Újdonságok a gyermek hematológiában. Dr. Kovács Gábor. II. sz. Gyermekklinika

Átírás

1 Újdonságok a gyermek hematológiában Dr. Kovács Gábor II. sz. Gyermekklinika

2 Vashiány

3 Epidemiologia Prevalencia: Anemia Vashiányos anemia (Az anemiák 90%-a vashiányos) Vashiány (A WHO adatai alapján.)

4 Epidemiologia - gyermekkor Prevalencia: Csecsemő, kisded év leány % (50 %) 9-14 %

5 A vashiány gyakorisága - USA Csecsemő, 1-2 év 14 % Kisded, 3-5 év 4 % Adolescens és kamasz lányok: 9-11 % Nők, év 9 %

6 Koraszülöttek AAP ajánlás hó-12 hó: 2 mg/kg elemi vas/nap Vagy gyógyszerrel v. vasban-gazdag tápszer Pediatrics: 2010, 126:

7 AAP ajánlás 2010 Szoptatott csecsemők 4 hónapos kortól 1 mg/kg extra vaspótlás! Addig, míg a táplálék több mint fele vasban gazdag tápanyaggal v. vasban dúsított tápszerrel nem történik Friel et al: Magasabb Hb és jobb pszichomotoros score vaspótlás mellett!

8 AAP ajánlás 2010 Tápszeres csecsemők Napi igény kb mg A tápszer vastartalma min mg/l kell legyen! Addig, míg a táplálék több mint fele vasban gazdag tápanyaggal nem történik. Tehéntejet 1 éves korig NE! Fertőzések gyakorisága nem egyértelmű, talán több hasmenés Baqui AH, J Nutr 2003, Gera T, BJH 2002

9 Kisdedek AAP ajánlás 2010 Napi igény 7 mg Vasban gazdag tápanyaggal 1 éves korban vérkép szűrés (ferritin, CRP, Hb) Később: rizikó csoport (14 %)

10 Amerikai ajánlás adolescensekben, év között: 9 % vashiány, 2 % anemia év között: 11 % vashiány, 3 % anemia Fiúk< 1 % (pubertas alatt 2,5-szörös igény!) Rizikócsoport: erős menses vérzés, kr. betegség, felszív./táplálkozási zavar, obesitas, sportolók, vegetariánusok!

11 Amerikai ajánlás adolescensekben, 2011 Napi igény: 9-13 év: 9 mg, év: lány 15 mg, fiú 11 mg Terhes adolescens: 27 mg Lányokban évente vérkép (ferritin, CRP, Hb)! (fiúkban 1x) Ha Hb< 110 g/l, kezelés: 3-6 mg/kg per os vas

12 A vashiány kezelése ma Mo-on KIT? Rizikócsoportú csecsemő, 6-12 hónap között Kisdedek microcyter anemiával (évente vérkép?) Adolescens és kamasz lányok klasszikus microcyter anemiában és erős menses vérzésnél

13 A vashiány kezelése ma Mo-on KIT? Rizikócsoport, csecsemő: Koraszülött, kissúlyú újszülött Csak anyatej 4 hónapon túl Tehéntej fogyasztás 1 éves kor alatt Kevés vastartalmú táplálék Növ-i zavar Táplálási probléma Kamasz lány: erős, elhúzódó menses vérzés

14 A vashiány kezelése MIT? Profilaxisra, enyhe látens, pre-látens vashiányra: Maltofer (tejjel, teával vigyázni!) Hatástalanság esetén v. ha gyors hatás kell: vas-sók (Aktiferrin) Adolescens és kamasz lányoknak, terheseknek: Tardyferon Fol, Maltofer Fol Kritikus anemiában Hb<60 g/l): iv. vas (Ferrlecit, Venofer)

15 A vashiány kezelése MIVEL adjuk? NE tejjel, teával, kávéval! Savanyú gyümölcslevek, C-vitamin Folsav: ált. nem szükséges (kivéve terhesek és szoptatás) Étkezések között

16 C-vitamin és Vas Bél nyh. ferri-reduktáz aktivitásának fokozása, vas felszívódás elősegítése Kis koncentrációban pro-oxidáns, nagyobb cc-ben antioxidáns Emeli a sejtekben a vas elérhetőségét és reaktív O2 gyökök termelődését

17 C-vitamin és Vas Egyértelmű evidencia a hatékonyságra NINCS! A legtöbb ajánlás, tankönyv tartalmazza (az amerikai is) Talán nem káros A C-vitamin egyéb hatásai is inkább hasznosak

18 A vashiány kezelése MEDDIG? Hb rendeződés után még 3-6 hónap A nátha/ vírusfertőzés NEM kontraindikáció Lázas betegség alatt??

19 iv. vaskezelés Ferrlecit (vas-na-glukonát): 62,5 mg/amp., több mh., terhesség első 12 hetében nem Venofer (vas-hidroxid-szaharóz): 100 mg vas/ampulla, mh: 0,5-1,5 % (!)

20 Vaskészítmények Aktiferrin csepp: 1 ml= kb. 15 mg Fe, 1 csepp kb. 0,75 mg Fe Aktiferrin szirup: 1 ml = 10 mg Fe Aktiferrin kapszula: kb. 38 mg Fe Maltofer csepp: 1 ml= 50 mg Fe, 1 csepp= 2,5 mg Fe Maltofer szirup: 1 ml= 10 mg Maltofer rágótabl: 100 mg Fe

21 Vaskészítmények Tardyferon: 1 drazsé= 80 mg Fe Sorbifer durulens: 1 tabl.= 100 mg Fe Ferro-Folgamma: 1 kapsz.= 37 mg Fe Ferrlecit inj: 5 ml= 62,5 mg Fe (1 mg/kg 5 napig)

22 Következtetés - vashiány Táplálkozás jelentősége Megelőzés, nagyobb vas szükséglet Rizikó csoportok felderítése Hosszú kezelés

23

24 ITP - Epidemiológia gyerek: Incidencia: 2,2 / gyerek Lefolyás: % akut Fiú-lány = 1:1 Prognózis: 5 év >99 %

25 Diagnózis Kizárásos! Thrc. ellenes At (felesleges): Senzitivitás: % Specifitás: % Csontvelő vizsgálat: Mo-n szteroid megkezdése előtt ajánlott

26

27 Thrombocyta szám (x10 9 /L) Relatív thrombopoetin hiány ITP-ben 400 TCT szám (x10 9 /L) TPO szint (pg/ml) %-ban normális TPO szint (pg/ml) 0 Normális (n=96) Aplasticus anaemia (n=23) ITP (n=170) 0 Nichol JL. Stem Cells 1998;16(suppl 2):

28 Kezelés indikációi Súlyos vérzés (parenchymás, ICH) Súlyos thrombopenia (<10 G/l) Rizikó tényezők (gyógyszer, más betegség, egyéb vérzékenységi hajlam etc.)

29 Kezelés IVIG Szteroid Immunszuppresszió Splenectomia Innovatív, új szerek

30 IVIG indikáció ITP-ben 1 év alatt mindenképpen Thr <10 G/l és a beteg 6 év alatti Fenyegető v. tényleges nagy vérzés Akut v. szubakut szakasz

31 IVIG ITP-ben 0,8-1 g/kg (1-2x) (5x400 mg/kg) +/- szteroid % (jobb, mint szteroid monoth.) Hatás: 4-6 hét Mh: 10 % Recidiva: %

32 Glucocorticoid kezelés Iv mg/kg methylprednisolon Per os prednisolon v. methylprednisolon 4-5 mg/kg, majd csökkentve össz. 3-4 hétig 1-2 mg/kg 6-8 hét Komplett remisszió: % Parciális remisszió: % Nincs terápiás válasz: % Mh: 70 %

33 Rezisztens ITP kezelése Tartós szteroid (kis adag) +/- IVIG Anabolikus szteroid (Danazol) - visszaszorult Immunszuppresszív szerek Imuran 2-3 mg/kg +/- kis adag szteroid VCR, 6-MP, CP, Cs-A Mycophenolat mofetil Splenectomia Monoklonalis ellenanyag (anti CD20) Thrombocyta receptor izgatók

34 Splenectomia Indikáció: >5 éves életkor > 6 hónapos kórlefolyás Szteroid dependencia Refrakter betegség Hatékonyság: % Jobb, ha IVIG-re + válasz Veszélyek: vérzés, fertőzés, sepsis

35 Új terápiás lehetőségek ITP-ben

36 Rituximab - ITP Hatékonyság (CR+PR) % mh: pruritus, urticaria, immunglobulinszint csökkenés (IVIG pótlás ritkán), szérumbetegség (enyhe), súlyos infekció (ritkán) Evans s-ban és HIV-asszociált thrombopeniában is jó lehet

37 Thrombopoetin (TPO) 1994-ben szekvenálták Bartley TD - Kuter DJ Első generációs rhtpo PEG-rHuMGDF (Amgen) immunogen neutralizáló ellenanyagok Második generációs TPO receptor agonista (nem peptid/peptid)

38 REVOLADE (eltrombopag) Jellemzők Az eltrombopag az első per os adható, nem-peptid thrombopoietin receptor (TPOR) agonista 2,3 Dózistól függően emeli a funkcionáló thrombocyták számát 4 25 és 50 mg-os tabletta formájában kerül forgalomba 5 Nincs gyermekkori adat 1. Erickson-Miller CL, et al. Stem Cells 2009; 27: ; 2. Bussel JB, et al. N Engl J Med 2007; 357(22): ; 3. Stasi R, et al. Drugs 2008; 68(7): ; 4. Jenkins JM, et al. Blood 2007; 109: ; 5. Garnock-Jones KP, et al. Drugs 2009; 69(5):

39 Romiplostim (AMG 531): új generációs thrombopoetin mimetikum Fc szállító domain Peptide-tartalmú domain A romiplostim egy peptibody, mely 2 domain-ből áll 4 thrombopoetin (TPO) mimetikus peptid tartalmú, receptor kötő domain, mely felelős a biológiai aktivitásért 2 IgG Fc domain, mely növeli a szérum féléletidőt Nem mutat szekvencia homológiát az endogén TPO-val

40 Nplate therápiás javallata Az Nplate felnőtt, splenectomizált, krónikus immun (idiopátiás) trombocytopeniás purpurában (ITP) szenvedő betegek kezelésére javallt, akik az egyéb (pl. kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal végzett) kezelésekre nem reagálnak. Az Nplate alkalmazása második választandó kezelésként mérlegelhető olyan felnőtt, nem-splenectomizált betegeknél is, akiknél a műtét ellenjavallt.

41 Heti TCT válasz (%) Heti TCT válasz (%) Fázis III vizsgálatok: heti TCT válasz Splenectomizált (TCT szám /L) Romiplostim Placebo Nem-splenectomizált Vizsgálati hetek

42 Saját tapasztalatok krónikus ITP-ben thr szám G/l hét K.B. Nplate K.B thr szám G/l S.S.B. Nplate S.S.B hét

43 Következtetések - ITP gyermekkori ITP jóindulatú, jó prognózisú betegség: akut kórlefolyás kb. 70 % A betegek %-a primeren nem igényel kezelést (!) 80 % szövődménymentesen gyógyult 6 évesnél fiatalabb korcsoportban a prognózis kedvezőbb, mint 12 év felett

44 Következtetések II. az IVIG terápia hosszútávon hatékonyabb és kevesebb mellékhatással is jár, mint a glükokortikoid kezelés terápia rezisztens esetekben az Imuran, a rituximab és a romiplostin is eredményes alternatív terápiás lehetőség lehet

45 Hematológiai malignitások

46 Bevezetés Gyermekkori ALL túlélése: % Továbblépés: Új szerek (kevés) Kevesebb mellékhatás, jobb életminőség Egyénre szabott kezelések

47 Individualizált kezelés In vitro gyógyszerérzékenység vizsgálatok Farmakokinetika Farmakogenetika Célzott terápiák, antitestek Génterápia? Őssejt manipulációk?

48 Gyógyszerrezisztencia Gyógyszerpumpák Enzimatikus deaktiváció Megváltozott metabolikus utak

49 Irodalmi adatok Pieters és Veerman et al: MTT assay - jó korreláció Nagy jelentőség: primer rezisztens betegek, recidivák, atípusos esetek (pl. csecsemőkor) esetén

50 Pharmakokinetika A gyógyszerek metabolizmusával, szervezeten belüli eloszlásával, hatékonyságával, lebomlásával, kiürülésével foglalkozó tudományág.

51 Pharmakokinetika - onkológia Antraciklinek: hosszú infúzió (24-48 óra) kevesebb cardiotoxicitás Cisplatin: hosszú infúzió (24-96 óra) kevesebb ototoxicitás MTX: rövid infúzió (4-6 óra) kevesebb mucositis, kisebb csv. károsító hatás, viszont több akut hepatotoxicitás

52 Pharmakogenetika A különböző gyógyszerek hatásmechanizmusában szerepet játszó genetikai eltérések hatása a gyógyszerek metabolizmusára, hatékonyságára és mellékhatásaira.

53 Pharmakogenetika - haematoonkológia Gyógyszer hatékonyság Toxicitás USA-ban (St. Jude, Pui): fenntartó leukemia kezelés genetikai sajátosságok alapján (TPMT)

54 Pharmakogenetika - irodalom TPMT: 6-merkaptopurin lebontásában Génpolimorfizmus kisebb aktivitás nagyobb gyógyszerhatás Egyrészt: több életveszélyes szövödmény, kisebb gyógyszeradag (Pui) Másrészt: jobb túlélés (Stanulla)

55 Célzott kezelés: a daganatsejtek szelektív elpusztítása

56 Lehetőségek Daganat pusztítás : specifikus antigének ellen célzott kezelés (ellenanyagok, target terápiák) Krónikus állapot kialakítása átkapcsolás (tirozinkináz inhibitorok) Apoptozis indukció Metronomikus (angiogenezis gátló) kezelés

57 A monoklonális antitestek (MoAt) hatásmechanizmusa Effector sejt/ Complement Apoptosis Sugárzó izotóp Toxin/Drug

58 ALL IC-BFM 2009: CLASSIFICATION Diagnosis Day 8 Age 1-5y and WBC<20,000 And blasts d8<1,000 Age<1 or>=6y or WBC>=20,000 And blasts d8<1,000 Blasts d8 >= 1.0 G/l or t(9;22), or t(4;11), or Hipodiploidy 44 Cr BM Day 15 M1/M2 M3 M1/M2 M3 M1/M2/M3 Day 15 BM FCM-MRD <0.1% All others >10 % All others >10 % All of them Day 33 M1 M2/M3 M1 M2/M3 M1/ M2/M3 Risk groups SR IR HR (VHR:Allo-SCT)

59

60 ÖSSZEFOGLALÁS Az individualizált kezelés lehet a jövő a jobb túléléshez és a jobb életminőséghez!

61 Rendelési idő H-P: 9-12 óra Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Haemato-onkológia 1094 Budapest, Tűzoltó u /52976 ambulancia /52861 osztály, fax: Dr. Kovács Gábor: Dr. Csóka Mónika: Dr. Rényi Imre Dr. Müller Judit: Dr. Békési Andrea

62