SEMMELWEIS EGYETEM GYÓGYSZERTUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA Klinikai vizsgálatok Paget-kórban, különös tekintettel a biszfoszfonát kezelés következtében létrejött csontrendszeri változásokra. Doktori (Ph.D.) értekezés DR. DONÁTH JUDIT Témavezető: Dr. Lakatos Péter D.Sc. Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Budapest, 2004
TARTALOMJEGYZÉK 1. ÖSSZEFOGLALÁS... 4 2. SUMMARY... 5 3. RÖVIDITÉSEK JEGYZÉKE... 7 4. BEVEZETÉS... 9 5. IRODALMI ÁTTEKINTÉS... 11 5. 1. A csontok Paget-kórja... 11 5. 1. 1. Epidemiológia... 11 5. 1. 2. Etiológia... 12 5. 1. 3. Pathogenezis... 14 5. 1. 4. A Paget-kór klinikuma... 14 5. 1. 5. A Paget-kór szövődményei... 15 5. 1. 6. A Paget-kór kísérőbetegségei és differenciáldiagnosztikája... 17 5. 1. 7. Diagnosztika... 17 5. 1. 8. A Paget-kór kezelése... 21 6. CÉLKITŰZÉSEK... 28 7. BETEGANYAG ÉS MÓDSZEREK... 29 7. 1. Beteganyag... 29 7. 2. Módszerek... 31 7. 2. 1. Klinikai paraméterek... 31 7. 2. 2. Laboratóriumi paraméterek... 31 7. 2. 3. Radiológiai vizsgálat... 33 7. 2. 4. Denzitometriás vizsgálat... 34 7. 2. 5. Csontszcintigráfia... 34 7. 2. 6. Computer tomográfia és mágneses rezonancia vizsgálat... 34 7. 2. 7. Statisztikai számitások... 35 8. EREDMÉNYEK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK... 35 8. 1. A Paget-kór prevalenciája Európában és hazánkban... 35 8. 2. A Paget-kór pathogenezisében szerepet játszó újabb genetikai tényezők vizsgálata. (A D vitamin receptor gén BsmI, az ösztrogén receptor gén XbaI és PvuII és a calcium senzor gén CaSR A986S polimorfizmus vizsgálata )... 37 8. 3. A különböző génpolimorfizmusok kapcsolata a csont ásványianyag -tartalommal és egyes klinikai paraméterekkel... 41 8. 4. Paget-kóros család genetikai vizsgálata... 42 8. 5. A Paget-kórban szenvedő betegek klinikai tünetei, szövődmények és kisérőbetegségek... 43 8. 5. 1. Klinikai tünetek... 43 8. 5. 2. A Paget-kórban előforduló szövődmények és kisérőbetegségek... 44 8. 6. A laboratóriumi paraméterek szerepe Paget-kórban... 53 8. 6. 1. Plazma endothelin-1 vizsgálata Paget-kórban... 55 8. 7. A Paget-kóros betegek radiológiai jellegzetességeinek elemzése... 57 8. 7. 1. A koponya Paget-kóros elváltozása... 59 8. 7. 2. A medence Paget-kóros elváltozása... 60 8. 7. 3. A gerinc Paget-kóros elváltozása... 61 8. 7. 4. A hosszú csöves csontok Paget-kóros elváltozása... 62 8. 8. A computer tomográfia és a mágneses rezonancia vizsgálat szerepe a Paget-kór differenciáldiagnosztikájában és a szövődmények feltárásában. A csontban létrejött strukturális változások elemzése high resolution computer tomográfiával... 63 8. 9. A szövettan szerepe a Paget-kór diagnosztikájában... 69 8. 10. A biszfoszfonát kezelés hatására bekövetkező változások Paget-kórban... 70 8. 10. 1. A klinikai paraméterek változása... 71 8. 10. 2. A laboratóriumi paraméterek változása biszfoszfonát kezelést követően Paget-kórban... 72 8. 10. 3. A csontizotóp eredmények változása biszfoszfonát kezelést követően Paget-kórban... 74 8. 10. 4. A CT és MR vizsgálat során észlelt változások biszfoszfonát kezelés hatására... 75 2
8. 10. 5. A denzitometria szerepe és a csont ásványianyag-tartalom utánkövetéses vizsgálata biszfoszfonát kezelés hatására Paget-kórban... 76 8. 10. 6. A Paget-kóros koponya elváltozás következtében fellépő klinikai tünetek és a halláskárosodás, mint súlyos szövődmény kezelése biszfoszfonáttal... 80 8. 11. A calcitonin kezeléssel nyert tapasztalataink Paget-kórban... 81 9. AZ EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA ÉS GYAKORLATI HASZNOSITÁSA... 81 10. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS... 84 11. IRODALOMJEGYZÉK... 85 3
1. ÖSSZEFOGLALÁS A csontok Paget-kórja a csontátépülés krónikus zavara, kórosan aktív osteoclast és következményesen fokozott osteoblast funkció jellemzi. A csontturnover megbomlása következtében olyan beteg csont jön létre, amely deformálódik, törékeny, a környező izületek károsodnak és különböző szövődmények léphetnek fel. Munkám egyik célja volt felhívni a figyelmet Magyarországon egy ritkán diagnosztizált betegségre. Mivel Paget-kórról hazánkban eddig bővebb tanulmányt nem közöltek, ezért másik célom volt a betegséggel kapcsolatos legújabb ismeretek összefoglalása, epidemiológiai vizsgálatok, újabb laboratóriumi, genetikai vizsgálatok elvégzése és a biszfoszfonát kezelés eredményességének lemérése 100 beteg nyomonkövetése kapcsán. Dolgozatom első részében a Paget-kór hazai előfordulásának néhány újabb adatát, és a nemzetközi vizsgálatok munkacsoportunk által eddig elkészült eredményeit ismertetem. Vizsgáltuk Paget-kórban a D vitamin receptor gén BsmI, az ösztrogén receptor gén XbaI, PvuII és a calciumszenzor gén A986S polimorfizmusok szerepét. Elsőként számoltunk be arról, hogy a calciumszenzor gén SS típus gyakrabban, az ösztrogén receptor-gén PvuII pp típus ritkábban fordult elő és az XbaI polimorfizmus xx típus egyáltalán nem szerepelt Paget-kóros beteganyagunkban a kontroll csoporttal összehasonlítva. Nem találtunk kapcsolatot a vizsgált polimorfizmusok és a csont ásványianyag-tartalom között. Nemzetközi együttműködés keretében tanulmányoztuk egy magyar család genetikai paramétereit. A következőkben leírtuk a legfontosabb klinikai paraméterek, a szövődmények és társbetegségek hazai beteganyagon észlelt jellegzetességeit. A laboratóriumi paraméterek közül elsőként vizsgáltuk az endothelin-1 szintet Paget-kórban, amely jól tükrözi a betegség aktivitását. Elemeztük a hagyományos és újabb képalkotó eljárások szerepét Paget-kórban. A munka második részében a biszfoszfonát kezelés hatékonyságát és a kezelés hatására bekövetkező változásokat ismertettük. A biszfoszfonát kezelés kezdetét követően már 6 hónap múlva a betegség aktivitását legjobban tükröző teljes szérum alkalikus foszfatáz szintje, valamint a fájdalomskálával mért fájdalom pontértéke szignifikánsan csökkent. A korán megkezdett kezeléssel a betegség aktivitásának csökkenése érhető el mind a biokémiai paraméterek javulásában mind a quantitativ csontszcintigráfia eredményeiben. A kezelés monitorozásában érdemes mind a teljes szérum alkalikus foszfatáz mind a piridinolin keresztkötések együttes mérése, mivel a fokozott csontbontás és a fokozott csontépités legtöbbször egyszerre zajlik. Vizsgálatunk alapján úgy ítéljük meg, hogy az időben megkezdett megfelelő kezeléssel a folyamat lelassítható, a betegség remisszióba kerül és a szövődmények megelőzhetőek. 4
2. SUMMARY Paget s disease is a chronic disorder of bone remodeling, characterized by an abnormal increase of osteoclast and hence osteoblast activity. The imbalance of bone turnover results in the formation of unhealthy and fragile bone. It leads also to the impairment of adjacent joints and establishes the risk of various complications. The objectives of my work include increasing the awareness of this bone disease, which is uncommon and even less frequently recognized in Hungary. As no other reviews on Paget s disease have been published yet in the Hungarian literature, my other goal is to recapitulate pertinent knowledge, to do new epidemiological, genetics and laboratorical studies and to measure the affect of bisphosphonate treatment (to illustrate these facts with experience obtained) during the follow-up of 100 patients. The first part of the dissertation presents new information on the prevalence of Paget s disease in the Hungarian population and describes currently available results of the international trials implemented by our work-group. The next part describes studies into the role of the polymorphism of BsmI (vitamin D receptor gene), of XbaI and PvuII (estrogen receptor genes), as well as of A986S (calcium sensor gene). Our work-group was the first to demonstrate that SS genotype of the calcium sensor gene is more common, whereas pp genotype of the PvuII estrogen receptor gene is less common in patients with Paget s disease, than in controls. Furthermore, xx genotype of XbaI polymorphism has not been observed in pagetic patients. Additionally, no correlation could be ascertained between genetic polymorphism and BMD. The pedigree chart of a Hungarian family has been constructed in cooperation with international partners. Subsequent sections enlarge on essential clinical parameters, major complications, and underlying disorders using the data of our patient population for illustration. Plasma endothelin-1 level which can be determined by inexpensive methodology was first studied as a reliable index of disease activity. The usefulness of conventional and novel imaging modalities was compared in the diagnostic evaluation of Paget s disease. The second part of the dissertation discusses the efficacy of bisphosphonates and changes induced by treatment with these agents. During one-year treatment with bisphosphonates, significant reduction of tap level (the best indicator of disease activity) occurs as early as after 6 months. This change is in agreement with the mitigation of pain, as reflected by appropriate pain intensity scales. Moderation of disease activity by early treatment is evidenced also by the improvement of the biochemical markers of 5
bone turnover as well as of quantitative bone scintigraphy (QBS) findings. In addition to these benefits, early treatment can prevent complications. As shown by our experience obtained on a relatively small patient population, calcitonin significantly reduces disease activity and pain intensity (measured with a suitable pain scale). The results of our studies suggest that timely initiation of appropriate therapy achieves remission and moreover, it can prevent the complications and can delay the progression of Paget s disease. 6
3. RÖVIDITÉSEK JEGYZÉKE 1,25-(OH) 2 -D 3 25-(OH) D 3 vitamin 99m Tc ATP BMD BsmI, PvuII, XbaI CaSR gén CT DISH DNS ER gén ET-1 FEO HA HE HRCT MR OC OP PCR QBS QCT RANK 1,25-dihidroxi D 3 vitamin 25-hidroxi D 3 vitamin 99 technécium adenozin-trifoszfát csont ásványianyag-tartalom restrikciós endonucleáz elnevezések calcium senzor gén computer tomográfia diffuz idiopathiás skeletalis hyperostosis dezoxiribonukleinsav ösztrogén receptor gén endothelin-1 familiáris expanziv osteolysis hidroxilapatit haematoxilin-eosin high resolution computer tomográfia mágneses rezonancia osteocalcin osteoporosis polymerase chain reaction quantitativ bone scintigraphy, kvantitatív csontszcintigráfia kvantitatív computer tomográfia receptor activator of nuclear factor kappa B 7
RANKL Rtg SD SPECT SQSTM1 gén tap TRAP VDR gén receptor acivator of nuclear factor kappa B ligand röntgen standard deviáció single photon emisszios computer tomográfia sequestosome 1 gén teljes szérum alkalikus foszfatáz tartarát rezisztens acidikus foszfatáz D vitamin receptor gén 8
4. BEVEZETÉS Sir James Paget 1814-ben Angiában, Yarmouth városában született egy tizenhét gyermekes családban. Orvosi tanulmányait a St.Bartholomew Kórházban végezte. Három betegséget irt le munkássága során melyet róla neveztek el: a mellbimbó Paget-kórját, a penis Paget-kórját és a csontok Paget-kórját. Amikor a csontok elváltozását írta le, osteitis deformansnak nevezte és a betegség krónikus gyulladásos eredetét feltételezte (1). A következő idézet Paget eredeti írásából származik, amely 1877-ben jelent meg a Medical and Chirurgical Society of London folyóiratban: I think we may believe that we have to do with a disease of bones of which the following are the most frequent characters: it begins in middle age or later, is very slow in progress, may continue for many years without influence on the general health, and may give no trouble other than those which are due to the changes of shape, size and direction of the diseased bones. Even when the skull is hugely thickened, and all it`s bones altered in structure, the mind remains uneffected. The disease affects most frequently the long bones of the lower extremities and the skull, and is usually symmetrical. The bones enlarge and soften, and those hearing weight yield and become unnaturally curved and misshapen A fenti tanulmány alapján azt látjuk, hogy a betegség első leírója már sokat tudott a betegségről. A kórkép epidemiológiai megoszlása igen eltérő, és jelenleg is folynak felmérések arról, vajon ennek mi az oka és vajon az évek során a betegség elöfordulási gyakorisága hogyan alakul. A pathomechanizmus tekintetében a vírus etiológia feltételezése régi keletü. A családi halmozódás megfigyelése hozta azt az elképzelést, hogy a vírusinfekció genetikai prediszpozícióval együtt okozná a betegséget. A betegség molekuláris alapjai a mai napig tisztázatlanok (2). A betegség kezdeti szakaszára az osteoclastok fokozott működése következtében kialakult osteolysis jellemző. Ezt követi az osteoblastok számának növekedése miatt létrejött osteosclerosis. Kóros többmagvú óriássejtek jelennek meg zárványokkal. A fiziológiás lamellaris csontszerkezet helyett fonatos csontstruktúra (woven bone) jön létre. A klinikai kép rendkívül változatos. A betegek nagy része tünetmentes és sokszor csak véletlen folytán derül fény a betegségre rutin szűrővizsgálat alkalmával. A leggyakoribb csontelváltozás a medencén, a csigolyákon, a femuron és a koponyán látható. A csigolyák Paget-kóros elváltozása az esetek közel 50%-ban előfordul és szövődményként a kompressziós törések, a spinalis stenosis következtében létrejött neurológiai tünetek és sarcomás elfajulás is megjelenthet (3). A csontszcintigráfia és a konvencionális röntgen vizsgálat a legelterjedtebb módszer a betegség 9
kiterjedésének megítélésére és a kezelés követésére (4). A computer tomográfia és a mágneses rezonancia elvégzése csak a differenciáldiagnosztikai nehézségek megoldásában és a szövődmények feltárásában nyújt segítséget. Amennyiben a diagnózis a fenti módszerekkel sem tisztázható, szövettani vizsgálat szükséges. A kezelésben elsőként a calcitonint alkalmazták és a mai napig biszfoszfonát intolerancia esetén használják (5). Napjainkban az elsőként választandó gyógyszercsoportot a biszfoszfoszfonátok jelentik, amelyek antireszorptiv hatásúak és alkalmazásukkor a betegség tartós remisszióba kerülhet (6). 10
5. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 5. 1. A csontok Paget-kórja A csontok Paget-kórja (osteitis deformans) ismeretlen etiológiáju betegség, amelyre a csontátépülés krónikus zavara, kórosan aktív osteoclast és következményesen fokozott osteoblast működés jellemző. Sir James Paget 1877-ben írta le a kórképet és gyulladásos eredetét feltételezte (1). A Paget-kór Közép-Európában ritkán fordul elő, epidemiológiai adatok hazánkra vonatkozóan korábban nem álltak rendelkezésre. Mivel az esetek nagy része tünetmentes, komoly problémát jelent a betegség felismerése. A Paget-kór súlyos szövődményekkel járhat, ezért kiemelten fontos, hogy a pathogenezisét, a kórlefolyását és a korai kezelés lehetőségeit minél jobban megismerjük. A betegség kialakulásának oka, a tünetek korai felismerése és az újabb kezelési lehetőségek felfedezése a jövő kutatásának feladata. 5. 1. 1. Epidemiológia A Paget-kór 50 éves kor felett a lakosság 3%-át, idősebb életkorban magasabb 4-5%-át érinti és férfiak esetében gyakrabban fordul elő, mint nőknél (7). A Paget-kór földrajzi előfordulása igen eltérő. A betegség tényleges gyakoriságát csak radiológiai szűrővizsgálattal lehet megállapítani, mivel az érintett személyek nagy része tünetmentes. Az Egyesült Államokban 2-3%, a nyugat-európai, az arab és az ázsiai országokban ennél alacsonyabb a betegség prevalenciája (8). Európai beteganyagon vizsgálva Nagy-Britanniában 4,6%, Irországban l,7%, Spanyolországban 1,3%, Olaszországban 0,5%, Svédországban 0,4%-os gyakoriságot találtak (9). A vizsgálatot 10 évvel később több angliai városban megismételték és megállapították, hogy a betegség előfordulása csökkent (10). Hazánkban a Paget-kór előfordulásának gyakoriságát eddig nem vizsgálták, ezért munkánk egyik fejezetében hazai epidemiológiai adatokról is beszámolunk. 11
5. 1. 2. Etiológia A Paget-kór etiológiája mai napig nem tisztázott. Az egyik kutatási terület a vírusok szerepének vizsgálata a betegség kialakulásában. A másik kutatási vonal a genetikai eltéréseket tanulmányozza. Mindkét terület kutatása több mint 30 éve folyik és számos eredmény született. 5. 1. 2. 1. A vírusok szerepe A lassú vírus teóriát támasztják alá azok a Paget-kóros osteoclastok nucleusában és citoplazmájában talált vírusszerű partikulumok, amelyek ugyanazon beteg egészséges osteoclastjában nem figyelhetők meg. A részecskék a paramyxovírus családba tartozó morbilli, respiratorikus syntitialis és kutya szopornyica vírusra emlékeztetnek (11,12). 1970-óta számos adat áll rendelkezésünkre a paramyxovírusok szerepéről és emellett a betegség családi halmozódását is megfigyelték. Ez a két kutatási terület vezetett ahhoz a hipotézishez, hogy a betegség oka vírus infekció genetikai prediszpozícióval. Rebel és mtsai immunfluorescens technikával kimutattak kanyaró és respiratorikus syntitialis vírus antigént a Paget-kóros osteoclastokban (13). Reddy és mtsai a kanyaró vírust mind a csontvelő mononucleáris sejtjeiben, mind a perifériás vér sejtjeiben leírták (14). Más kutatók ezzel szemben nem találtak kanyaróvírust, vagy kutya szopornyica vírust a csont-, a tenyésztett csontvelő vagy a vérsejtekben (15,16). 5. 1. 2. 2. Genetikai kutatások A Paget-kór etiológiájának másik kutatási területe a genetikai háttér vizsgálata. A Pagetkór és számos histocompatibilitási antigén (HLA) összefüggéséről számoltak be, de elfogadott álláspont nem született (17). Családvizsgálatokból származó bizonyítékok vannak arra, hogy a Paget-kórnak genetikai alapja lehet, bár a molekuláris mechanizmusok továbbra sem tisztázottak. Siris és mtsai 15-30%-ban találtak pozitiv családi anamnézist a Paget-kóros családok vizsgálata során (18). Morales Piga és mtsai Spanyolországban vizsgált Paget-kóros eseteinél a betegek 40 %-ának családjában találtak Paget-kórban szenvedő első fokú rokont (19). Haslam és mtsai nyolc családfát elemeztek és összefüggést találtak a 18q21-22 locus és a Paget-kór között (20). Korábbi genetikai vizsgálatok a 18q21-22 locus és a familiáris expanziv osteolysis (FEO) kapcsolatáról számoltak be (21). Ezek az adatok a FEO és a familiáris Paget-kór közös genetikai mechanizmusára utalhatnak. Újabb bizonyítékok vannak további locusra, mely hozzájárulhat a 12
Paget-kór kialakulásához (22,23). Néhány genetikai vizsgálat a Paget-kóros családokban nem mutatott ki a 18q locushoz való kötődést, igy a betegség polygén öröklődése valószínüsíthető (24). A vizsgálatok során felvetődött a kérdés, hogy a keringésben mindenütt jelenlevő osteoclast precursorok jelenléte ellenére a betegség miért csak localizáltan jelentkezik? Roodman és mtsai megfigyelték, hogy az interleukin-6 megnövekedett koncentrációban van jelen a Paget-kóros csontvelőben és elsősorban a Paget-kóros osteoclastokban expresszálódik. A fenti vizsgálat azt sugallja, hogy a cytokinek a csontvelőben hatást gyakorolhatnak az osteoclast precursorok differenciálódására, határt szabva a kezdeti Paget-kóros elváltozások kiterjedésének (25). Továbbiakban is nyitott kérdés, hogy a folyamat ténylegesen, miért nem terjed tovább. Neale és mtsai arról számoltak be, hogy a megnövekedett osteoclastok számának oka nem a keringő precursorok növekedése, hanem az osteoclast precursorok fokozott érzékenysége a humoralis faktorokhoz, mint például az 1,25-dihidroxi D 3 [1,25 (OH) 2 D 3 ] és a receptor acivator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL)-hoz, amelyek az osteoclast formációt szabályozzák (26). A human genom szekvenciájának ismeretében egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak az egy báziscserén alapuló (single nucleotide) polimorfizmusoknak. A gén polimorfizmusok szerepét Paget-kórban nem vizsgálták. Ezzel szemben számos közlemény született a világ minden tájáról, amelyekben az osteoporosis genetikai hátterét kutatva több gén polimorfizmusát leírták. A legtöbb adat a D vitamin receptor-gén BsmI polimorfizmusra vonatkozik (27). Ezen publikációkból kitűnik, hogy a BB, Bb, és bb genotípusok megoszlása jelentős földrajzi eltérést mutat. A korral járó csontritkulás egyik fontos tényezője nőkben és férfiakban egyaránt az ösztrogénhiány. Ezért az ösztrogén receptor gén (ER gén) jelentőségét is kutatják (28). A calcium senzor gén (CaSR gén) A986S gén polimorfizmus szerepét osteoporosisban és kapcsolatát a csont ásványianyagtartalommal többen vizsgálták (29,30). A Paget-kór genetikai háttere régóta tanulmányozott és mai napig nem teljesen tisztázott kérdés. Azt tudjuk, hogy a Paget-kór pathogenezisében a genetikai faktorok jelentős szerepet játszanak, de a betegség molekuláris alapja ismeretlen. VDR gén polimorfizmus, ER gén és CaSR gén polimorfizmus vizsgálatok Paget-kórban eddig nem történtek. Régóta ismert, hogy a csont ásványianyag-tartalom legalább is részben genetikailag meghatározott. Epidemiológiai vizsgálatok alapján genetikai faktorok akár 70-80 %-ban meghatározhatják a BMD variabilitását (31). Először Morrison és mtsai számoltak be a VDR gén polimorfizmus és a BMD kapcsolatáról (32). A BB genotípust csökkent ásványianyagtartalommal hozták összefüggésbe, bár ennek jelentősége vitatott. A tanulmányok egymásnak ellentmondó eredményei megerősítik azt az elképzelést, hogy a genetikai tényezőket földrajzi illetve rasszbeli különbségek jelentősen befolyásolhatják (33). Az ER gén csontra gyakorolt hatása 13
a mai napig nem tekinthető bizonyítottnak. Az Egyesült Államokban az ER gén PvuII és a VDR gén BsmI polymorfizmusainak vizsgálata során megállapították, hogy önmagában a VDR genotípusok nem határozták meg a BMD-t, viszont a PvuII és bb genotípusok együttesen magasabb BMD-vel jártak, mint a PvuII és a BB genotípus kombinációja (34). Paget-kórban a legújabb kutatások a sequestosome 1 gén (SQSTM1 gén) szerepét vetették fel (35,36). 5. 1. 3. Pathogenezis A betegség pathomechanizmusára az osteoclastok és osteoblastok működésének zavara jellemző, amelynek következtében megváltozik a csontanyagcsere. Ennek eredményeként a csontok térfogata megnő, a csontgerendák megfogynak, de ugyanakkor megvastagodnak, stabilitásuk csökken. A Paget-kóros osteoclastok abnormálisak, méretük megnő, több magot tartalmaznak, mint az egészséges sejtek. A fokozott reszorpciót az osteoblastok számának növekedése, fokozott formáció követi és ezen folyamatok eredményeként új csontképződés jön létre. A Paget-kór pathológiai folyamata három fázisban zajlik. A kezdeti történés excessiv csontreszorpció, amelyet mind a reszorpciós felszínek, mind az osteoclastok számának feltünő megnövekedése jelez. A kirágott reszorpciós üregeket kitöltő osteoclastok bizarr formájúak és többmagvúak lehetnek (37, 38). A vörös csontvelő helyét laza, érben gazdag fibrosus állomány foglalja el. A Paget-kór kevert fázisában az osteoclastok száma és aktivitása csökken és az osteoblastok száma nő. A késői, harmadik fázist osteoblastos vagy sclerotikus fázisnak nevezzük, ahol a csontépítő sejtek működésének fokozódása dominál. A hisztológiai kép igen jellegzetes. A medulláris fibrózis és a hypervascularizáció mellett a fokozott osteoclast és osteoblast tevékenység, valamint a hematoxilinnel erősen festődő monocyták jellemző mozaikstrukturát adnak. A betegség három jellegzetessége, az osteolytikus, a kevert és a szklerotizáló folyamat egyidőben is folyhat, vagyis ugyanannak a csontnak különböző részein is lehet különböző a pathológiás elváltozás (39). 5. 1. 4. A Paget-kór klinikuma Eddig Magyarországon a Paget-kórban szenvedő betegek klinikai jellegzetességeinek leírása egy közleményben szerepelt 6 beteg adatainak ismertetése alapján (40). A Paget-kór jellegzetesen az idős populáció betegsége. Típusosan polyostotikus formában jelenik meg. A medence, a lumbális csigolyák, a koponya és a proximális femur gyakran, a felső végtag csontjai, 14
a clavicula, a scapula, a bordák kevésbé, mig a kéz és láb csontjai nagyon ritkán érintettek. Az esetek 10-35 %-ában a folyamat monostotikus, a csigolyák, a tibia, a femur a leggyakrabban érintettek (39). A betegek jelentős része tünetmentes és csak véletlen folytán, rutin laboratóriumi vizsgálat vagy radiológiai felvétel elkészítése során derül fény a betegségre. Leggyakoribb tünete a fájdalom, melynek egyik oka a periosteum nyomása és a hyperaemia. Paget-kórban a csontfájdalom leggyakoribb okai a következők: Paget-kóros csont fájdalom, fissura vagy teljes törés, a Paget-kóros csont környezetében lévő izületi fájdalom, daganat (41). A fájdalom jelentkezhet a Paget-kóros teherviselő csontokon és a környező izületekben. A csont deformálódik, elhajlik. A tibia kardhüvelyszerüen előre és kifelé-befelé görbül, a femur is elhajlik, a végtagok emiatt megrövidülnek. A koponya térfogata megnő és a beteg arról panaszkodik, hogy kinőtte a kalapját. A fájdalom és a deformitások mozgáskorlátozottságot eredményezhetnek, melyet a csipőizületben a protrusio acetabuli súlyosbíthat (42). 5. 1. 5. A Paget-kór szövődményei 5. 1. 5. 1. Törések A Paget-kór egyik gyakori szövődménye az érintett csonton kialakuló törés. Dickson beteganyagában a femur 2,4%, a tibia 2,4% és a humerus törése 0,5%-ban fordult elő (43). A törések három típusát lehet elkülöníteni: a fissurák, a hosszú csöves csontok törése, és a csigolyák kompressziós törése. A törések az átépült új csont hajlékony, puha, statikailag csökkent értékü, törékeny volta miatt alakulnak ki a legnagyobb mechanikai erőnek kitett területeken, igy főleg a testsúlyt viselő alsó végtag csöves csontjain. Az irodalmi adatok szerint az inkomplett törések a leggyakrabban a femurt, a tibiát és a humerust érintik, a komplett törések pedig a femurt (43). 5. 1. 5. 2. Neurológiai szövődmények Schmidek és mtsai munkája alapján a 1. táblázatban összefoglaltuk a Paget-kórban előforduló neurológiai szövődményeket (44). 15
Mechanizmus koponya basilaris impressio cranialis ideg csatorna szükülete hyperaemia hallócsontok pagetes átépülése csigolyák gerincsatorna szűkülete gyöki compressio Tünetek hydrocephalus, vascularis compressio idegi compressio I, II, V.,VII.,VIII. agyideg károsodása dementia neuro-sensoros süketség paraparesis, quadriparesis radiculitis 1. táblázat Neurológiai szövődmények Paget-kórban 2003-ban Hadjipavlou és mtsai tanulmányban számoltak be arról, hogy egy vizsgálat során a Paget-kórban szenvedő betegek 33%-ában szerepelt a gerincoszlop Paget-kóros elváltozása. Ezeknek az eseteknek 30%-ában jelentkezett spinalis stenosis. A spinalis stenosissal rendelkezőknek csak 1/3-ánál léptek fel tünetek (45). 5. 1. 5. 3. Arthrosis A Paget-kórral gyakran együtt jár a Paget-kóros csont környezetében lévő izület károsodása. A teherviselő csontok Paget-kóros elváltozása következtében is érintettek a környező izületek. Helliwell és mtsai 69 Paget-kóros beteg 100 izületét vizsgálták. Az esetek 86%-ban a csipőizület, 15%-ban a térd izület és egy esetben a csuklóizületben jeletkezett arthrosis (46). Guyer kontrollált vizsgálat során nem talált különbséget a Paget-kóros csoportban jelentkező osteophyták és a nem Paget-kóros csoportban található osteophyták száma között (47). 5. 1. 5. 4. Kardiális szövődmények Több csontot érintő Paget-kór esetében a hyperkinetikus keringés kardiális dekompenzációra vezethet. Morales-Piga és mtsai elemezték a Paget-kóros beteg kardiális elégtelenségének kialakulásához vezető okokat (48). Hultgren az aorta stenosis előfordulási 16
gyakoriságát vizsgálta enyhe, közepes és súlyos Paget-kórban szenvedő betegeknél. Azt találta, hogy a súlyos Paget-kóros betegek esetében 24%-ban fordult elő az aorta stenosis, mig a kontroll csoportban 3,5%-ban. A közepes és enyhe formában nem tért el a szívbetegség előfordulási gyakorisága a kontroll csoportban talált értékektől (49). 5. 1. 5. 5. Tumorok előfordulása A Paget-kór legsúlyosabb szövődménye a Paget-kóros csont malignus elfajulása. A betegség malignus elfajulásának gyakoriságát 1% körül írják le, de eltérő irodalmi adatok állnak rendelkezésre (50,51). Haibach és mtsai 82 esetről számoltak be, ahol Paget-kórban rosszindulatú elváltozást találtak (52). A daganatok többsége osteosarcoma, fibrosarcoma, vagy chondrosarcoma, de osteoclastoma, benignus óriássejtes tumor és myeloma multiplex is előfordul (53, 54, 55 ). Kevésbé ismert a Paget-kór pseudosarcomás elfajulása, megjelenését tekintve a klinikai, a radiológiai és az MR vizsgálatok alapján is nehezen különíthető el a sarcomás elfajulástól. Lassan alakul ki és leggyakrabban a hosszú csöves csontokat érinti (56). Tins és mtsai saját esetükön kivül 13 esetismertetést találtak az irodalomban (57). 5. 1. 6. A Paget-kór kísérőbetegségei és differenciáldiagnosztikája A Paget-kórral számos betegség társulhat (58,59,60). Hazánkban Bartha és mtsai spondylitis ankylopoetica és Paget-kór együttes előfordulásáról számoltak be (61). Altman adatai alapján a leggyakrabban előforduló kisérőbetegségek a következők: osteoarthrosis, spondylitis ankylopoetica, chondrocalcinosis, diffuz idiopathiás skeletális hyperostosis (DISH), arthritis urica, periarthritis humeroscapularis, rheumatoid arthritis (62). A Paget-kór differenciáldiagnosztikájában a következő betegségek jönnek szóba: renális csont betegség, osteosclerotikus metastasis, fibrosus dysplasia, melorrheostosis, haemangioma, Hodgkin kór, osteomyelosclerosis, histiocytás lymphoma, fluorosis, hypothyreosis, osteopoikilosis, osteopathia striata, myelomatosis, sarcoidosis, primer hyperparathyreosis, osteopetrosis (63). 5. 1. 7. Diagnosztika 5. 1. 7. 1. Laboratóriumi vizsgálatok A hisztológiailag igazolt fokozott csontépítést és csontbontást a csontturnover biokémiai paraméterei jól tükrözik. A csontformáció paraméterei közül a teljes szérum alkalikus foszfatáz 17
(tap) az egyik legrégebben használt paraméter. Az enzim az osteoblast plazma membránjában található, szérum szintje jól tükrözi az osteoblast tevékenységet (64). Kidolgozták a csontspecifikus alkalikus foszfatáz mérésének metodikáját. Ez a vizsgálat a monostotikus Pagetkórban nyújt hasznos információt. Deftos és mtsai 23 Paget-kórban szenvedő betegnél radioimmunassay segitségével mérték a csontspecifikus alkalikus foszfatáz szintet. A kapott eredményt összehasonlították a tap és a szérum osteocalcin (OC) értékével. Mindegyik érték korrelált egymással, de nem azonos mértékben (65). Az osteoblast másik terméke az osteocalcin. A OC szint szintén emelkedik Paget-kórban (66). A csontreszorpció paraméterei közül elterjedt a kollagén lebontást reprezentáló hidroxiprolin és piridinolin keresztkötések mérése, valamint a második reggeli vizeletből számolt hidroxiprolin/kreatinin hányados kiértékelése. Lényegesen specifikusabb vizsgálat a vizelet és szérum desoxipiridinolin, N-telopeptid és a C-telopeptid mérése (64). A tartarát rezisztens acidikus foszfatáz (TRAP) az osteoclast működés mutatója. Számos technikai probléma miatt a mérése nehézségekbe ütközik (67 ). Az endothelin-1 (ET-1) molekulát 1985-ben fedezték fel és 1988-ban Yanagisawa nevezte el endothelinnek (68). Az ET-1 befolyásolja a csontanyagcserét, fokozza a kollagén és más fehérjék szintézisét. In vitro az osteoblastok aktivitását és proliferációját fokozza, az osteoclastok aktivitását gátolja (69). Paget-kórban eddig egy közlemény foglalkozott az ET-l szerepével (70). A csekély irodalmi adat miatt saját beteganyagunkban is elvégeztük az ET-1 szint mérést. 5. 1. 7. 2. A hagyományos röntgen vizsgálat A radiológiai vizsgálat az egyik legfontosabb diagnosztikai módszer Paget-kórban. A betegség helye és kiterjedésének mértéke nagyfokban befolyásolja a tünetek jelentkezését. A folyamat érinthet egy csontot, ilyenkor monostotikus, de érinthet több csontot, ilyenkor polyostotikus formáról beszélünk. Az egy csontra lokalizálódó forma előfordulási gyakorisága 5-40 % (71, 72, 73). A monostotikus, egy csontot érintő forma Salson szerint a medencét, a tibiát és a femurt érinti leggyakrabban (71). Kanis adatai alapján monostotikus Paget-kórban ötször gyakoribb a tibia érintettsége, mint a polyostotikus formában (74). Hazánkban két közlemény született ritka elhelyezkedésü, monostotikus Paget-kórról (75,76). A medence a leggyakrabban érintett, az os ischii, az os ileum és az os pubis egyaránt gyakran átépül. Secunder arthrosis és protrusio acetabuli kisérheti a medence Paget-kóros elváltozását (77). A radiológiai kép nem csak a kiterjedés helyét, de a csont architektura milyenségét is mutatja. A röntgen kép alapján a betegség három típusa különithető el: a lytikus, a sclerotikus és a kevert forma. A korai 18
elváltozáskor egy V-alaku rezorpciós zóna látható a végtagcsontokon. A koponyán látható korai lokális elváltozás az osteoporosis circumscripta. A legjellegzetesebb a corticalis megvastagodása és az osteosclerosis együttes előfordulása (78). A koponyán a megvastagodott calvarián a foltos csontképződés a vatta-boholy (cotton-wool) struktura alakul ki. A végső, kiégett stadiumot a sclerotikus, hypertrophiás forma jellemzi. A mandibula és a maxilla Paget-kóros elváltozása ritkán fordul elő (79). A gerincen a lumbalis csigolyák érintettsége a legjellemzőbb. Ha a csigolya nagyobb a felette és alatta lévő csigolyánál, állománya compact és a sclerosis dominál, elefántcsigolyáról beszélünk. Ha a Paget-kóros csigolyát sclerotikus szegély övezi, ablakkeret vagy gyászkeret csigolyának nevezzük. A hosszú csöves csontok Paget-kóros elváltozásának leggyakoribb helye a femur, ezt követi a tibia és a humerus (80). 5. 1. 7. 3. A csontszcintigráfia A 99 technécium ( 99m Tc) difoszfonáttal végzett csontszcintigráfia egy szenzitiv de nem specifikus eljárás. A megnövekedett véráramlás és az osteoblastok aktivitásának mérésére szolgál. A radiológiai vizsgálatnál érzékenyebb, így alkalmas a korai diagnózis felállitására mivel a Pagetkóros területek kifejezetten fokozott aktivitásszinttel ábrázolódnak (81). A kvantitatív csontszcintigráfia (QBS) kidolgozásával lehetővé vált a betegség aktivitásának objektív mérése, valamint a kezelés eredményességének követése (82). A biszfoszfonát kezelés hatására a Paget-kóros elváltozások javulnak és ezt a javulást jól tükrözi a csontizotópon látható dúsulás csökkenése (83). Ryan és mtsai pamidronát infúziós kezelést követően mérték 136 Paget-kóros elváltozás alakulását. Az elváltozások 10 %-a eltűnt, 65 %-a javult és 24 %-a változatlan maradt (83). 5. 1. 7. 4. A computer tomográfia és a mágneses rezonancia vizsgálat A computer tomográfia (CT) leképezése hasonló, mint a hagyományos radiológiai vizsgálat, de a rávetülő árnyék képe javítja a felvételt, elsősorban a csigolya és a sacrum vizsgálatakor. A CT előnye a hagyományos röntgenvizsgálattal szemben a sokkal nagyobb kontrasztfelbontás és a vetülési valamint az összegzésből adódó megítélés pontosabbá tétele. Ezáltal kiterjedtebb információt nyújt a csontok szerkezetéről és a csontokban zajló elváltozásokról. Fontos szerepet játszik a Paget-kóros szövődmények feltárásában és a differenciáldiagnosztikai kérdések megoldásában. A szövődmények esetében a Paget-kóros csigolya CT vizsgálata a canalis spinalis stenosisról adhat felvilágositást. Zlatkin 36 csigolya 19
Paget-kóros betegnél 20 esetben észlelt a CT-n canalis spinalis stenosist és megállapitotta, hogy a spinalis stenosis a csigolya fájdalom és a neurológiai eltérések egyik fontos oka (84). A Pagetkór koponyaérintettséggel járó formájának súlyos szövődménye a halláskárosodás. Monsell és mtsai a hallócsontok kvantitatív CT vizsgálatát végezték és beszámoltak a fül Paget-kóros elváltozásáról (85). A differenciáldiagnosztikában a CT vizsgálat az anamnézis, a laboratóriumi vizsgálat és a hagyományos radiológiai vizsgálat összevetésével a Paget-kór és a metastasis elkülönítésében nyújthat segítséget. A mágneses rezonancia (MR) vizsgálat előnye, hogy a tér minden irányában direkt leképezést tesz lehetővé - reprodukálható módon- az elkészitett felvételek meghatározott síkokban készülnek. Az MR felvételen jól látható a csontfolyamat kiterjedése, a kóros mineralizáció és a környező lágyrészek. Felvilágosítást nyújt a csont és csontvelő átalakulásáról, segít a canalis spinalis stenosis diagnosztikájában, a gerincfájdalom differenciáldiagnosztikájában és a malignus elváltozások megítélésében (86). 5. 1. 7. 5. A denzitometria A Paget-kóros csont denzitometriás vizsgálatáról kevés közlemény jelent meg. Laroche és mtsai 28 Paget-kórban szenvedő beteg DEXA vizsgálatáról számoltak be pamidronát infúziós kezelés előtt és a kezelést követően. A Paget-kóros nők teljes test csont ásványianyag-tartalom (BMD) értékét szignifikánsan magasabbnak találták, mint az egészséges hasonló korú nők értékeit. Ha a Paget-kóros csontot kizárták az analízisből, a BMD érték normális volt (87). Eredményeiket összevetették a kvantitatív CT (QCT) vizsgálattal mért értékekkel. A DEXA vizsgálattal nyert eredmény korrelált a QCT-val mért értékkel mind a Paget-kóros, mind a nem Paget-kóros csonton (88). Renier és mtsai a nem Paget-kóros csigolyák felett mért normál denzitás értékek alapján arra következtettek, hogy Paget-kórban sem az alapbetegség sem a biszfoszfonát kezelés nem befolyásolta a csigolya denzitását (89). Prince és mtsai 21%-al magasabb denzitásértéket találtak a Paget-kóros csigolyán a nem Paget-kóros csigolya denzitásértékével összehasonlitva (90). Hasonló eredményekről számoltak be Nuti és mtsai (91). Patel és mtsai is megállapították, hogy a Paget-kóros csont nagyobb denzitású, mint a nem Pagetkóros csont és risedronát kezelést követően az egész test BMD értéke mind a Paget-kóros, mind a nem Paget-kóros csonton szignifikánsan emelkedett (92). Gutteridge és mtsai két évvel pamidronát infúziós kezelést követően azt találták, hogy a Paget-kóros csont denzitásnövekedése mellett az alkaron a nem Paget-kóros csont denzitása súlyos fokban csökkent (93). Az 20