Immunrendszer 2015. 10. 21. Összevont szeminárium Az immunrendszer osztályozása Természetes immunitás Anyai antitestek átadása anyatejjel vagy a placentán keresztül. Kórokozó antigének bejutása. Szerzett immunitás Veleszületett immunitás Mesterséges immunitás Más szervezetben (állatban vagy emberben) termelődött antitestek bejuttatása. Antigének bejuttatása védőoltással. 1
Az immunrendszer sejtjei őssejt őssejt hízósejt fehérvérsejtek hízósejt Az immunvédekezés mechanizmusai 1. Aspecifikus celluláris védekezés (veleszületett) neutrofil granulociták eozinofil granulociták monociták, makrofágok, dendritikus sejtek antigén prezentálás természetes ölő sejtek 2. Aspecifikus humorális védekezés (veleszületett) komplement rendszer 3. Specifikus celluláris védekezés (adaptív) T-limfociták 4. Specifikus humorális védekezés (adaptív) B-limfociták plazmasejtek (immunglobulinok=antitestek) 2
Veleszületett immunrendszer: Fagociták Neutrofil granulocita A fehérvérsejtek 60-70%-a Gennykeltő baktériumok ellen harcol 5-6 óráig a vérben, utána a szövetekbe lépve elpusztítja a gennykeltő baktériumokat (9-13 nap), apoptózisgenny Eosinofil granulocita A fehérvérsejtek 1-5%-a Gyenge fagocita aktivitás Vérben, GI rdsz. és légutak nyálkahártyájában simaizom kontrakció Granulumaik fehérjéket, proteolitikus enzimeket és ribonukleázokat tartalmaznak Aktiválják a hízósejteket gyulladás Citokin szintézis [Citokinek: aktivált FVS-ből kibocsájtott fehérjék, melyek a többi FVS működését befolyásolják (interferonok =IFN, interleukinok =IL,tumor nekrózis faktor =TNF)] Féregfertőzéskor aktiválódnak Bazofil granulocita és hízósejt A fehérvérsejtek 0-1%-a Proteázok és hisztamin a granulumokban arteriola dilatáció és plazma extravazáció Citokin és prosztaglandin szintézis hisztaminnal együtt fokozzák a gyulladásos választ Monocita A fehérvérsejtek 2-6%-a Nagyon hatékony fagocita aktivitás Élettartam: a vérben 10-20 óra, szövetekben néhány hónap (makrofágok) Citokin termelés 3
Granulocyták monocyták antigén pusztító működése 1. Reaktív oxigén intermedierek képződése a sejtplazmában Enzimek: Fagoszóma-oxidáz Szuperoxid-dizmutáz Myeloperoxidáz O 2.- = szuperoxid anion/ szabad gyök H 2 O 2 = hidrogén-peroxid OCl - = hipoklorit anion 2. Degranuláció Proteolitikus enzimek: Lizozim Hidrolázok Veleszületett immunrendszer: dendritikus sejt A fehérvérsejtek 0.2%-a A leghatékonyabb antigén prezentáló sejt Monocitákból differenciálódik A belépési kapuk közül a GI rdsz. és a légutak nyálkahártyájában a leggyakoribb Citokin elválasztás (interleukinok) T helper és T killer sejteket aktivál 4
Veleszületett immunrendszer: NK sejt A citotoxikus T sejtekkel közös eredet Elsősorban vírussal fertőzött vagy tumoros sejtek ellen harcol Gyorsabb a T sejteknél kezet ráz a sejtekkel Ha a sejten nincs felismerhető MHC I, az NK sejt elpusztítja A célsejt lízisét, apoptózisát idézi elő Granulumai perforint és granzim enzimet tartalmaznak Őrszemek a vérben, nyirok rdszben és egyéb szövetekben Citokin és kemokin termelés Saját vagy idegen? HLA humán leukocita antigén Gének egy csoportja a 6. kromoszómán Sejtfelszíni antigén prezentáló molekulákat kódolnak Az MHC (major histocompatibility complex) gének humán verziója MHC gének termékei az MHC glikoproteinek (minden sejten van valamilyen fajtájuk) Az MHC glikoproteinek csoportja: MHC I - a sejtben szintetizálódó - saját, illetve intracelluláris kórokozó (vírus) antigéneket prezentál - minden maggal rendelkező sejt és thrombocyta felszínén - T killer (CD8+) sejtek ismerik fel (az antigénből származó peptideket bármely sejt felszínén képesek felismerni.) MHC II -antigén prezentáló sejtek felszínén: B-limfocitákon, makrofágokon, dendritikus sejteken, neutrofileken és epitél sejteken - sejten kívüli térből felvett antigént prezentál -T helper sejtek ismerik fel (CD4+) Hasznos: vírusfertőzés, tumorsejt Káros: szerv transzplantáció, csontvelő transzplantáció host versus graft reakció 5
Veleszületett immunrendszer: komplement rendszer Idegen antigének szervezetbe kerülése a különböző sejtek aktiválásán kívül egy fehérjékből álló enzimrendszert is aktiválnak, melyek a veleszületett aspecifikus immunválasz részét képezik. Kb. 30 fehérje alkotja (proteolitikus proenzimek), szintézis: máj Komplement aktiváció: fagocitózis (opszonizáció), gyulladás és bakteriolízis veleszületett immunitást segíti Segíti a szerzett immunitást (meghosszabítja az antigén antitest reakciót) Komplement aktiválás mechanizmusai: Veleszületett immunrendszer: komplement rendszer A C3 enzim proteolízise során C3a és C3b fragmentum keletkezik A kisebb C3a fragmentum szignál molekula (anafilatoxin) hízósejtek és granulociták aktiválása A nagyobb C3b fragmentum kötve marad a patogén felületéhez (opszonizáció) A C5b nem proteolitikus enzim, hanem a membrán támadó komplex egyik alkotórésze Opszonizáció: C3b-vel jelöli a kórokozót, ezzel segíti a fagocitózist Citolízis: C5-C9 komplex lyukat fúr a membránba és kifolyik a citoplazma C3a anafilatoxin Gyulladás: Nő az érfal permeabilitása, és kemotaxissal még több fagocitózisra képes sejtet odavonz. 6
Szerezett immunitás Effektorai a T limfociták (70%), B limfociták (30%) és az antitestek (plazma sejtek) Az effektorok specifikus antigéneket ismernek fel A limfociták memóriasejteket képeznek (évek, évtizedek) Élettartam: az aktív állapot hónapokig tart, őrjárat 10-50 évig Termelődés helye: vörös csontvelő Differenciálódásuk a primer nyirokszervekben fejeződik be: vörös csontvelő (B sejtek) és csecsemőmirigy (T sejtek) A naiv sejtek éretlenek, éretté az antigénnel való találkozás után válnak (szekunder nyirokszervekben nyirokcsomók, lép és MALT) Szerzett immunitás, celluláris immunválasz: T killer sejtek antigen prezentáló sejt MHC feh. a Thelper sejt felszínén fertőzőtt sejt killer T sejt osztódás citotoxikus sejt T killer (CD8): az MHC I által bemutatott antigéneket ismerik fel és elpusztítják a prezentáló sejtet vírus fertőzött sejtet tumor sejtet transzplantált sejtet MHC I valamennyi sejten intracelluláris kórokozók proteolízis a citoplazmában ubikvitinálódás felvétel a proteasomába antigén ER-ben találkozik az MHC I-el 7
Szerzett immunitás, celluláris immunválasz: immunológiai szinapszis Serkentik a humorális és celluláris immunválaszt A makrofágok által bekebelezett és MHC II-n bemutatott antigént ismerik fel CD4 marker a membránban (MHC II ide kötődik) T sejt receptor a membránban (antigén ide kötődik) Citokin termelés a HIV (=human immundeficiency virus) vírus ezeket támadja meg, (AIDS=acquired immundeficiency syndrome/szerzett immunhiányos betegség) 1. típus - gyulladási folyamatokat indít be - Aktiválja a T killer sejteket - baktérium fertőzés esetén aktiválódik - a makrofágok fagocitáló képességét fokozzák (IL-2, IFN-g) 2. típus -parazita fertőzés esetén aktiválódik -eosinofil gr. aktiválnak -humorális immunválaszt serkentik: B- limfocita aktiváció, immunglobulinok (IL-4, IL-5, IL-10) Szerzett immunitás: T helper sejtek 8
Szerzett immunitás, humorális immunválasz: T helper és B sejtek összjátéka antigen prezentáló sejt B-memória sejt MHC II professzionális antigén bemutató sejteken Az antigének feldolgozása végig intracelluláris organellumokba zárva történik (fagoszóma + lizoszóma fagolizoszóma) plazmasejt és B-memória sejt osztódás/burjánzás ellenagyagok plazmasejt memória sejt Szerzett immunitás, humorális immunválasz: immunológiai szinapszis 9
Szerzett immunitás: B sejtek és T helper sejtek összjátéka B-limfociták klonális szelekciója és differenciálódása antigén kontaktus B-limfocita B- limfocita B- limfocita klonális szelekció klón szaporodása ellenanyag termelő sejtek /plazmasejtek memória sejtek ellenanyag termelés A B-limfociták antigént felismerő receptora eltérő természetű antigének felismerésére képes, az antigénnel való kölcsönhatás a sejtben aktivációt és differenciációt vált ki. Az antigén-specifikus inger hatására a B-sejtek osztódnak, majd plazmasejtekké alakulnak, és nagy mennyiségben oldott formában szecernálják a felismerő receptorral azonos szerkezetű és specificitású fehérjéket, az ellenanyagokat. 10
Antitestek/Immunglobulinok szerkezete Antitestek/immunglobulinok csoportosítása típus nehézlánc szerkezet jellemző IgA α Dimer Nyálkahártyán, szekrétumokban (pl. anyatej, bélnedv, könny, nyál ) IgD δ Monomer? B limfociták felszínén segíti az antigénfelismerést IgE ε Monomer Basofil granulocytákhoz és hízósejtekhez kapcsolódik IgG γ Monomer Fagocitáló sejtekhez kapcsolódik, átjut a placentán és az anyatejbe IgM µ pentamer Nem jut át a placentán Ez képződik először az immunválasz során. Az antigén - antitest komplex kialakulása nem semmisíti meg az antigént, hanem beindítja az aspecifikus eliminációs mechanizmusokat (pl. komplement rdsz., fagociták). 11
Humorális Immunválasz Antitestek kötődése több úton eliminálhatja az antigént blokkolja a vírus vagy bakt. kötőhelyeit kül. antigéneket agglutinál kicsapja az oldott antigéneket komplement rsz. aktiválása oldott antigén idegen sejt fagocitózis sejtlízis makrofág Immunválasz lépései I. Felismerés- fagocitózis 1. makrofág perceken belül lizoszómális bontás, antigén prezentálás regenerálja enzimjeit 2. neutrofil granulocita diapedezissel az érpályából órákon belül lizoszómális bontás elpusztul genny alkotó 3. monocita 8 órán belül Csontvelői raktár mobilizálása órákon belül Új sejtek termelése: napokon belül 12
Immunválasz lépései II. Mozgósítás Elimináció Immunválasz lépései III. Elimináció Lecsengés 13
Akut fázis reakció Patológiás állapotokban alakul ki (pl. trauma, égés, gyulladás, fertőzés, infarktus, daganatos bet.) Védekező mech. sokasága - Akut fázis fehérjék term. a májban pl.: C-reaktív protein (opszonizáció, komplement rendszer aktiváció) Akut fázis fehérjék (nő a szintjük) Protein C Komplement feh. (C2, C3, C4) Szérum amyloid A Fibrinogén, protrombin, von Willebrand faktor Ferritin mannóz-kötő lektin α2-makroglobulin Cöruloplazmin haptoglobin α1-antitripszin, α1- antikimotripszin orosomucoid Hatásmech. opszonizáció opszonizáció, citolízis immunsejtek kemotaxisa, EC mátrix bontó enzimek akt. Véralvadás (csapdába ejti a patogént) Vaskötés (patogén elől) Komplement rsz. aktivátora Véralvadásgátlás (trombin gátló) Fibrinolízis gátlás (plazmin gátló) Redukálja a vasat, hogy a ferritin meg tudja kötni Hb köt (vasforrás lenne a mikróbának) gyulladáscsökkentő Szteroid szállító Akut gyulladás A gyulladás: a szervezet helyi szövetkárosodásra adott válaszreakciója. 2. Hisztamin hatására nő az érfalak permeabilitása, így fagociták és véralvadási faktorok jutnak el az érintett területre. 1. A sérült sejtekből gyulladásos mediátorok szabadulnak fel, melyek aktiválják a hízósejteket és fokozzák a terület vérátáramlását fagocita hisztamin seb bőr baktériumok 3. A fagociták bekebelezik a bacikat, elpusztul fvs-ket, és a sejttörmeléket. 4. A vérlemezkék elzárják a kapilláris falát. vérlemezkék Bármiféle sérülés hatására kialakult szöveti reakció helyi reakciók szövetkárosodás (gyulladásos mediátorok felszab., vazoaktív anyagok, szöveti tromboplasztin beindítja a véralvadást ) érreakciók helyreállítás szisztémás reakciók lázkeltő anyagok (pirogének) megemelhetik a testhőmérsékletet láz alatt megnő a fvs érése és differenciálódása 14
Kulcstényezők: bazofil granulociták és szöveti hízósejtek granulumok (heparin, hisztamin, proteázok) IgE kötés, majd antigén kötés eredmény: degranuláció: leukotriének, citokinek, prosztaglandinok, komplement aktiválódás, kemotaktikus anyagok ANAFILAXIÁS REAKCIÓ szisztémás vazodilatációvérnyomás esés, légutak nyálkahártyájának ödémája bronchokonstrikció gégeödéma Szöveti reakció a hisztamin miatt vazodilatáció - növekvő vérátáramlás lokálisan simaizom kontrakció bronchusokban, gyomor-bélrsz-ben görcsök permeabilitás fokozódás ödéma makrofág citokinek T-sejt B-sejt Arachidonsav-rendszer arachidonsav gyulladáscsökkentők pl. Aspirin, Algopyrin, Paracetamol PG-szintáz prosztaglandinok PGE 2 : gyomor nyh. védelme a HCl-tól, hipothalamuszbanátállítja a testhőmérsékletet, így okoz lázat PGE 2 PGD 2 : gyull. mediátor (allergiás reakciókban a hízósejtek felszínéhez kötődve hisztamint szabadítanak fel belőlük) PGF 2 : méhizomzat kontrakcióját fokozza PGI 2 (prosztaciklin): - ciklooxigenáz (COX) endotel sejtekből felszab.: vazodilatátor, trombocitákból felszab.: aggregáció gátló tromboxán-szintáz tromboxánok lipooxigenáz TXA 2 : trombocitákbólfelszab. aktiválja a többi trombocitát érfalból szárm.: vazokonstrikciót okoz fehérvérsejtekben! leukotriének LTA 4, LTB 4, LTC 4, LTD 4, gyulladásos reakciókban szerepelnek bronchokonstrikciót, érfal permeabilitás fokozó hatásúak pl. LTB 4 : kemotaktikus hatású a granulocitákra 15
Gyulladás tünetei: rubor (pír): lokális értágulat és a felszab. anyagok permeabilitást fokozó hatása miatt calor (melegség): helyi vérbőség miatt tumor (duzzanat): ödéma és az infiltráló sejtek tömege miatt dolor (fájdalom): toxinok ill. fájdalom idegvégződéseket ingerlő kémiai anyagok miatt functio laesa = működéscsökkenés Valódi gyulladás: kórokozó miatt Steril gyulladás: szervezetben létrejövő szövetpusztulás során felszab. kémiai anyagok okozzák (pl. szívinfarktus, pancreatitis) Specifikus gyulladás: ismert kórokozó, jól definiálható elváltozást okoz (pl. tbc, lues) Aspecifikus gyulladás: a tünetek nem jellemzőek a kiváltó okra (pl. égésfagyás) Akut/krónikus gyulladás Autoimmun betegség: a szervezet saját sejtjei ellen termel antitestet Következményei lehetnek: sejtpusztulás pl. Addison-kórban a mellékvesekéreg sejtjei megváltozott élettani receptorműködés pl. myasthenia gravis-ban a nach receptorokat pusztítják izomgyengeség anaemia perniciosa-ban a gyomor fedősejtjei ellen (intrinsic faktor) B12 vitamin felszívódása gátlódik fiatalkori diabetes (I.típusú): az inzulin termelő hasnyálmirigy sejtek ellen sclerosis multiplex: mielin hüvely degeneráció 16