus diagnózis valószínűségét. Terápia: Dialízis, vesetranszplantáció Plazmaferezis ( nincsenek kontrollált tanulmányok) Eculizumab

Eculizumab (Soliris) Humanizált recombináns monoclonális antitest IgG2/4, terminális complement út inhibitor (C5 inhibitor) PNH Atípusos HUS

Eculizumab (Soliris)

Másodlagos TTP-HUS kórképek Gyógyszerek: Thyreopiridinek: Ticlopidin, Clopidogrel Calcineurin inhibitorok: cyclosporin, tacrolismus mtor gátlók: sirolimus, everolimus Kemoterápiás szerek: mitomycin B, cisplatin, bleomycin, gemcitabin Angiogenesis gátlók: bevacisumab Egyéb: Orális fogamzásgátlók, interferondisszeminált tumorok: mucint termelő adenocarcinomák Terhesség Infectiók Allogén őssejtátültetés Autóimmunkórképek Műtétek

Köszönöm a figyelmet!