II/D. T SEJTEK ÉS MHC PROTEINEK 2. Immunbiológia Immunbiológia - II Hasonlóan az antitest válaszhoz, a T sejtek által közvetített immunválasz szintén antigén-specifikus. A T sejtválasz két fontos szempontból különbözik a B sejtekétől. (A) A T sejtek csak akkor aktiválódnak (az antigének által), ha azokat antigén prezentáló sejtek (APC, antigen presenting cell; általában dendritikus sejtek) mutatják be a felszínükön a perifériás nyirokszervekben. A T sejtek ugyanis az antigéneket más formában ismerik fel, mint a B sejtek: míg a B sejtek módosítatlan antigéneket ismernek fel, addig a T sejtek antigén fragmenseket, melyek az APC-ben részlegesen megemésztődnek. Az antigén fragmensek speciális fehérjékhez, - az MHC (major histocompatibility complex) fehérjékhez kötődnek, s együtt kerülnek ki az APC-k felszínére, ahol a T sejtek felismerik őket. Megjegyzés: az emberi MHC proteineket HLA (human leukocyte antigen, human fehérvérsejt antigén) rendszernek nevezik. (B) A másik lényeges különbség a két rendszer között az, hogy az aktivált effektor sejtek közeli hatásúak (vagy a másodlagos nyirokszervekben, vagy a fertőzés helyszínén), míg a B sejtek által kiválasztott antitestek távoli hatásúak. A T sejtek 3 osztályát különböztetjük meg: (1) citotoxikus T sejtek, helper T sejtek és szabályozó (szupresszor) T sejtek. Az effektor citotoxikus T sejt közvetlenül megöli a vírus, vagy más intracelluláris patogén által fertőzött sejtet (pontosabban apoptózisra kényszeríti). (2) Az effektor helper (segítő) T sejtek más sejtek (makrofágok, dendritikus sejtek, b sejtek, citotoxikus T sejtek) válaszreakcióját serkentik. (3) Az effektor szabályozó sejtek gátolják más sejtek működését, különösen az önreaktív T sejtekét. DIA 1 A T sejt receptorok (TCR-ek) antitest-szerű heterodimerek A T sejtek az antigéneket a T sejt receptoraik (TCR, T cell receptor) által ismerik fel. A TCR-ek hasonlóak az antitestekhez, de csak membrán-kötött formában léteznek. A TCR-ek két, diszulfid híd által összekapcsolt, fehérjeláncból állnak. Mindkét lánc 2 Ig-szerű domént tartalmaz, az egyik variábilis (V) a másik konstans (C), s van még egy transzmembrán szegmensük is. A TCR úgy néz ki, mint az Y alakú antitest egyik ága, mivel nem található meg a nehéz láncnak megfelelő komponens. Az antitestek homodimerek, míg a TCR-ek heterodimer szerkezetűek, egy és egy láncból állnak. Az embernél a két szálat kódoló gének más kromoszómán helyezkednek el ( : 14. kromoszóma; : 7. kromoszóma). A lánc V, D és J szegmensekből áll, míg az csak V és J szegmensekből. A szegmensek hely-specifikus rekombinációval kapcsolódnak össze a T sejtek érése során a tímuszban. A T sejtek, egy kivételével, ugyanazt a mechanizmust használják a TCR-ek sokféleségének kialakítására, mint a B sejtek az antitestekére. A T sejtek ugyanazokat a RAG proteineket használják, de nem rendelkeznek a szomatikus hiper-mutáció mechanizmusával. Ebből következően, a TCR-ek affinitása az antigénekhez alacsonyabb fokú, mint az antitesteké. A legnagyobb affinitással rendelkező T sejtek az antigénekkel való kapcsolódás hatására memóriasejtekké alakulnak át. A T sejtek 5-10%-a és alegységek helyett, és δ alegységekből áll. Hasonlóan a B sejtek antigén receptoraihoz, a TCR-ek számos membrán fehérjével állnak szoros kapcsolatban, melyek fő funkciója a jelutak indukálása. 1 DIA 2 A dendritikus sejtek 2 funkciója (1) A T sejtek aktivációja A naiv citotoxikus és helper T sejtek aktivációt igényelnek a szaporodásukhoz és az effektor sejtekké való differenciálódásukhoz. Az aktiváció a perifériás nyirokszervekben történik, a dendritikus sejtek által bemutatott antigén-mhc protein komplexek és egyéb ko-stimuláns fehérjék hatására. A dendritikus sejtek a professzionális APC-k legfontosabbika, legalábbis az antigén prezentációban. A memória T sejtek más típusú APC-k (makrofágok és B sejtek) hatására is aktiválódhatnak. A dendritikus sejtek endocitózis útján bekebelezik a patogéneket, vagy azok termékeit. Ha ez nem egy nyirokszervben történik meg, akkor a dendritikus sejtek a nyirok által a nyirokcsomókba szállítódnak. A patogénnel való találkozás aktiválja a dendritikus sejtek mintázatfelismerő receptorait, s stimulálja a dendritikus sejt érését, ami által az egy professzionális antigén prezentáló sejtté válik. A
dendritikus sejteket a szöveti sérülés aktiválja. Sérülés esetén a sejtek nekrózis útján pusztulnak el, s a belőlük kiszabaduló hősokk fehérjék végzik az aktivációt. Az aktivált dendritikus sejtek háromféle molekulát mutatnak be a felszínükön, melyek fontosak a T sejtek aktivációban (effektor vagy memóriasejtekké való differenciálódás). (1) MHC proteinek, melyek az idegen antigéneket (peptid) mutatják be a TCR számára; (2) ko-stimulációs proteinek, melyek a T sejteken lévő saját receptoraikhoz kapcsolódnak; és (3) sejt adhéziós molekulák, amelyek segítik a T sejtekhez való kapcsolódást. Az aktivált dendritikus sejtek citokineket választanak ki, melyek hatással vannak T sejtek diferenciációjára és vándorlására. (2) A T sejtek toleranciája A nem-aktivált dendritikus sejteknek van egy nagyon fontos funkciója: segítenek az önreaktív T sejteket a saját antigénekkel szemben toleránssá tenni, legalább kétféle módon: (a) apoptózist indukálásával, vagy (b) a szabályozó T sejtek aktiválásával (ez a sejt végzi a többi T sejt gátlását). DIA 3 A citotoxikus T sejtek 2 módszere a célsejtek öngyilkosságra való késztetésére A citotoxikus T sejtek a gerinceseket védik az intracelluláris patogénektől (vírusok, néhány baktérium). A sejt belseje ugyanis nem hozzáférhető az antitestek számára. A citotoxikus T sejtek rendszerint még azelőtt elpusztítják a fertőzött sejteket, mielőtt a kórokozók el kezdtek volna szaporodni. A citotoxikus T sejteket az APC-k által bemutatott antigének aktiválják. Az aktiváció első lépéseként, a citotoxikus T sejtek TCRei felismerik az antigén-mhc komplexet. Ezt követően, a T sejtek átalakítják a citoszkeletonukat, s fókuszálják a gyilkoló apparátusukat a sejtmembránon. Ez annyit jelent, hogy a TCR-ek maguk köré gyűjtik a különféle ko-receptorokat, adhéziós molekulákat és jelfehérjéket. Ez a célfelület a célsejttel való immunológiai szinapszis kialakításához fog szolgálni. A citotoxikus T sejtek kétféle stratégiával pusztítják el a célsejteket. Mindkét stratégia az apoptózis indukálásán alapul. (1) A perforin-függő ölés a perforin nevű pórus-képző fehérje kibocsátásán alapul (megjegyzés: a perforin homológ a C9-es komplement komponenssel). A perforinok szekretoros hólyagocskákban tárolódnak, s endocitózissal ürülnek a célsejttel való kontakt régióban. A perforin molekulák polimerizálódnak a célsejt membránjában, s így transzmembrán csatornákat képeznek. A szekretoros hólyagocskák tartalmaznak szerin proteázokat is, melyek a perforin csatornákon át bejutnak a célsejt citoplazmájába. Az egyik ilyen proteáz a granzim B, amely a pro-apoptotikus Bid proteint aktiválja, úgy hogy levág abból egy peptid darabot. Az így keletkezett tbid aktivizálja a Bax/Bac pro-apototikus fehérjéket, amelyek, az aggregációjukat követően, a citokróm C mitokondriumból való kiszabadulását eredményezik, ami az ismert módon beindítja az apoptózis kaszpáz kaszkádját (a részleteket illetően ld. apoptózis előadás). Megjegyzés: Az ugyanezt a módszert használó, de TCR-eket nem kifejező sejtek a természetes ölő (NK, natural killer) sejtek. Az intracelluláris kórokozók minden lehetséges módon gátolni próbálják a gazdasejt immunrendszer felé küldött jelzéseit. Többek között, az antigén prezentációt is gyakran gátolják. Erre a szituációra alkalmasak az NK sejtek, amelyek egy más, eddig még nem feltárt, mechanizmus révén ismerik fel a fertőzött (vagy tumoros) sejteket. (2) A Fas-függő ölés képviseli a másik stratégiát, melynek lényege az, hogy a citotoxikus T sejtek kifejezik a homotrimer szerkezetű Fas ligandot, amely, hozzákapcsolódván a Fas halál receptorhoz, aktivizálja a pro-kaszpáz 8 molekulát (peptid hasítással), amely egy kaszpáz kaszkád iniciálása révén, apoptózist indukál a célsejtben. 2 DIA 4 A helper T sejtek segítenek az öröklött és az adaptív immunrendszer sejtjeinek aktiválásában A helper T sejteket az APC sejtek aktiválják (antigén bemutatásával), amelyek ezt követően, részt vesznek mind az extracelluláris (B sejtek serkentése révén), mind az intracelluláris (makrofágok és citotoxikus T sejtek aktiválása révén) kórokozók elleni védelemben. Továbbá, a helper T sejtek a dendritikus sejteket aktív állapotban tartják. A helper T sejtek a hatásukat kétféleképen fejtik ki: egyrészt, ko-stimuláns citokineket választanak ki, másrészt, ko-stimuláns fehérjéket mutatnak be a felszínükön. A naiv helper T sejtek két irányban differenciálódhatnak, melynek eredményeként T H1 vagy T H2 effektor sejtek jönnek létre. (1) A T H1 sejtek elsősorban az intracelluláris immunitásban vesznek részt,
a makrofágok és a citotoxikus T sejtek aktiválásával; míg (2) a T H2 sejtek főként az extracelluláris kórokozók ellen védenek, a B sejtek aktiválása révén. A szabályozó T sejtek gátolják más T sejtek aktivitását Néhány esetben a naiv helper T sejtek nem effektor helper T sejtekké, hanem szabályozó T sejtekké alakulnak, melyek egy különálló osztályt képeznek a T sejteken belül. Ezek a sejtek alapvetően fontos szerepet játszanak az immuntoleranciában, azáltal, hogy gátolják az önreaktív effektor helper és citotoxikus sejteket. E sejteknek szintén fontos szerepük van a gyulladásos folyamatok kordában tartásában és a túlzott gyulladás megakadályozásában. Tehát, általánosan fogalmazva, a szabályozó T sejtek funkciója az adaptív immunrendszer szövetkárosító hatásainak gátlása. DIA 5 Az antigén-mhc komplex felismerése T sejtek által Mind a citotoxikus T sejteket és a helper T sejteket az APC sejtek (dendritikus sejt, a naiv T sejtek esetében) aktiválják a felszínükön bemutatott antigén-mhc komplex révén a perifériás nyiroksejtekben. Az MHC fehérjék megkötik a protein fragmenseket, s magukkal viszik a sejtfelszínre, ahol bemutatják ezeket a T sejteknek. Az aktivációt követően, az effektor T sejt képes felismerni ugyanezt az antigén-mhc komplexet annak a sejtnek a felszínén, amire hatnak (B sejt, citotoxikus T sejt, vagy fertőzött makrofág egy helper T sejt esetében, vagy bármilyen fertőzött gazdasejt a citotoxikus T sejt esetében). Az MHC proteineket az MHC gének kódolják, melyek az embernél a 6. kromoszómán helyezkednek el. Az MHC proteinek két nagy osztályt alkotnak, melyeknek tagjai mind szerkezetileg, mind funkcionálisan különböznek egymástól. Az MHC-I fehérjék minden sejtben jelen vannak, s az idegen peptideket főként a citotoxikus T sejtek számára mutatják be. Az MHC-II fehérjék csupán az APC sejtekben (dentritikus sejtek, B sejtek, makrofágok, stb.) képződnek (az APC sejtek kifejeznek MHC-I-et is), s feladatuk az antigének helper és szabályozó T sejteknek való bemutatása. DIA 6, 7 A két MHC protein osztály tagjainak szerkezete, bizonyos fokig, hasonló egymáshoz. Mindkettő heterodimer szerkezetű transzmembrán fehérje, extracelluláris N-terminál doménekkel. (1) Az MHC-II proteinek két alegységből állnak: egy transzmembrán láncból ( lánc), amit az MHC-I gének egyike kódol, és egy kis extacelluláris peptidből, amelyet 2-mikroglobulinnak nevezünk. Ez utóbbi molekula nem lóg bele a sejtmembránba, s egy olyan gén kódolja, amely nem az MHC klaszterben helyezkedik el. Az lánc 3 extracelluláris domént ( 1, 2, 3) képez, az 3 domén pedig a 2- mikroglobulinnal kapcsolódik (mindkettő hasonlít a konstans Ig doménekre). (2) Az MHC-II proteinek szintén heterodimer szerkezetűek, de mindkét alegységük átéri a sejtmembránt, s az MHC gén klaszterben található mindkettőjük génje. Az MHC-II molekulák két Ig-szerű konzervált doménnel ( 2 és 2) és két változékony N terminális doménnel rendelkeznek. Az Ig-szerű domének jelenléte az antitestekkel (és TCR-ekkel) való közös evolúciós gyökerekre utal. Az MHC-I proteinek 6 különféle típusúak lehetnek (3 anyai, 3 apai), míg az MHC-II, a különböző génkombinációk miatt, több. Az MHC gén klaszter a 6. kromoszómán helyezkedik el, 140 génből áll, melyek kb. fele immunológiai funkcióval rendelkezik. 3 DIA 8 Az MHC protein egy peptidet köt meg, s egy T sejt recetorral kapcsolódik (1) Az MHC-I fehérje egyetlen peptid-kötő hellyel rendelkezik, amely egy 8-10 aminosavból álló peptidet képes megkötni. Néhány aminosav oldallánc az MHC protein variábilis aminosavaihoz kapcsolódik, míg más oldalláncok a citotoxikus T sejtek TCR-éhez. Egy egyed csupán néhány MHC fehérje típust képes előállítani, amelyeknek azonban képesnek lenniük bármilyen idegen fehérje szegmenst bemutatni a T sejtek számára. Röntgenkrisztallográfiai vizsgálatok derítettek fényt arra, hogy hogyan képes az MHC protein az ehhez a feladathoz szükséges szerkezetet biztosítani. Az MHC-I fehérje nem variábilis része az idegen peptid nem-specifikus vázát ismerik fel, míg az MHC-I protein variábilis régiója az idegen peptid aminosav-specifikus oldalláncaihoz kapcsolódnak, s így az MHC-I molekulák egyes allélikus formái rengeteg különböző peptid szekvenciát képesek felismerni, igaz, nem túl specifikusan. Mivel, az egyének különböznek az MHC allélokban, ezért ugyanazt az idegen peptidet
mindenki egyéni módon ismeri fel meg az MHC fehérjéivel. Megjegyzés: az MHC-I protein csak 6 féle lehet egy egyénben, de az egyének között nagy a változékonyság a molekula variábilis aminosavaiban. (2) Az MHC-II fehérjék térszerkezete nagyon hasonlít az I-es típusra, de az antigén-kötő helye 12-20 aminosav hosszúságú peptideket is képes megkötni. Egy adott MHC-II allélikus forma jóval heterogénebb peptid szekvenciákat tud megkötni, mint egy MCH-I protein. DIA 9 CD4 és CD8 ko-receptorok az MHC proteinek invariáns részeihez kapcsolódnak A TCR-ek affinitása az MHC-peptid komplexhez eléggé alacsony, ezért járulékos receptorok is szükségesek a folyamathoz. Eltérően TCR-ektől és az MHC proteinektől, a járulékos receptorok nem az idegen antigénhez kapcsolódnak, s ettől a ténytől nem függetlenül, nagyon konzervatív a szerkezetük is. Egy járulékos receptort akkor nevezünk ko-receptornak, ha saját intracelluláris jelek képzésével járul hozzá a T sejtek aktiválásához. A legfontosabb T sejt ko-receptorok a CD4 és CD8 proteinek. Mindkét molekula egyetlen membrán-kötő doménnel és egy Ig-szerű extracelluláris doménnel rendelkezik. Hasonlóan, a TCR-ekhez az MHC proteineket ismeri fel, de eltérően azoktól, az MHC invariáns részéhez kapcsolódnak, távol a peptid-kötő helytől (a TCR-ek az antigénhez is kapcsolódnak!). A CD4 a helper és a szabályozó T sejtekben fejeződik ki, s az MHC-II proteinekhez kapcsolódik, míg a CD8 a citotoxikus T sejtekben expresszálódik, és az MHC-I fehérjékhez kapcsolódik. A ko-receptorok funkciója ebből a tényből egyszerűen levezethető. A két ko-receptor citoplazmás farka egy tirozin kináz enzimmel asszociált, amely egy sor intracelluláris jelfehérjét foszforilál. Ironikus módon, a HIV a CD4 molekulákat (+ kemokin receptorokat) használ a helper T sejtekbe való bejutáshoz. Az AIDS pácienseket a HIV rendszerint nem közvetlenül betegíti meg, hanem a helper T sejtek elpusztításával, amely védtelenné teszi a szervezetet más patogénekkel szemben. A HIV a makrofágokba is a CD4 és a kemokin receptorok segítségével jut be. DIA 10 A virális antigének prezentációja a citotoxikus T sejtek számára - az MHC-I rendszer A belső vírus proteinek a sejtek citoplazmájában képződnek (a köpeny fehérjék a bejutáskor a membránban maradnak), s lebontásuk a proteaszómákban történik. A kérdés az, hogy az így keletkezett virális peptid fragmensek hogyan kerülnek kapcsolatba az MHC-I proteinek peptid-kötő régiójával az ER lumenben. Ezt a feladatot egy ABC transzporter végzi, amely az ER membránban helyezkedik el, s az ATP energiáját használva pumpálja a peptideket a citoszólból az ER lumenébe. A peptidek ER-be kerülését egy chaperon is segíti. A folyamat részletei illetően ld. DIA. Az ABC transzporter két alegységét kódoló gének, - érdekes módon-, az MHC gén klaszterben helyezkednek el. Sőt, a virális peptideket előállító két proteaszóma alegység gén is ugyanitt van. E jelenség nyilvánvaló magyarázata abban rejlik, hogy azok a gének, amelyek egyidejűleg fejeződnek ki egy adott szituációban, egymás közelében helyezkednek el egy kromoszómán. Egy funkcionálisan kapcsolt génekből álló génhálózatot egyszerűbb úgy aktiválni, ha a tagjai fizikailag közel vannak egymáshoz a DNS-en, mivel, rendszerint ugyanazon transzkripciós faktorok hatása alatt állnak, s egyszerűbb hozzáférhetővé tenni egyetlen kromatin szakaszt, mint többet. A proteaszómákban nyilvánvalóan saját peptid fragmensek is képződnek, melyeket a sejt normális folyamatai termelnek. A normális fehérjepusztulás mellett, a helyzet az, hogy az emlős fehérjék több mint 30%-a hibásan keletkezik, s azonmód le is bomlik a proteaszómákban. A saját peptidek is bepumpálódnak az ER-be, s az MHC-I által a sejtfelszínre szállítódnak. Ezek azonban nem rendelkeznek antigenitással, melynek oka az, hogy azok a citotoxikus T sejtek, amelyeknek fel kellene ismerniük őket már eliminálódtak, inaktiválódtak, vagy gátoltak az immuntolerancia mechanizmusai által. 4 DIA 11 interferon- (IFN ), Amikor az antigének egy citotoxikus T sejtet vagy egy helper T sejtet (T H1 ) aktiválnak, akkor a keletkezett effektor sejt IFN -t kezd el kiválasztani. Ez a dimer szerkezetű citokin fehérje molekula nagymértékben növeli a sejt anti-virális válaszának hatékonyságát. Az IFN kétféle módon hat a vírussal fertőzött sejtekre: (1) blokkolja a vírus replikációját, és (2) serkenti az MHC gén klaszter több génjének a kifejeződését. Ezek a gének a következő fehérjéket kódolják: I MHC proteinek, 2
proteaszóma alegység, és 2 ABC transzporter alegység. Tehát, az a genetikai gépezet, amely a citotoxikus T sejtek számára való antigén prezentációhoz szükséges, IFN által koordináltan fejeződik ki. A folyamat végeredménye a megnövekedett fogékonyság a citotoxikus T sejtek hatására, ami maga az apoptózis. DIA 12 A helper T sejtek az MHC-II-vel kapcsolt idegen peptidekre reagálnak Míg az MHC-I rendszer minden sejtben működik, az MHC-II csupán specializált immunsejtekben (antigén prezentáló sejtek; APC-k). Antigén prezentáló sejtek: Professzionális APC-k: dendritikus sejtek, makrofágok, B sejtek Nem-professzionális APC-k: fibroblaszt sejtek, glia sejtek, pankreász -sejtek, vaszkuláris epitél sejtek, stb. Szemben a citotoxikus T sejtekkel, a helper T sejtek nem lépnek közvetlen kölcsönhatásba a fertőzött sejtekkel, ehelyett, a makrofágokat stimulálják, hogy azok hatékonyabban semmisítsék meg az intracelluláris patogéneket. Továbbá, a helper T sejtek segítik a B és citotoxikus sejteket a mikrobiális antigénekre való hatékony reagálásban. A helper sejtek is a patogén mikroorganizmusból származó peptideket ismer fel, az azt bemutató APC felszínén, de nem az MHC-II fehérjéhez kapcsoltan. Azonban, mind a peptid forrása, mind az MHC-t megtaláló útvonal különbözik az előző rendszertől. Míg az MHC-I rendszer esetében az idegen peptid a citoplazmában szintetizált fehérjéből származik, addig az MHC-II rendszer esetében a forrás az endoszóma. A sejtbe való bejutás után, a sejt vagy azonnal darabjaira szedi a behatolót, vagy a mikroba az endoszómában szaporodik. A peptid fragmensek nem kerülnek be az ER-be, hogy találkozzanak az MHC molekulákkal, hanem az MHC-II proteinek szállítódnak az endoszómába, ahol kapcsolódnak az idegen peptidekkel, majd együtt vándorolnak a sejtfelszínre. Az MHC-II protein peptid-kötő régiója könnyen aspecifikus kapcsolatokat létesíthet pl. saját peptid szakaszokkal, s így eltömődhet. Ezt a nemkívánatos eseményt hivatott megakadályozni egy speciális polipeptid, az ún. invariáns lánc, amely az újonnan szintetizálódott MHC-II heterodimerhez kapcsolódik az ER-ben. Az invariáns lánc nem csupán elfedi a peptid kötő régiót, hanem a transz-golgi hálózatból a kései endoszómákba irányítja az MHC-II molekulákat, ahol egy proteáz elhasítja a polipeptidet, s csak egy kis fragmens marad ideiglenesen az MHC-II protein peptid-kötő régiójában. A továbbiakban ez a fragmens kicserélődik az idegen peptidre, majd az MHC-peptid komplex a sejtfelszínre szállítódik, ahol a helper sejtek, specifikus TCR-e segítségével, felismeri azt. 5 Kereszt prezentáció A két MHC rendszer elkülönülése nem abszolút. A dendritikus sejteknek pl. képeseknek kell lenniük a citotoxikus T sejtek aktiválására, hogy azok elpusztítsák a fertőzött sejteket, abban az esetben is, amikor a vírus magát a helper sejtet nem fertőzte meg. Ezt a feladatot a dendritikus sejtek az ún. kereszt-prezentációval érik el, melynek során a fagocitált vírus fragmensek egy részét aktívan a fagoszómával a citoplazmába juttatják, ahol azok a proteaszómában lebontódnak, majd az ER szállítódnak, ahol az MHC-I molekulákkal való kapcsolódást követően a sejtfelszínre kerülnek (ez a tipikus MHC-I útvonal). A dendritikus sejtekben való kereszt-prezentáció nem csak az idegen antigének ellen aktivizálja a citotoxikus T limfocitákat, hanem a ráksejtek tumor antigénjei és az idegen szerv transzplantátumok MHC proteinjei ellen is. Mindkét MHC protein zömében saját antigéneket mutat be a felszínén, pl. a 10 5 től nagyobb számú sejtfelszíni MHC-II molekulák csak egy kis töredéke mutat be idegen peptidet. Akár egyetlen idegen peptid-mhc komplex jelenléte egy dendritikus sejt felszínén elegendő lehet egy helper T sejt aktivációjára. DIA 13 A citotoxikus és helper T sejtek szelekciója A citotoxikus és helper T limfociták egy kétlépéses szelekciós folyamat révén válogatódnak ki. (1) A tímuszban, pozitív szelekció során azok az éretlen T sejtek (timociták), amelyek képesek egy APC által bemutatott saját MHC-idegen peptid komplexet felismerni (a saját MHC-t nem túl nagy affinitással), de érzéketlenek a saját antigénekre, túlélnek és differenciálódnak, míg azok a sejtek, amelyek vagy, - valamilyen ok miatt,- nem termelnek TCR-eket,
vagy nem ismerik fel a saját MHC-t, az apoptózis útjára lép. Csakúgy, mint azok a sejtek, amelyek erős affinitással rendelkeznek a saját antitestekre. A tímuszban azok a sejtek, amelyek TCR-e MHC-I proteint ismer fel, citotoxikus T sejtekké válnak, míg az MHC-II-t felismerő sejtek helper vagy szabályozó T sejtek lesznek. A differenciáció előtt a sejtek mind CD4-et, mind CD8-at kifejeznek, később az előbbi sejtekben eltűnik CD8, az utóbbiakban a CD4 ko-receptor. (2) A szelekció második lépése a perifériás nyirokszervekben történik. Itt az idegen peptiddel erős kölcsönhatást kialakító TCR-el rendelkező sejtek szaporodnak el. Az MHC variabilitás evolúciós értelme Mi lehet az oka annak, hogy az MHC gének populációs szintű variabilitása jóval nagyobb az egyéb gének változékonyságánál? A kórokozókra erős szelekciós nyomás hat, antigénjeik olyan megváltoztatására, hogy azt ne ismerje fel a gazda MHC rendszere. Mivel, szemben az antitestekkel, az MHC variabilitása egy egyénen belül alacsony, egy populációs szintű változékonyság hatékony ellenszere lehet a folyamatosan megújuló patogének elleni küzdelemben. Az új (megváltozott antigéneket kifejező) kórokozók egyrészt nehezebben tudnak terjedni, ha a populációban az egyedek egy része védett ellenük, másrészt, egy faj populációs szinten is küzd az új kórokozóval, mégpedig úgy, hogy a populáció genetikai összetétele (gene pool) is megváltozik (nagyobb lesz a hatékonyabb MHC-t kódoló gének aránya). HELPER T SEJTEK ÉS LIMFOCITA AKTIVÁCIÓ A helper T sejtek az adaptív immunrendszer legfontosabb T sejtjei, mivel szükségesek szinte minden adaptív immunválaszhoz. Ők aktiválják a B sejteket, hogy antitesteket termeljenek, a makrofágokat, hogy semmisítsék meg a kórokozót, a citotoxikus T sejteket, hogy apoptózisra késztessék a fertőzött sejteket, és a dendritikus sejteket, hogy hatékonyabban aktiválják a naiv citotoxikus T sejteket. Az AIDS páciensek esete azt mutatja, hogy helper T sejtek nélkül nem tudjuk megvédeni magunkat még az egyébként ártalmatlan kórokozókkal szemben sem. A helper sejteket is aktiválni kell azonban ahhoz, hogy effektor sejtekké váljanak. A naiv helper sejtek a dendritikus sejtek felszínén aktiválódnak, a dendritikus sejtek maguk pedig az öröklött immunrendszer patogének általi mozgósítása során aktiválódnak. 6