Immunpatológia kurzus, - tavaszi szemeszter Prof. Sármay Gabriella, Dr. Bajtay Zsuzsa, Dr. Józsi Mihály, Prof. Kacskovics Imre Prof. Erdei Anna Szerdánként, 10.00-12.00-ig, 5-202-es terem 1 2016. 02. 17. Bevezetés az immunpatológiába 2. 2016. 02. 24. A komplementrendszer szerepe kóros folyamatok kialakulásában 3. 2016. 03. 2. Tolerancia, autoimmunitás I. 4. 2016. 03. 9. Tolerancia, autoimmunitás II. 5. 2016. 03. 16. Tolerancia, autoimmunitás III 2016. 03. 23. Tavaszi szünet 6. 2016. 03.30. Az allergiás reakció 7. 2016. 04. 6. Öröklött immunhiányos állapotok 8. 2016. 04. 13. Szerzett immunhiányos állapotok 9. 2016. 04.20. Immunkomplexek kialakulása, IK által okozott kóros folyamatok 10. 2016. 04.27. Tumorok kialakulása, tumor-ellenes immunmechanizmusok 11. 2016. 05.4. Túlérzékenységi reakciók 12. 2016. 05.11. Immunmoduláció terápiás lehet ségek
Immunpatológia Az el adások anyaga megtalálható - részben az Immunbiológia tankönyvben, ill. - a tanszék honlapján: http://immunologia.elte.hu/ A könyv teljes tartalma elérhet : http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_immunologia/adatok.html Vizsga: szóbeli, (rövid) írásbeli beugróval
Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétél kard F i z i o l ó g i á s immunhiányos állapotok I m m u n p a t o l ó g i a
Bev. 2. ábra Az immunválasz kialakulása
Az immunrendszer m ködésének kisiklási pontjai - sejtek fejl dése - sejtek differenciálódása - antigénfelismerés - antigénbemutatás - TCR, BCR kialakulása - egyéb receptorok defektusa - limfocita aktiválás - citokin-hiány - effektor-mechanizmusok defektusa - elfajult sejtburjánzás -- etc. - autoimmunitás - tumorok kialakulása - immundeficiencia - túlérzékenység -etc.
1.1. ábra A veleszületett és az adaptív immunrendszer összefonódása az immunhomeosztázis fenntartására - csíravonal-gének - azonnali válasz - nincs memória - szomatikusan átrendez d gének, - válasz hosszabb id után -memória - finom-specificitás
Limfociták fejl dése
11.5. ábra A B- és a T-limfociták érésének közös mozzanatai
-antigént l független érés antigénköt receptorok (BCR, TCR) kialakulása -autoreaktív sejtek negatív szelekciója - a perifériára jutó sejtek érett, naív sz z sejtek Limfociták fejl dése - antigének kisz rése - antigénfügg aktiváció - kölcsönhatás a járulékos sejtekkel - a reagáló klónok pozitív szelekciója -proliferáció, differenciálódás - effektor sejtté érés MALT Mucosal Associated Lymphoid Tissue GALT Gut Associated Lymphoid Tissue BALT Bronchus Associated Lymphoid Tissue SALT Skin Associated Lymphoid Tissue
11.20. ábra A T-sejtérés f bb fázisai a tímuszban
19.4. ábra A véletlenszer (promiscuous) génexpresszió a tímusz medulláris epitélsejtjeiben (mtec) AIRE: AutoImmune Regulator AIRE gén mutációja: súlyos autoimmun betegségek kialakulása house keeping gének termékei
3.23. ábra T-limfociták alpopulációi TCR T Cell Receptor Th segít, ( helper ) T limfocita Jellemz k Effektor funkciók citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak) Tc citotoxikus, ( cytotoxic ) T limfocita Célsejt elpusztítása (vírussal fert zött vagy tumoros sejt) Treg szabályozó, ( regulatory T limfocita Szabályozó, (gátló) citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak)
Limfociták aktiválása
10.17. ábra A monovalens TCR és a bivalens BCR antigén-felismer tulajdonságai help citokinek
11.24. ábra A T-és a B-sejtek aktiválásának közös lépései
11.25. ábra A limfociták aktiválódása során lezajló események id rendje
13.9. ábra A T-limfocitákat ér tényez k hatása az antigén-specifikus aktivációra Kóros folyamatok során jelent sen változhatnak a küls jelek; a sejt válasza is jelent sen megváltozhat (kórossá válhat)
17.5. ábra T-limfociták polarizációja Kóros folyamatok során jelent sen eltolódhat pl.: allergia esetében: Th2 irány
MHCI és MHCII
HLA polimorfizmus A gerincesek genomjának leginkább polimorf génjei A HLA-A, B és C lókuszok által kódolt polimorf lánc és a DP, DQ és DR régiókban kódolt és láncok szerológiai módszerekkel meghatározott allotípusainak száma Szerv- és szövet transzplantáció MHC-tipizálás (HLA-azonosítás) MHCI: HLA- A, -B, -C HLA- A, -B, -C kb. 35 millió fenotípus MHCII: HLA-D (DP, DQ, DR)
térszerkezet MHCI MHCII
9.8. ábra Az emberi MHC-I (HLA-B,-C és A) és az MHC-II (HLA-DQ A1B1, A2B2) lókuszok alléljei által kódolt fehérjetermékek sejtfelszíni megjelenése heterozigóta egyedben; kodomináns, mendeli öröklésmenet MHCI: 6 molekula MHCII min.: 8, max.: 20 MHC-fenotípus
Immunpatológia Az immunfolyamatok szabályozását biztosító komplex mechanizmusok kisiklása akár a funkciók csökkenése, akár a fokozott reakcióképesség irányába kóros folyamatok forrása lehet. Géndefektusok az immunrendszer különböz szintjén egyes funkciók kieséséhez, immunhiányos állapotokhoz vezethetnek. Bizonyos körülmények között a patogének által indukált normális immunreakciók szöveti ártalmakat, betegséget okozhatnak.
Immunkomplexek kialakulása és eliminálása fiziológiás körülmények között sig B-sejt FcR+ sejtek B ly, mo/mf, gr, DC, endothel etc. C1q ag C3d komplement-r+ sejtek B ly, mo/mf, gr, endothel,vvt, etc.
19.15. ábra Az immunkomplexek (IK) szövetkárosító hatása
18.10. ábra Fiziológiás és frusztrált fagocitózis
Immundeficiencia - Primér, els dleges, öröklött - Szekundér, másodlagos, szerzett
21.1. ábra Öröklött immunhiányos állapotok humorális iv. hiánya celluláris iv. hiánya kombinált iv. hiánya fagociták hiánya
Túlérzékenységi reakciók
18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép
Az allergiás reakció kialakulása II. 2. A hízósejtek aktiválása Allergiás tünetek: Mediátorok: hisztamin, enzimek, stb. köhögés tüsszögés sípoló légzés b rpír kiütések viszketés verejtékezés ödéma stb.
Autoimmun betegségek Megsz nik az immunrendszer sajátot elfogadó képessége; idegennek ismeri fel a saját szervezet (megváltozott saját) szöveteit, sejtjeit, molekuláit megtámadja azokat Mi válthatja ki?
Molekuláris mimikri nagyfokú hasonlóság bizonyos kórokozók és a megtámadott szövet struktúrái között keresztreagáló (auto)antitestek patogén struktúra specifikus ellenanyag saját struktúra autoimmun reakció
2.4. ábra Ellenanyagok keresztreakciójának molekuláris háttere Ugyanaz az ellenanyag fajlagosan felismerhet két teljesen eltér molekulát, melyek konformációs determinánsa nagyon hasonló/azonos antigén-mimikri
Baktérium-ellenes antitest keresztreakciója szívizom sejttel autoimmun reakció a baktérium és a szívizom hasonló antigén-szerkezete miatt Streptococcus haemolyticus (mandulagyulladás okozója) ellen termel dött ellenanyag a szívizomzat M-fehérjéhez köt dik bal pitvar és bal kamra közti nyílás normál gyulladásos szívizomgyulladást válthat ki ( reumás láz )
Autoimmun folyamat kialakulása A limfociták saját struktúrát idegennek ismernek fel - kóros adaptív válasz kialakulása falósejtek, komplementrendszer - veleszületett immun-elemek aktiválása V segít T-sejt B limfocita falósejtek ellenanyagtermel plazmasejt auto-ellenanyagok képz dése sejtek, szövetek roncsolása, krónikus gyulladás kialakulása Komplementrendszer
A leggyakrabban el forduló autoimmun betegségek: - 1-es típusú cukorbetegség (IDDM) - a pajzsmirigy túlm ködése (Hyperthyreozis) - vészes vérszegénység (Anaemia perniciosa) - reumás izületi gyulladás (Rheumatoid arthritis, RA) - multiplex szklerózis (SM) - szisztémás lupus erythematosus (SLE)
két példa
Autoimmun folyamatok - a sympathiás ophtalmia kialakulása autoimmun reakció T sejt B sejt korábban a keringést l elzárt szemlencse-fehérje: autoantigén T sejt
Immunválasz Sclerosis Multiplex során Venula T Adhléziós molekulák I. MHCII TCR T Mikroglia II. Citokinek, kemokinektnf, IFN T B Ab Komplement Komplement rendszer Myelin-sheet Neuron Makrofág Oligodendroglia
Autoimmunitás - Tolerancia 19.13. ábra A magzat mint allograft (a magzat: 50% anyai, 50% apai géneket hordoz) Egészséges állapotban aktív, szuppresszív immunfolyamatok ( Th2 -es válasz ) akadályozzák meg az allograft kilök dését
Tumorimmunológia
Génmutáció miatt létrejött peptidek Vírus-eredet fehérjék Tumorantigének kialakulása és megjelenése limfocita antigén receptor eredet peptidek magzati fehérjék kórosan fokozott expressziójú fehérjék kóros poszt-transzlációs módosulás
A tumor és az immunrendszer B-sejt NK sejt
16.1. ábra A három nagy szuperrendszer, az ideg-, immunés endokrinrendszer közötti kölcsönhatások
16.3. ábra A neuroendokrin- és az immunrendszer kölcsönhatása
immunstimuláció kényes egyensúly immunszupresszió autoimmun betegségek, krónikus gyulladás etc. immunológiai homeo sztázis TOLERANCIA immunhiányos állapotok, tartós fert zés etc. REAKTIVITÁS csak a reklámokban léteznek naponta szedhet, ún. immunrendszert er sít szerek!