A lamotrigine költséghatékonysági modellje mániás depresszió kezelésében magyarországi eredmények

A lamotrigine költséghatékonysági modellje mániás depresszió kezelésében magyarországi eredmények Farmakoökonómiai modellek az egészségpolitikai döntéshozásban Nagy Balázs, Debreceni Egyetem Skultéty László, Udvardi Attila, GKI-EKI Egészségügykutató Intézet Kft. A cikk a bipoláris depresszió kezelésében alkalmazott lamotrigine költséghatékonysági modelljének hazai adaptációját és a számítások eredményét közli. Az adaptált eredeti egyszerû Markov-modellt a Fourth Hurdle tanácsadó cég készítette. A modell a mániás depressziót 3 állapotra euthymia, mánia és depresszió egyszerûsíti le. Magyarországi költségviszonyok közepette a lamotrigine monoterápia a kezelés hiányával összehasonlítva viszonylag költséghatékony, a lítium monoterápiával összevetve azonban a költséghatékonysági arányszám igen magas, újabb QALY-k (minôséggel korrigált életévek) megvásárlása relatíve drága. A lítium elsô, lamotrigine második vonalbeli alkalmazása esetén kedvezô költség/qaly áron váltható ki a kezelés hiánya. A közvetett költségek figyelembevétele jelentôsen megváltoztatja a költséghatékonyságot: a kezelés hiányával szemben minden terápia dominál, s a lítium elsô, lamotrigine második vonalbeli terápia kombinációja dominál a lítium terápiával szemben is. BEVEZETÉS ÉS EPIDEMIOLÓGIA A mániás depresszióként is ismert bipoláris megbetegedésben a betegek hangulata periodikusan váltakozhat a szélsôségek között. Egyes esetekben a mánia és a depresszió tünetei egy idôben is mutatkozhatnak (kevert epizód), míg más betegeknél a mániás tünetek kevésbé fordulnak elô (hypománia) [1]. A nemzetközi szakirodalom szerint a bipoláris megbetegedés (I. és II. típus) prevalenciája 0,25% körül alakul, és mindkét nemet egyenlô mértékben érinti [2]. A magyarországi elôfordulási gyakoriságra vonatkozóan Szádóczky és munkatársai 5,1%-os súlyozott élettartam-prevalenciát említenek, míg az egyéves és az egy hónapos prevalenciákat 0,9%-ra illetve 0,5%-ra teszik [3] [4]. A fekvôbeteg ellátásban jelentett esetek száma átlagosan évi 3-4 ezer. A bipoláris depresszió jelentôs betegségterheket képviselô krónikus kórkép, amely a kezelésére fordított közvetlen egészségügyi költségeken túl az ún. indirekt költségek formájában további jelentôs terheket ró a betegre és hozzátartozóikra, úgymint az ápolásra, gondozásra fordított idô, vagy a munkából kiesett napok száma. Egy 2002-ben az Egyesült Királyságban megjelent tanulmány a bipoláris megbetegedés társadalmi terheit 1999/2000-es árakon számolva 2 milliárd angol fontra becsülte [5]. Az európai terápiás irányelvek a mánia kezelésére a lítiumot, a carbamazepine-t, és a valproate-ot javasolják, melyek indokolt esetben antipszichotikumok kombinációjával egészíthetôk ki [6-8]. Emellett az aktuális kezelési gyakorlatra jellemzô, hogy a klinikusok terápiás szempontok alapján különbséget tesznek az akut fázisok között, valamint jellemzô a lítiumnak, mint elsô vonalbeli profilaktikus terápiának a rutinszerû alkalmazása is [7] [9]. Elemzésünk idôpontjában (2004) Magyarországon nem állt rendelkezésre hivatalosan elfogadott szakmai irányelv a bipoláris megbetegedés kezelésére. Az eredeti modell, amely elsôsorban az Egyesült Királyság egészségügyi intézményrendszerére készült, egyetlen angol irányelvet említ, a Maudsley Prescribing Guidelines -t [10], melyet kiegészítenek a Brit Pszichofarmakológiai Társaság iránymutatásai [9]. Ezek az irányelvek és iránymutatások a betegség számos fázisának kezelésére adnak algoritmusokat. Növekszik azon bizonyítékok száma, melyek szerint az újabb hatóanyagoknak, elsôsorban az antikonvulzív szereknek és az atipikus antipszichotikumoknak egyre nagyobb szerepe lesz a mániás depresszió kezelésében [11-13]. A klinikai alkalmazást bonyolítja, hogy ezek az új hatóanyagok mind klinikai hatásukat, mind mellékhatás profiljukat tekintve heterogének [11], az eddig összegyûlt terápiás tapasztalatok alapján azonban elmondható, hogy a lamotrigine fontos szerepet tölt be a bipoláris megbetegedés kezelésében, fôként olyan betegek esetében, akiknél a lítium terápia nem vezetett eredményre. ADATOK ÉS MÓDSZEREK Elemzésünkben az eredeti, a Fourth Hurdle tanácsadó cég által fejlesztett Markov modellt használtuk, mely a bipoláris depresszió kórlefolyását 3 állapotra egyszerûsíti le: euthymia, mánia és depresszió. A modell mindhárom állapothoz egészségügyi ráfordításokat és életminôséget jelzô hasznosságértékeket rendel. A modell ezerfôs beteg-kohorszokat követ 18 hónapon keresztül, melyben olyan mániás-depressziós betegeket vizsgál, akik valamilyen akut epizód után kerültek vissza stabilizált állapotba. A modell három hónapos ciklusokon ível keresztül, melynek végén a betegek állapotot válthatnak, 28 IME V. ÉVFOLYAM 1. SZÁM 2006. FEBRUÁR

vagyis átkerülnek a betegség egy másik állapotába, vagy állapotuk változatlansága esetén maradhatnak ugyanabban az állapotban, melyben elôzôleg is voltak. Alapesetben modellünkkel három terápiás sémát, a lamotrigine monoterápiát, a lítium monoterápiát és a kezelés hiánya esetét vizsgáltuk. Emellett spekulatív (nem empirikus) módon kialakításra került egy lítium és lamotrigine együttes használatát feltételezô kombinált terápia, valamint egy elsô vonalban lítiumot és másodvonalban lamotrigine-t alkalmazó kezelési szcenárió is. Azért, hogy megfelelôen reprezentálhatók legyenek a betegek által felvehetô kórállapotok és az elérhetô terápiák, valamint az egyes állapotok közötti betegmozgások, a modellben különbözô betegség állapotok kerültek kialakításra. A betegség három állapota (euthymiás, depressziós és mániás) és a három kezelési séma (lítium, lamotrigine és kezelés hiánya) szorzataként összesen kilenc Markov állapotot definiáltunk: euthymiás, depressziós, illetve mániás elsô vonalbeli terápián; euthymiás, depressziós, illetve mániás második vonalbeli terápián; euthymiás, depressziós, illetve mániás kezeletlenül. A végsô modellben szereplô 9 különbözô egészségi állapothoz átmeneti valószínûségeket, továbbá költség és eredményességi értékeket rendeltünk. A kohorszban minden beteg euthymiás állapotból indul. Az elsô három hónapos ciklus végére a betegek maradhatnak euthymiások, vagy valamelyik akut epizód (mánia, depresszió) következik be, vagy kieshetnek második vonalbeli terápiába, vagy a kezeletlen szcenárióba (1. ábra). Minden egészségi állapothoz és kezelési rezsimhez (átlag beteg esetén) 3 havonta átmeneti valószínûségeket kell rendelni. A mániás és a depressziós állapotba történô átmenet valószínûségét függetlennek vettük az alkalmazott gyógyszeres kezelés fajtájától, mivel jelenleg nem áll rendelkezésre elegendô tudományos bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a különbözô gyógyszeres kezelések hogyan befolyásolják az egyes epizódok hosszát és súlyosságát. Az elemzés elsôdlegesen a társadalombiztosítás szemszögébôl készült, amelyben a gyógyszerköltségek mellett a modell tartalmazza a betegek vizsgálati költségeit, az akut epizódok hosszát, a kórházi kezelésre szoruló mániás vagy depressziós állapotban lévô betegek arányát, valamint a kórházi benntartózkodás átlagos idejét és napi költségét. Emellett a kiesett munkanapok számának és értékének meghatározásával megbecsülhetôk az indirekt költségek is, valamint az állapotok hasznossága és a várható költségvetési hatásai (1. ábra). A modellben használt legfontosabb adatok és paraméterek az alábbi forrásokból származnak: Az epizódok kialakulásának és a terápia befejezésének valószínûsége: két, egyenként 18 hónap idôtartamú követéses GSK vizsgálat (SCAB 2003/6), amelyek összesítésre kerültek. A betegségállapotokhoz tartozó hasznosságértékek: a GSK SCAB vizsgálatokból ismert SF-36 életminôség adatok és az irodalom hasznossági értékeinek összevetésébôl. 1. ábra A Markov modell sematikus szerkezete Az egészségügyi ráfordítási paraméterek: OEP, GYÓGYINFOK, PharmMIS, UK IMS, GKI-EKI, szakértôi interjúk, továbbá a nemzetközi irodalom forrásai. A modellhez szükséges, és az irodalomban, illetve az adatbázisokban nem fellelhetô információk a GKI-EKI által végzett kérdôíves felmérésbôl származnak. A kérdôívben feltett kérdések megválaszolása segített abban, hogy képet kapjunk a bipoláris betegségben szenvedôk kezelésének magyarországi rutinjáról. Az eredeti kérdôívet a Fourth Hurdle cég készítette, a magyar nyelvû változat a GKI-EKI munkája. A kérdôív kitér az alkalmazott gyógyszeres kezelésre, a szükséges vizsgálatokra, ezek idôtartamára, a feladatokat végzô munkaerô típusára, a feladatok elvégzésnek helyszínére, a betegek együttmûködési hajlandóságára, az epizódok átlagos hosszára, a kórházi ápolás idôtartamára, valamint a betegek utánkövetésére. A MODELLBEN HASZNÁLT VALÓSZÍNÛSÉGI ÉRTÉKEK A modellben használt átmeneti valószínûségek: Annak valószínûsége, hogy az euthymiás beteg a következô 3 hónapban is euthymiás marad. Annak valószínûsége, hogy az euthymiás beteg a következô 3 hónapban mániás epizódot él át. Annak valószínûsége, hogy az euthymiás beteg a következô 3 hónapban depressziós epizódot él át. Annak valószínûsége, hogy az euthymiás beteg a következô 3 hónapban átvált második vonalbeli terápiára. Annak valószínûsége, hogy a beteg elhagyja a megelôzô terápiát. A negyedévre becsült valószínûségi értékek a SCAB 2003 és SCAB 2006 vizsgálat eredményeibôl származnak, melyekben a lamotrigine és a lítium monoterápia csoportjait, illetve a placebo csoportot követték. A placebo eredmények a modellben a kezeletlenek kohorszának valószínûségi értékeinél kerültek alkalmazásra. A követett betegek megoszlása a SCAB vizsgálatok eredményein alapul. A modell csak azokat a követett betegeket veszi figyelembe, akik a modell szempontjából információt hordoznak. Ezek az alábbi csoportok: IME V. évfolyam 1. szám 2006. február 29

A vizsgálat alatt mániás epizódot élt át. A vizsgálat alatt depressziós epizódot élt át. Monoterápiát követôen befejezte a vizsgálatot. Idô elôtt kilépett a vizsgálatból/elhagyta a kezelést. A felsorolás utolsó kategóriája azokat a betegeket tartalmazza, akik a jelentkezô mellékhatások hatására hagyták abba a kezelést, közös megegyezéssel távoztak, nem tartották be a kezelési szabályokat, vagy egyéb okok miatt nem folytatták a kezelést. A fenti kategóriák közül meg kellett határozni, melyek szükségesek a modellben szereplô gyógyszerek eredményességének modellezéséhez. Az eredményesség számításhoz az alábbi változók nem lettek figyelembe véve, mivel nem magyarázzák a gyógyszerek hatásosságát és tolerabilitását, inkább vizsgálati protokollhoz kötôdnek: Protokoll megszegése. Követéskor elveszett. A finanszírozás hiánya miatt nem tudta folytatni. Nincs értékelhetô hatásossági eredménye. A kezelést idô elôtt befejezôk közül nem kerültek kizárásra a mellékhatások miatt, illetve a közös megegyezéssel távozók. A mellékhatás miatt abbahagyók azért lettek modellezve, mert e csoport feltételezhetôen jó becslést ad azok valószínûségi értékeire, akiknek abba kell hagyniuk a gyógyszeres kezelést. A közös megegyezéssel távozók jó becslést adhatnak azokra a betegekre, akik spontán módon váratlanul kivonják magukat a gyógyszeres kezelés alól. Az 1. táblázat a fentiekben jellemzett betegcsoportoknak a modell átmeneti valószínûségeinek számításához használt arányait ismerteti. 1. táblázat Az átmeneti valószínûségi számításokban szereplô betegek aránya A modellelemzés azt feltételezi, hogy a vizsgált idôszak 18 hónap. A modell 6, egyenként 3 hónapos periódusból épül fel. Állandó átmeneti valószínûséget használunk, amik a SCAB vizsgálatok eredményeinek felhasználásával lettek kiszámítva. A monoterápiát befejezôk azok a betegek, akiknél a vizsgálat idôtartama alatt nem következett be akut esemény, illetve mellékhatások miatt nem kellett elhagyniuk idô elôtt a vizsgálatot. E betegek alapján készülnek a valószínûségek a modellben azokról, akik euthymiások maradnak. Például az adatok alapján a lamotriginnel kezelt betegek 18%-a befejezi a monoterápiát. Ez negyedéves valószínûségekre lebontva azt jelenti, hogy annak az esélye, hogy valaki euthymiás marad p=0,749 exponenciális eloszlást feltételezve. p (euthymiás marad minden negyedévben) 6 = 0,18 p (euthymiás marad a következô negyedévben) = 0,18 1/6 = 0,749 Azok aránya, akik euthymiásból mániás vagy depressziós állapotba kerülnek, vagy második vonalbeli terápiára váltanak, vagy kiesnek, ugyanezzel az eljárással becsülhetô. Pl. p (mániás epizódja lesz a 18 hónap alatt) = 0,25, ha lamotrigine terápián van. Így p (nem lesz mániás epizódja egyik negyedévben sem) = 0,75. Ezért p (nem lesz mániás epizódja egyik ciklusban sem) = 0,75 1/6 = 0,952, valamint p (mániás epizódja lesz az egyik negyedévben) = 1 0,952 = 0,048. Ugyanez a módszer alkalmazható a másik 3 vizsgált csoportban, illetve a lítium és a placebo csoportokban is. E módszer esetében a ciklus végi valószínûségek összege nem 1 lesz, mely a Markov modell egyik kritériuma. Ennek korrigálására az alábbi módszer került kidolgozásra. Az euthymiás marad valószínûsége rögzített, mivel ez annak a közvetlen valószínûségét mutatja, hogy valaki egészséges marad 18 hónapon keresztül. A lamotrigine példájánál maradva ennek negyedéves valószínûsége 0,749. Tehát a másik 4 valószínûségi érték összegének ezért 1-0,749 = 0,251-nek kell lennie. Ezzel szemben, ha a korábban bemutatott módszert használnánk, a másik 4 valószínûségi érték összege csak 0,156-et tenne ki. Éppen ezért ezek a valószínûségek arányosan meg lettek növelve, fel kellett szorozni ôket 0,251/0,156 = 1,61-al. Ezeket a számításokat a placebo csoportnál annyiban kell módosítani, hogy azok, akik nincsenek kezelés alatt, nem is eshetnek ki a kezelésbôl. További feltételezés, hogy azok, akik egyszer kiestek a monoterápiából, többet nem kerülhetnek vissza a kezelésbe. A placebo csoport valószínûségeit ezekhez kell igazítani. Feltételezés volt továbbá, hogy a megegyezéssel távozók a kezeletlen betegek esetében nem relevánsak, így ezek a betegek náluk nem szerepelnek. A súlyos mellékhatások miatt a kezelést abbahagyók csoportjának elemzése azt mutatta, hogy szinte mindegyik beteg neurológiai okok miatt hagyta abba a kezelést. Ennek ismeretében az euthymiások csoportjának valószínûségi értékei rögzítésre kerültek és a mellékhatások miatt kiesôk csoportja arányosítva lett a mániás és a depressziós csoportoknál. A végsô számítások eredményeit a 2. táblázatban foglaltuk össze. 2. táblázat A negyedéves átmeneti valószínûség-becslések 30 IME V. évfolyam 1. szám 2006. február

Azokban a monoterápiás kezelési csoportokban, ahol nincs második vonalbeli kezelés, a két alsó sor értelemszerûen összeadódik (hiszen nincs további második vonalbeli kezelés). A kombinált terápiás kezelés átmeneti valószínûségeirôl nem volt felhasználható adatforrás. A kombinált szcenárió modellezése úgy történt, hogy bevonásra került a lamotrigine és lítium terápia is mint elsô vonalbeli terápia, és két monoterápia közül minden esetben az eredményesebb lett alkalmazva a mánia, a depresszió, a terápiaváltás, illetve a kezelésbôl történô kiesés valószínûségeinek becslésére. Az euthymiás marad valószinûsége minden esetben a maradék értéket veszi fel. Ezeket a valószínûségeket a fenti táblázat szintén tartalmazza. HASZNOSSÁGI ÉRTÉKEK A modellben a végpontokhoz illesztett hasznossági értékekkel minden szcenáriónál meghatározható a QALY, valamint a költséghatékonyság (költség/qaly). A hasznossági értékek meghatározása a SCAB 2003 és SCAB 2006 vizsgálatokból nyert SF-36 életminôség kérdôívek adatai alapján történt, mely a validálás bizonytalansága miatt irodalmi áttekintéssel egészült ki. Az adatelemzés azt mutatja, hogy: A 3 állapot hasznossága szignifikánsan különbözik. Az euthymiás állapotban a hasznosságértékek nem különböznek szignifikánsan a lamotrigine-nel, és a lítiummal kezelt illetve a nem kezelt (placebo) betegeknél. Az elemzéshez használt QALY feltételezések a SCAB vizsgálatok eredményeibôl és irodalom-feldolgozásból származnak. Az SF-36 pontok hasznossággá történô konvertálásának algoritmusa ismereteink szerint extrém hasznossági értékek felvételét nem támogatja. Ennek ellenére nem volt világos a SCAB vizsgálatok 2. találkozásaiból meghatározott populáció alapján, hogy milyen pontosan írható le adott idôpontban az akut és mániás betegek állapota. E bizonytalanságot irodalmi áttekintéssel próbáltuk áthidalni. A hasznosság becslésének irodalma a mentális egészségügyben viszonylag szûk mánia esetében (mi egyetlen vizsgálatot sem találtunk). Ezért az alapesetben használt hasznosságértékek szándékosan kerekítettek, mellyel jeleztük ezeknek az értékeknek a bizonytalanságát. Tsevat és munkatársai által végzett [14] elemzés kis mintán vizsgálja a mániás depressziós betegek hasznosságát, de nem különbözteti meg a betegeket mániás és depressziós állapotok szerint. Következésképpen a becsült értékek átlag körüli szórása viszonylag nagy. Attól függôen, hogy milyen módszerrel állapítják meg a hasznosságértékeket, az átlagos becslések 0,68 0,77 között mozognak. Clark és munkatársai (1998) által készített cikk szintén vizsgálja a bipoláris megbetegedésben szenvedôk hasznosságát. A vizsgált betegek azonban egy nagyobb vizsgálati csoportnak képezik a részét, és a bipoláris állapotok itt sincsenek megkülönböztetve. Tengs és munkatársai unipoláris depresszió utáni remissziónál 0,89 és 0,95 [15] közötti értékeket mértek. Intuitív módon került feltételezésre, hogy a bipoláris euthymiások hasznosságértékei a Tengs és munkatársai által meghatározott intervallumba tartoznak. Ennek fényében, illetve a SCAB vizsgálatból nyert 0,77-es érték alapján a modell egy kerekített 0,8-as hasznosságértékkel számol az euthymiás betegeknél. Bipoláris vagy akár unipoláris mániás állapotra nincs fellelhetô publikált tanulmány, Tsevat és munkatársai elemzése azonban arra utal, hogy a bipoláris betegek mániás állapota nem befolyásolja a hasznosságukat. A SCAB vizsgálatból számított 0,7-es érték került a modellbe. Az unipoláris depresszió hasznosságértékeirôl jelentôsebb terjedelmû irodalom állt rendelkezésre. Revicki és munkatársai [16] által mért hasznosságérték alapján, Tengs és munkatársai irodalmi áttekintése szerint, illetve Bennett és munkatársainál találtakból következtetve valószínûsíthetô, hogy a középsúlyos és súlyos unipoláris depresszió 0,3 és 0,6 közötti hasznossággal bír. Feltételezve, hogy a bipoláris depresszió hatása az életminôség romlására jelentôsebb, mint az unipoláris depresszió hatása [17], a modellben a depressziós állapotba került betegek 0,4-es hasznosságértéket kapnak. Eképpen a modell alapfeltevéseiben a következô hasznosságértékek kerültek megállapításra: 0,8 euthymiás betegeknél. 0,7 azoknál a betegeknél, akik mániás állapotba kerülnek. 0,4 azoknál a betegeknél, akik depressziós állapotba kerülnek. KÖLTSÉGEK ÉS RÁFORDÍTÁSOK Gyógyszerköltségek A megelôzô gyógyszeres terápia, valamint a krónikus állapot alatti gyógyszeres kezelés napi költségei: a gyógyszerköltségekbôl, az orvos-beteg találkozások vizsgálati költségeibôl és a laborvizsgálati költségekbôl állnak. A becsült költségeket és ráfordításokat a modellben használt egészségi állapotok (euthymia, mánia, depresszió) szerint külön kezeltük. Euthymiás állapotban a kezelésre fordított költségek: A megelôzô gyógyszeres kezelés napi gyógyszerköltsége (kedélyállapot javítók), az elôírt laborvizsgálatok költsége, valamint az orvos-beteg találkozások költsége (szakorvos, háziorvos, házi szakápoló). A gyógyszerterápiák költségbecslésének alapja a PharmMIS adatbázis volt. A megelôzô gyógykezelés napi terápiás költsége az PharmMIS-nál megadott napi 300 mg lamotrigine terápia mellett 758 forint. A lítium (23,4 forint) és lamotrigine kombinációs terápia napi költségét a két készítmény monoterápiás árának összevonásával határoztuk meg. IME V. évfolyam 1. szám 2006. február 31

A lítium terápia becsült napi laboratóriumi költsége 119 forint. A szükséges laborvizsgálatok gyakoriságát az eredeti modell, illetve a szakértôi interjúk alapján határoztuk meg. Lítiumos kezelés esetén havi, lamotrigine terápiánál évi háromszori laborvizsgálat szükséges. A szükséges laborvizsgálatok típusait a kérdôívek válaszai és az Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet iránymutatása, illetve az eredeti modell alapján alakítottuk ki. A költségek az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adataiból származnak. A lítiummal kezelt betegek esetében a laborvizsgálatok tartalmazzák a lítium meghatározását, a pajzsmirigy jódtárolás vizsgálatát, az általános vizeletvizsgálatot, valamint a vérvételt és egyéb, szérum vizsgálatokat. A lamotrigine terápia esetén csak vérvétel, vizeletvizsgálat és ún. egyéb szérumvizsgálatok jellemzôek. Az éves lítium tesztek száma 12, míg a lamotrigine-hez kapcsolódó laborvizsgálatok száma évi 3. Az euthymiás állapot éves teljes laborköltsége lítiumos kezelésnél 43.349 forint, lamotrigine-s kezelésnél 3.308 forint. A modell feltételezi, hogy az akut epizódok alatt nem változnak a laborvizsgálati gyakoriságok. Az orvos-beteg találkozások becsült napi költsége 35 forint, mely azon feltételezésen alapszik, hogy a szakorvosi rutinellenôrzések éves átlagos száma euthymiás epizódban 8 (aránya: a betegek 80%-a), a részletes vizsgálatok száma 1 (aránya: a betegek 20%-a). Az orvos-beteg találkozások gyakoriságát a kérdôíves válaszok alapján határoztuk meg, ezeket összehasonlítottuk az eredeti modell paramétereivel is. Az orvos-beteg találkozás költségeinek becslése az OEP (GYÓGYINFOK) adataiból történt. Egy részletes szakorvosi vizsgálat költsége 2733 forint, egy rutin szakorvosi vizsgálat költsége 1895 forint, míg egy háziorvosi vizsgálat költsége 845 forint. A magyar modell háziorvosi és szakápolói vizitekkel nem számol (ellentétben az eredeti modellel), mivel Magyarországon ilyen ellátások nem képezik részét a mániás depressziós betegek ellátási rutinjának. A modellben azonban ezek az input lehetôségek is helyet kapnak, a felhasználó kedve szerint hozzárendelhet ezekhez az ellátási típusokhoz is nullától különbözô paramétereket. A mániás epizód költségei a gyógyszeres terápia (antipszichotikumok) és az orvos-beteg találkozások vizsgálati (szakorvos, háziorvos, házi szakápoló) költségeit tartalmazzák. A PharmMIS-ból származó adatok és a szakértôi interjúk segítségével a mániás epizódban lévô betegek antipszichotikumos terápiájának napi költségét 392 forintra becsültük. Ez az alábbi készítmények bevonását jelentette: risperidone, olanzapine, clozapin, valproic acide, lítium, clonazepam, carbamazepine. Az újabb orvosi vizsgálatok többletköltsége mániás epizódban az euthymiáshoz képest 14 047 forint. Ez szakértôi (kérdôíves) véleményeken alapszik, melyek szerint 8 további szakorvosi rutinvizsgálatot végeznek el a mániás epizódban lévô betegen (a betegek majdnem mindegyikén: 97%). A depressziós epizód költségei tartalmazzák a gyógyszeres terápia és az orvos-beteg találkozások vizsgálati (szakorvos, háziorvos, házi szakápoló) költségeit. A PharmMIS-ból származó adatok és a szakértôi interjúk segítségével a depressziós epizódban lévô betegek terápiájának napi költségét 140 forintra becsültük (Lítium, SS- RI készítmények, SNRI készítmények, citalopram). Az újabb vizsgálatok többletköltsége depressziós epizódban az euthymáshoz képest 15 922 forint. Ez is szakértôi (kérdôíves) véleményeken alapszik, melyek szerint 9 további szakorvosi rutinvizsgálatot végeznek el a mániás epizódban lévô betegen (a betegek majdnem mindegyikén: 93%). Az akut epizódok hossza A modell a költségek és eredményesség becsléséhez felhasználja az akut állapotok epizódjainak hosszát is. A mániás epizód átlagos hosszát 83 napra, a depressziós epizódét 111 napra becsüli. E paraméterek becslése számos bizonytalansággal terhelt, mivel az epizódok közti határvonalat nehéz pontosan meghatározni. Az angol paraméterek e tekintetben jelentôsen különböznek. A magyar epizódok hosszára vonatkozó információk a szakorvosi kérdôív válaszaiból származnak. Az eredeti modell mániás epizódra 29 nappal számolt, a depressziós epizódot pedig 180 napban határozta meg. Az eredeti modell adatait szakértôi véleményekbôl és az IMS adatbázisban található gyógyszerfogyasztási szokások elemzésébôl nyerték. A mániás epizód átlagos hosszát a magyar szakértôk 70 és 111 nap között határozták meg, átlagos hossza 85 nap. Az angol gyógyszerstatisztikák rávilágítanak arra, hogy azon betegek miatt, akik mániás epizódja hosszúra nyúlik, a mániás idôszakok hosszának eloszlása jobbra ferdül. Ez feltehetôen azt tükrözi, hogy a mániás gyógyszerekkel való kezelés az euthymiás idôszak alatt is folytatódott megelôzési szándékkal. Ezért az angol modellben nem az átlagot (235) hanem a mediánt (29) használták a mániás idôszak becslésére. Ilyen elemzésre a magyar adatok nem adtak lehetôséget. A depressziós epizód átlagos hosszát a magyar szakértôk 35 és 168 nap között határozták meg. A magyar szakértôi vélemények alapján a depressziós epizód átlagos hosszát 111 napban határoztuk meg. Az angol adatok itt is erôsen jobbra ferdültek a korábbi okok miatt, ugyanakkor igen nagy szóródást is mutattak (átlag: 337, medián: 73 nap). Akut kórházi ápolás A modellhez meg kellett becsülni, hogy a mániás epizódban lévô betegek milyen arányban kerülnek kórházi kezelésre. A szakorvosok által kitöltött kérdôívek válaszai e tekintetben is jelentôs szórást mutattak. Mániás epizódban a kérdôívre adott válaszok szerint a betegek 50-95%-a kerül kórházba. A modellbe egyszerû átlaggal 78%-os átlagos értéket állítottunk. A szakorvosok válaszai rámutattak, hogy a kórházi ápolás idôtartama 20-40 napig terjedô idôintervallumban szóródhat. A kórházi adatbázisban az átlag 16 nap volt. A kórházi ápolás idôtartamának átlaga a mániás epizódban 21 nap lett, mivel úgy 32 IME V. évfolyam 1. szám 2006. február

gondoltuk nagyobb súlyt kell kapjanak az ellátási adatok, mint a kérdôívek válaszai. A mániás epizódban lévô betegek egy napra jutó kórházi ápolásának költsége 4.882 forint, melyet az OEP 2001. évi egyedi ápolási eseteket tartalmazó adatbázisának mániás esetekre szûkített állományából számoltunk (2004-es árakon). Depressziós epizódban a kérdôívre adott válaszok szerint a betegek 50-70%-a kerül kórházba. A modellbe 60%-os értéket állítottunk. A szakorvosok rámutattak, hogy a kórházi ápolás idôtartama 20-28 napig terjedô idôintervallumban szóródhat, a kórházi ápolási adatok azonban ennél kevesebbet, 16 napot mutattak. A kórházi ápolás idôtartamának átlaga a depressziós epizódban így 19 nap. A depressziós epizódban lévô betegek egy napra jutó kórházi ápolásának költsége 4.169 forint, melyet az OEP 2001. évi egyedi ápolási eseteket tartalmazó adatbázisának depressziós esetekre szûkített állományából számítottunk (2004-es árakon). Egy mániás epizód egy betegre jutó átlagos költsége összesen 127.691 forint, míg ugyanez egy depressziós beteg esetében 78.988 forint. KORLÁTOK Annak ellenére, hogy az eredeti modell készítôi a rendelkezésre álló összes forrást igyekeztek felkutatni, viszonylag kevés szakirodalmi adatot találtak. Az eredeti modell megalkotói számos egyszerûsítô feltételezést és általánosítást végeztek. A betegség három fázisa a komplex lefolyás erôsen egyszerûsített leírása. Az angol szakértôk támogatták az egyszerûsített változatot, mivel a betegek kórtörténete valóban indokolja a szimplifikálást, valamint a gyógyszerfelírási szokások is e modellstruktúrát támasztják alá. Ugyanakkor az IMS és a szakértôk is rámutattak arra, hogy egyes mániás depressziós betegekre különösen, akiknél rövid ciklusok figyelhetôk meg, vagy nehezen kezelhetôk nem illik e struktúra. A mániás és a depressziós állapotba történô átmenet valószínûségét függetlennek vettük az alkalmazott gyógyszeres kezelés fajtájától, mivel jelenleg nem áll rendelkezésre elegendô tudományos bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a különbözô gyógyszeres kezelések hogyan befolyásolják az egyes epizódok hosszát és súlyosságát. A modell meglehetôsen rövid idôtávra becsül, annak ellenére, hogy a betegség krónikus lefolyású és sokszor már viszonylag korai életszakaszban kialakul, továbbá a modell nem kezeli a gyógyszerezés hosszú távú mellékhatásaiból adódó hasznosságvesztést és a költségeket, valamint nem ismeri az öngyilkosságot, mint végpontot, amely egy hosszú távú elemzésnél elengedhetetlen volna. Így a költségek és hasznok valós kimutatása is hosszabb távon lenne jelentôs, azonban esetünkben a 18 hónapnál hosszabb idôtávot átfogó modell kialakítására a rendelkezésre álló klinikai adatok alapján nincs lehetôség. A modellt úgy kell értelmezni, mint amely széleskörûen alkalmazható olyan betegekre, akiknél a betegség lefolyása euthymiás epizódokra, illetve ezeket megszakító, jól definiálható hangulatváltozásokra bontható. A modell nem irányadó más bipoláris megbetegedésben szenvedô alpopulációk kezelésének leírásához. Az elemzés csak a lítium és a lamotrigine terápiákat vizsgálja. A carbamazepine és a valproate terápiákat nem elemeztük, mivel az elemzés készítésének idején nem állt rendelkezésre megbízható információ e gyógyszerek markovi átmeneti valószínûségeinek megállapítására. EREDMÉNYEK Vizsgálatunkban arra kerestük a választ, hogy melyek azok a terápiás protokollok, amelyek a lamotrigine terápia költséghatékony alkalmazását biztosíthatják. Alapesetben a lamotrigine elsô vonalbeli terápiáját hasonlítottuk össze a lítium, illetve a kezelés hiányának alternatíváival, valamint megvizsgáltuk a lamotrigine alkalmazásának lítiumot követô másodvonalbeli kezelési sémáját. A lamotrigine monoterápia a kezelés hiányával összehasonlítva viszonylag költséghatékony: 1 QALY megvásárlása 6,5 millió forintba kerülne a társadalombiztosításnak. A lítium monoterápiával összehasonlítva a költséghatékonysági arányszám igen magas, újabb QALY-k megvásárlása relatíve drága. A lítium elsô vonalbeli és a lamotrigine második vonalbeli alkalmazása esetén kedvezô, 1,1 millió forintos költség/qaly áron váltható ki a kezelés hiánya. A modelleredmények érzékenyek az átmeneti valószínûségekre, az egészségi állapotok hasznosságértékeire és a közvetett költségek beiktatására. A közvetett költségek figyelembevétele jelentôsen megváltoztatja a költséghatékonyságot: a kezelés hiányával szemben minden terápia dominál. A lítium elsô vonalbeli, lamotrigine második vonalbeli terápia kombinációja dominál a lítium terápiával szemben is. Az érzékenységi elemzés célja annak meghatározása, hogy az inputparaméterek értékeinek megváltoztatásával hogyan változnak az inkrementális költséghatékonysági értékek. Minden esetben a lamotrigine elsô vonalbeli terápiát hasonlítjuk össze a kezeletlen szcenárióval. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A modell viszonylag érzékeny a markovi átmeneti valószínûségekre, melyek becslésekor a SCAB vizsgálatok szerinti gyakoriság az irányadó. E vizsgálatokban a lamotrigine terápia során placebóhoz viszonyítottan kevesebb mániás epizód fordult elô, amíg a lítium kezelés esetében inkább a depressziós epizódok száma csökkent, azonban ezen különbségek egyike sem volt statisztikailag szignifikáns. IME V. évfolyam 1. szám 2006. február 33

3. táblázat A szenzitivitási elemzés eredményei: Lamotrigine elsô vonalbeli terápia vs. nem kezelés. Alapesetben: 6 876 650 Ft/QALY Az érzékenységi elemzés azt mutatja, hogy az eredményeket erôsen befolyásolják a markovi átmeneti valószínûségek, elsôsorban azok, amelyek azt becsülik, hogy mennyi az esélye, hogy az euthymiások ugyanabban az állapotban maradnak, akut epizódot élnek át, vagy elhagyják a kezelést. A modell érzékeny továbbá az euthymiás és a depressziós betegek hasznosságértékeire is. További kutatás szükséges ahhoz, hogy a modell alapesetének e feltevéseit jobban megalapozzuk. Az érzékenységi elemzés során a közvetlen költségek mellett közvetett költségeket is vizsgáltunk. Magyarországon a 2003. évi nominál GDP-bôl kalkulálva az egy napra jutó GDP egy fôre vetítve 18,6 ezer forint, melyet azonosítottunk az egy kiesett munkanapra jutó átlagos költséggel. Ennek a depressziós illetve a mániás epizód következtében kiesett munkanapok számával képzett szorzata adta a depressziós illetve a mániás epizód átlagos közvetett költségét, amely a depressziós epizód esetében 1,7 millió forint, a mániás epizód esetében 1,1 millió forint. A költséghatékonysági elemzésen túl megvizsgáltuk a gyógyszeres terápiáknak a közvetlen egészségügyi ráfordítások lehetséges alakulására gyakorolt hatását is, melynek eredményeit a 4. táblázatban foglaltuk össze. Pontos hazai adatok hiányában az eredeti modellben használt, a bipoláris I-es és II-es rendellenességeket egyaránt magába foglaló 0,25%-os betegség-prevalenciát vettük alapul, amelyet a KSH által 2004-ben közzétett 10,1 milliós magyar populációra alkalmaztunk. Így Magyarországon kb. 25 ezerre becsülhetô azok száma, akik mániás-depressziós betegségben szenvednek. E feltevések szerint a lítium elsô vonalbeli kezelésével több mint 2,5 milliárd forint lenne az éves betegségteher, melynek 37%-át tenné ki a kórházi kezelés költsége. A lítium monoterápia esetében a kórházi költségek 38%-a a mániás epizódban lévô betegek kezelésének költségeit jelenti, míg a fennmaradó a depressziósoknak tulajdonítható (2. ábra). Az angol modellben azonban magasabb, 46%-os hospitalizációs költséggel számoltak. Lamotrigine elsô vonalbeli alkalmazása esetén a kórházi költségek 14%-ra csökkennének, azonban a magasabb gyógyszerköltség miatt ennek az alternatívának a költségvetési hatása mégis nagyobb lenne, mintegy 7,5 milliárd forint. A lamotrigine kezelés lítiumot követô másodvonalbeli alkalmazása 3,5 milliárd forint kiadást jelentene az egészségbiztosító számára, amely nem sokkal több a lítium monoterápia 2,6 milliárd forintos költségénél. 2. ábra A mániás depresszió kezelésében alkalmazott terápiák becsült éves költségvetési hatása (millió Ft) Forrás: GlaxoSmithKline, GKI-EKI számítása 4. táblázat A mániás depresszió kezelésében alkalmazott terápiák becsült éves költségvetési hatása (millió Ft) MEGBESZÉLÉS E modell a SCAB 2003 és 2006 vizsgálatok összesített eredményein alapszik és a magyar adatok figyelembevételével számolja a terápiák költséghatékonyságát a bipoláris megbetegedés kezelésénél. Jelen eredmények sejtetik, hogy a lamotrigine terápia helye Magyarországon azon betegeknél lesz, akik rosszul tûrik a lítium terápiát, így második vonalbeli terápiára váltanak. A modell a gyógyszerrel nem kezeltek esetében is feltételezi a költséggel járó szakorvosi felügyeletet. A szakértôk jelezték annak alacsony valószínûségét, hogy a bipoláris I. rendellenességben szenvedôk nem kapnának gyógyszeres kezelést. Amennyiben a gyógyszerrel nem kezelt beteg inkább azokat jelenti, akik elutasítják a gyógyszeres terápiát, akkor közelebb állunk a valósághoz, ha e betegekhez nem rendelünk költséget, egészen addig, amíg át nem élik az elsô epizódot. A jelenlegi elemzés a lítium és a lamotrigine terápiákat vizsgálja. A carbamazepine és a valproate terápiákat nem elemeztük, mivel nem állt rendelkezésre megbízható információ e gyógyszerek markovi átmeneti valószínûségeinek megállapítására. 34 IME V. évfolyam 1. szám 2006. február

Az érzékenységi elemzés során a közvetlen költségek mellett közvetett költségeket is vizsgáltunk. E paraméterek beillesztése a költséghatékonyságot a gyógyszeres terápiák irányába változtatja, interpretálásuk azonban nagy óvatosságot igényel, az adatok inkább csak informatívak, nem tekinthetôk tudományos bizonyítékoknak. A modell viszonylag rövid idôtávját az eredményességrôl elérhetô adatok rövid követési idejének köszönheti. A mániás depresszió krónikus megbetegedés, mely viszonylag fiatal korban kezdôdik, a költségek és hasznok kimutatása hosszú távon releváns. A modell nem kezeli a gyógyszerezés hosszú távú mellékhatásaiból adódó hasznosságvesztést, a költségeket, valamint nem ismeri az öngyilkosságot, mint végpontot, amely egy hosszú távú elemzésnél elengedhetetlen volna. A magyar modell igazolja (ellentétben az angol modellel, és a betegségterhekrôl publikált irodalommal), hogy a bipoláris megbetegedés egészségügyi költségeinek nagy részét nemcsak a mániás, de a depressziós betegek kórházi ápolása is jelentôsen befolyásolja. A magyar gyakorlat a depressziós betegek hosszabb kórházi kezelésérôl tanúskodik. Továbbá Magyarországon költség szempontból az ismert tények miatt (olcsó emberi munkaerô) a betegek befektetése nem rossz alternatíva a gyógyszerterápia ellenében. A modell sugallja, hogy a depresszió életminôségre gyakorolt hatása sokkal jelentôsebb, mint a mániáé: a depressziós epizódok hosszabbak, mint a mániás epizódok, ill. depressziós események gyakrabban jelentkeznek, mint mániások. Mivel a lamotrigine terápia depressziós epizód esetében igen eredményes, a QALY nyereség a lamotrigine esetében nagyobb, mint a lítiumnál. A modell olyan kezelési szcenáriót is tartalmaz, melyben a lítiumot és a lamotrigine-t kombinálva adják. A kombinációs terápia eredményességérôl nincs publikált adat. Így feltételeztük, hogy a kombinációs terápia eredményessége minden epizódnál a kedvezôbb változatot tükrözi: pl. a mánia eredményes kezelése lítium terápiával kedvezôbb, a depressziót viszont a lamotrigine kezeli eredményesebben. Ha ezt az eredményességi profilt bizonyítékokkal lehetne alátámasztani, a lítiumhoz lamotrigine hozzáadása egy elfogadható, Magyarországon is vonzó 6 milliós költség/qaly értéket eredményezne. A lítium elsô vonalbeli, lamotrigine második vonalbeli kezelési szcenárió költséghatékonynak tûnik: kb. 1 millió költség/qaly értékkel. Hosszabb távon a lamotrigine lítiummal szembeni kedvezôbb mellékhatás profilja kellô fontossággal bírhat a költségek és hasznok szempontjából. A lamotrigine hosszabb távú jótékony hatása a depresszió és az öngyilkosságok elkerülése szempontjából további elônyt jelenthet a lítiummal szemben. KÖVETKEZTETÉS A modell elsôdleges következtetése, hogy a lítium kezelésre rezisztens esetekben, vagy azon betegeknél, akik nem viselik jól a lítium terápiát, a lamotrigine költséghatékony alternatívát jelent. A modell szerint a lamotrigine, mint második vonalbeli terápia szemben a kezelés hiányával költséghatékony alkalmazást ígér. A két gyógyszer kombinációjának alkalmazásával additív módon használhatók ki elônyös tulajdonságaik, vagyis az olcsó lítium terápia hatékonyan csökkenti a bipoláris megbetegedés kezelésének költségét, a lamotrigine pedig sikeresebb a betegség életminôségre gyakorolt negatív hatásainak csökkentésében. A magyar modell eredményei ellentétben az angliai modellel, valamint a betegségterhekrôl publikált irodalommal azt igazolják, hogy a bipoláris megbetegedés egészségügyi költségeinek nagy részét nemcsak a mániás, de a depressziós betegek kórházi ápolása is jelentôsen befolyásolja. A nem kizárólagosan biztosítói szempontú elemzés arra hívja fel a figyelmet, hogy a lamotrigine fontos tényezô lehet, mivel kórházi kezelést szorít vissza, így kiesett munkanapokat pótol. A lamotrigine kezelés a klinikai eredmények szerint különösen hosszabb távon tolerálható jobban, mint a lítium. Ez a tény egy hosszabb távú modell esetében a lamotrigine kedvezôbb eredményeit mutatná. A jövôben olyan hoszszabb távú modellezésre lenne szükség, amely jobban figyelembe veszi a káros események életminôségre gyakorolt hatását, mint pl. az öngyilkosságok száma, így a lamotrigine terápia költséghatékonysága valószínûleg tovább javulhat a lítium terápiával szemben. IRODALOMJEGYZÉK [1] American Psychiatric Association:. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1999. [2] Bebbington P., Ramana R.: The epidemiology of bipolar affective disorder. Social Psychiatry & Psychiatric Epidemiology 1995; 30(6):279-292. [3] Szádóczky E., Papp Zs., Vitrai J., Füredi J.: A major depresszió és a bipoláris zavarok prevalenciája Magyarországon. Országos epidemiológiai felmérés eredményeibôl. The prevalence of major depressive and bipolar disorders in Hungary. Results from a national epidemiologic survey. J Affec Disor 1998;50:153-62. [4] Szádóczky E.: A hangulat- és szorongásos zavarok elôfordulási gyakorisága és kezelésilehetôségei. http://vitalitas.hu/olvasosarok/online/komplementerm/ 2001/1/hangulat.htm IME V. évfolyam 1. szám 2006. február 35

[5] Das Gupta R., Guest JF.: Annual cost of bipolar disorder to UK society. Br J Psychiatry 2002; 180:227-233. [6] Olie JP., Levy E., Carita P.: Medication Management of a Manic Episode in Bipolar Disorder: A French study. Poster (PO2.331), 10th Congress of Association of European Psychiatrists (AEP), Prague, October 2000. European Psychiatry, European Psychiatry: Growing together in diversity Supplement 2000; 15(Suppl. 2):411-412. [7] British Medical Association. British National Formulary. 40 ed. London: BMJ Books, 2000. [8] Behandlungsleitlinien Affektive Erkrankungen. DGPPN, editor. 2000. Darmstadt, Steinkopf. Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie. [9] Goodwin GM.: Prophylaxis of bipolar disorder: How and who should we treat in the long term? Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9 (supple 4):S125-S129. [10] The Bethlem & Maudsley NHS Trust 1999 Prescribing Guidelines. 5 ed. London: Dunitz M, 1999. [11] Calabrese JR., Shelton MD., Rapport DJ., Kimmel SE.: Bipolar disorders and the effectiveness of novel anticonvulsants. J Clin Psychiatry 2002; 63(Suppl 3):5-9. [12] Mitchell PB., Mahli GS.: The expanding pharmcopoeia for bipolar disorder. Annu Rev Med 2002; 53:173-188. [13] Brambilla P., Barale F., Soares JC.: Perspectives on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2001; 4(4):421-426. [14] Tsevat J., Keck P.E., Hornung R.W., McElroy S.L.: Health values of patients with bipolar disorder. Qual Life Res 2000; 9(5):579-86. [15] Tengs TO., Wallace A.: One thousand health-related quality-of-life estimates. Med Care 2000; 38(6):583-637. [16] Revicki DA., Wood M.: Patient-assigned health state utilities for depression related outcomes: diffierences by depression severity and antidepression medication. J Affect Disord 1998; 48:25-36. [17] Wells K.B., Sherbourne C.D.: Functioning and utility for current health of patients with depression or chronic medical conditions in managed, primary care practices. Archives of General Psychiatry 1999; 56(Oct):897-904. A SZERZÔK BEMUTATÁSA Nagy Balázs, közgazdász, 2000-ben szerzett MSc oklevelet a Debreceni Egyetem Közgazdaságtudományi Karán. 2000-tôl 2002-ig az Országos Egészségbiztosítási Pénztár, 2002-tôl 2004-ig az Egészségügyi Minisztérium elemzô közgazdásza, ahol fô területe az irányított betegellátási rendszer. 2003- tól a Debreceni Egyetem doktorandusz hallgatója. PhD tanulmányait a 2003-2004-es tanévben a Sheffieldi Egyetem School of Health and Related Research tanszékén folytatja. 2004 októberétôl a Sheffieldi Egyetem és Corvinus Egyetem Közszolgálati Tanszékének kutatási ösztöndíjasa és tudományos munkatársa. Fôbb érdeklôdési területei: egészségügyi technológiaelemzés, modellezés, managed care, egészségbiztosítás, egészségügyi finanszírozás. Skultéty László a GKI Egészségügy-kutató Intézet Kft. ügyvezetôje. 1996-ban végzett okleveles közgazdászként. 1996-2002 között a GKI Gazdaságkutató Rt. kutatásvezetôje. Számos lakossági és vállalkozói felmérés koordinátora, vezetô elemzôje. 2002-ben a GKI Egészségügy-kutató Intézet Kft. ügyvezetôjeként indította el az egészségügyi vállalkozások gazdasági várakozásainak, valamint az önkormányzatok egészségügyi ellátórendszerükkel kapcsolatos véleményének monitorozását. Udvardi Attila a GKI Egészségügykutató Intézet Kft. projektvezetôje. 1999 ben végzett okleveles közgazdászként. 1999-2002 között a Richter Gedeon Rt. pénzügyi elemzôje. A GKI Egészségügy-kutató Intézet Kft.-ben több egészséggazdasági elemzést koordinált, többek között a környezetszennyezéssel összefüggésbe hozható egészségkárosodás terápiás költségeinek becslésével kapcsolatban. 36 IME V. évfolyam 1. szám 2006. február