75. A daganat és a szervezet egymáshoz való viszonya 1. Tumorprogresszió 2. Tumor-heterogenitás 3. A daganatsejtek-anyagcseréje 4. Tumoros kachexia-anorexia szindróma 5. Paraneoplasia 6. Tumorimmunitás 7. Tumorlysis-syndroma Tumorprogresszió -A daganat malignus potenciáljának növekedése: 1. Neoplasticus transzformáció 2. invazivitás 3. metasztázisképzés 4. generalizáció. Tumorprogresszió és heterogenitás -Monoklonális eredet: sejt - neoplasztikus transzformáció (daganatos ıssejt) - daganatos klón (klonális expanzió, egymástól függetelen multiplex mutációk) - szubklónok (klonális heterogenitás, intratumorális) - intertumorális heterogenitás (primer daganat és metasztázisa, multiplex tumorok). -Immunológiai, nem immunológiai szelekciós szervezeti tényezık - eltérı geno- és fenotípusú daganatsejtek. Tumorprogresszió és heterogenitás - Pozitív szelekció: - kevésbé antgenikusak, - gyors növekedési hajlam, - kis növekedési faktor-igény, - metasztázisra való hajlam, - citosztatikumokkal szembeni rezisztencia stb. -Domináns, rezisztens daganatsejt szubpopulációk. A daganatsejtek anyagcseréje - kompetitív, diszharmonikus viszony a gazdaszervezettel; - független növekedés a nutricionális státusztól; relatív autonómia; - fogyás (macies), asthenia, immunszuppresszió, rekurrens infekciók, metabolikus krízis; - Hogyan marad életben a tumorsejt? A daganatsejtek anyagcseréje - folyamatos szubsztrátkínálat a szervezetben (a vérkeringésben): SZİLİCUKOR! - 1930-as évek, glükóz anyagcserére való átállás, 20-30x-os fokozódás; - instabil génállomány-fokozott osztódási hajlam-megváltozott anyagcsere-fokozott RNS,DNS igény 1
A daganatsejtek anyagcseréje - csökkent zsírsav, aminosav szintézis: csökkent triglicerid, fehérje produkció: kevés receptor, enzim, citoszkeletális elem, sejtfalkomponens: - rohamos osztódás, kezdetleges, mőködésükben súlyosan zavart sejtek; Tumoros kachexia-anorexia szindróma - cachexia: gör. kakosz =rosszat, hexis =erınlét; - carcinomára jellemzı; - multifaktorialis; - cachecticus faktorok, mediátorok: - tumor eredető; - gazdaszervezeti humorális faktorok; Tumoros kachexia-anorexia szindróma - Klinikum: - anorexia - korai jóllakottság érzése - nagyfokú lesoványodás (belszervi atrophia) - anaemia - asthenia, erıtlenség (gör. stenos=erınlét): - generalizált gyengeség, fizikai, mentális fáradtság Testtömegvesztés: - Chemoterapia (stomatitis, nausea, vomitus, diarrhoea, csökkent emésztınedv termelés) - Pszichológiai tényezık (depresszió) Daganatos kachexia - Gazdaszervezet aktivált makrofágjai, lymphocytái: - TNF, IL-1, INF- gamma, lymphotoxin; - TNF, IL-1: fokozott lep génexpresszió az adipocytákban megnövekedett leptinszint hypothalamus CRF elválasztás anorexigén; csökken a NPY termelés. Cancer Cachexia - PIF = Proteolysisinducing factor ; - LIM = Lipid mobilizáló factor; tumorsejtek. -fokozott metabolizmus az izomzatban, zsírszövetben. 2
Tumoros kachexia-anorexia szindróma Lymphoma: Alimentaris (macska) - Anorectogen: - gastrintestinalis rendszer izomzat sorvadása, csökkent mucosa sejttermelés, csökkent emésztınedv produkció, szag és ízérzékelés zavara, fájdalom, opportunista fertızések, izomproteolizis (daganatos fáradtság), pszichológiai faktorok: depresszió, szorongás, alkalmazott kezelés, emésztıszervi tumorok; Paraneoplasia A daganatos kórképekhez gyakran társulnak, sokszor dianózisukat megelızhetik olyan patológiás folyamatok, melyek tünetei nem a daganat vagy az áttéteinek fizikai jelenlétébıl fakad, hanem általában humorális erdető: ezek az ún. paraneoplasias jelenségek. Kialakulásában a daganat által termelt, ill. a daganat által más szövetekben indukált biológiailag aktív anyagok játszanak szerepet. Paraneoplasia 1. Tumoros kachexia. 2. Hormonalis tünetcsoport. 3. Paraneoplasias bırjelenségek. 4. Haematologiai tünetcsoport. 5. Haemostatsis eltérések. 6. Musculosceletalis tünetcsoport. 7. Neurologiai tünetcsoport. 8. Dysproteinaemia/Amyloidosis. 9. Láz. 10. Nephropathiák. Paraneoplasia (Nem!!!) - Hormontermelı tumorok: MVK adenoma/carcinoma: Cusching-kór 3
Paraneoplasia/Hormonalis 2. Ectopiás hormontermelés: A daganat, az áttétek olyan hormont v. hormotermészető anyagokat termelnek, melyek nem jellemzıek az alapszövetre: pl. eb mediastinalis lymphoma, perianalis mirigy carcinoma: parathormon-like peptid : hypercalcaemia Cutan paraneoplasticus syndromák Macska paraneoplasticus alopeciája: pancreas-, cholangiocellularis carcinoma. 4
Cutan paraneoplasticus syndromák Cutan paraneoplasticus syndromák Macska thymoma associált exfoliatív dermatitise Nodularis dermatofibosis: Fıként német juhászban: multiplex, fibroticus dermalis, subcutan csomók, elsısorban a végtagokon: Renalis cystadenoma, - carcinoma. Cutan paraneoplasticus syndromák Feminisatios syndroma: Oestrogen produktív heredaganatok: Sertolisejtes daganat: bilateralis szimmetrikus alopecia, gynecomastia, myelpsuppressio, magatartásváltozás, praeputium. Paraneoplasia/Haemostasis zavarok Thrombophilia, a thrombosiskészség fokozódása: Klinikailag krónikus, kompenzált, disszeminált intravascularis coagulationak felel (DIC) meg: -nincs vérzékenység -norm. thrombocytaszám -pt-idı, aptp-idı. Kiváltó-fenntartó ok: a tumorszövet proteolysise, a szöveti alvadási faktorok aktiválódása, a tumor trombinszerő enzimeket produkál. Acut DIC: Súlyos vérzékenység, thrombocytopenia. Paraneoplasticus amyloidosis Plasmocytoma (myeloma multiplex: Daganatos B-sejt-clonok produkálta L v K Ig könnyőláncok: paraproteinaemia, Bence- Jones proteinek (monoclonalis gammopathia). 5
Tumorimmunitás - Tumorellenes effektor sejtek: - CD8+cytotoxikus T lymphocyták (antigén felismerés) - NK (Natural Killer) sejtek (szenzibilizáció nélküli direkt lízis) - makrofágok (T-sejt citokin, INF alfa makrofág aktiváció, TNF alfa, reaktív oxigéngyökök, apoptózis fokozás, érképzıdés gátlás) - humorális folyamatok: komplement aktiválás, NK közvetítette ADCC indukciója Tumorimmunitás - Tumorantigének: 1.Tumorspecifikus antigének (TSA): - csak a daganatos sejteken; - fokozott expresszió pl.: testicularis seminoma, emlıtumorok, melanomák fokozott lymphocytás infiltráció jobb prognózis; Tumorimmunitás 2. Tumorasszociált antigének (TAA): - daganatos sejtek mellett, némely normál sejtek - Mikroevolúciós versenyfutás a tumorsejt és az immunrendszer között: - Túlélési stratégiák: 1. Antigén negatív tumorsejtvariánsok szelektív proliferációja (tumorprogresszió során az immunogén szubklónok eliminálódnak): arctalan-láthatatlan 2. A TA modulációja, elvesztése (felszíni vágóenzimek, molekuláris mechanizmusok: szekretálódó, a külsı membránhoz nem tapadó TA); Tumorimmunitás 3. A ledobott ragadós TA (immuncélpontok) felkötıdnek a környéki normális sejtekre: hamis célpontok; 4. Szolubilis, immunsejt bénító TA és egyéb produktumok; 5. TA lefedés véralvadási fibrinhálóval; 6. Felismerést segítı egyéb fehérjék, kostimulációs ingerek elvesztése; 7. Áruló TIL: fokozzák a tumorvaszkulogenezist, 8. Lopódzkodás, megbúvás : kezdetben kevéssé antigenikus, késıbb jelentıs tömeg; 9. Immunszuppresszió: onkogén ágensek (vegyi anyagok, irradiáció) gyengíti az immunrendszert, ill. egyes tumorproduktumok: TGF béta. Tumorlízis-szindróma: 1929-ben írták le elıször krónikus leukaemia kapcsán. A kifejezetten kemoszenzitív daganatok (leukaemia, egyes lymphomák, seminoma) esetén a daganatsejtek gyors pusztulása miatt akut metabolikus zavar alakul ki a szervezetben. A metabolitok és elektrolitok EC-térbe történı kiáramlása meghaladhatja a vese homeosztatikus kapacitását, következmény: hyperkalaemia, hyperphosphotaemia, hypocalcaemia, hyperuricaemia: szívritmuszavar, veseelégtelenség. Tumorlízisszindróma-szerő állapotok 6