Colorectalis rák (CRC) Kihívások és lehetőségek Szepes Zoltán M.D. Ph.D. SZTE I. sz. Belgyógyászati Klinika 1. Epidemiológia 2. Genetika 3. Tünetek 4. Szűrés / diagnózis 5. Klasszifikáció 6. Guidelines US Mortalitás, 2002 Rank Cause of Death No. of deaths % of all deaths 1/6 Vastagbélrák - epidemiológia 1. Heart Diseases 696,947 28.5 2. Cancer 557,271 22.8 3. Cerebrovascular diseases 162,672 6.7 4. Chronic lower respiratory diseases 124,816 5.1 5. Accidents (Unintentional injuries) 106,742 4.4 6. Diabetes mellitus 73,249 3.0 7. Influenza and pneumonia 65,681 2.7 8. Alzheimer disease 58,866 2.4 9. Nephritis 40,974 1.7 10. Septicemia 33,865 1.4 Source: US Mortality Public Use Data Tape 2002, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2004.
Mortalitási ráták változása az USA-ban* 1950 & 2002 Becsült rákhalálozás 2005, USA* Rate Per 100,000 600 500 586,8 1950 2002 Lung and bronchus 31% Prostate 10% Colon and rectum 10% Men 295,280 Women 275,000 27% Lung and bronchus 15% Breast 10% Colon and rectum 400 Pancreas 5% 6% Ovary 300 240,1 Leukemia 4% Esophagus 4% 6% Pancreas 4% Leukemia 200 180,7 193,9 193,4 Liver and intrahepatic3% bile duct 3% Non-Hodgkin lymphoma 100 0 Szívbetegségek * Age-adjusted to 2000 US standard population. 56,0 Cerebrovascularis betegségek 48,1 22,5 Pneumonia/ Influenza Rák Non-Hodgkin 3% Lymphoma Urinary bladder 3% Kidney 3% All other sites 24% 3% Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS 22% All other sites Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2002 Mortality Data: US Mortality Public Use Data Tape, 2002, NCHS, Centers for Disease Control and ONS=Other nervous system. Prevention, 2004 Source: American Cancer Society, 2005. Colorectalis rák A harmadik leggyakoribb rosszindulatú daganat az USA-ban (Ma.o. a 2.) 148,610 diagnosztizált új eset 2006-ban Második leggyakoribb rákhalálozás Országosan 55,170 halálozás Több, mint 1.2 millió Amerikai szenved colorectalis rákban Rizikófaktorok Kor Az esetek 90%-a 50 éves korban vagy felette jelentkezik Nem Enyhe férfi dominancia, de egyaránt gyakori nőkben és férfiakban Családi, egyéni anamnézis Rassz Afroamerikaiak körében a legmagasabb a betegség incidenciája és mortalitása az Egyesült Államok lakosságának körében
Életmódbeli rizikótényezők Dohány Alkohol Mozgásszegény életmód Elhízás Magas zsírtartalmú táplálkozás (vörös hús) Protektív tényezők Mozgás Folsav, multivitaminok Kálcium Ösztrogén terápia Hátrányos mellékhatások miatt problematikus Protektív tényezők Aszpirin/NSAID Statinok? E vitamin? Szelén? Néhány tanulmány által igazolt hatás, jelenleg vizsgálat alatt Kit fenyeget? Átlagos rizikó 50 éves vagy ennél idősebb személyek Fokozott rizikó Gyulladásos bélbetegségek, adenomatózus polypok vagy vastagbélrák az anamnézisben Adenomatózus polypok, vastagbélrák, egyéb krónikus betegségek a családban
CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION Családi anamnézis és CRC rizikó Family history Negative One first relative CRC >1 first relative CRC One first relative CRC before at age 45 One first relative adenoma CRC relative risk 1 2.3 (95% CI = 2.0-2.5) 4.3 (95% CI = 3.0-6.1) 3.9 (95% CI = 2.4-6.2) 2.0 (95% CI = 1.6-2.6) CRC absolute risk at age 79 4% 9% 16% 15% 8% 2/6 Vastagbélrák genetikai tényezők Colorectális rák Human vastagbélrák az onkogénekben és tumorszuppresszor génekben bekövetkező mutációk akkumulációjának eredményeként alakul ki Hány gén mutációja érintett a humán vastagbélrák kialakulásában? 1. Colorectális rákokban kb. 80 DNS mutáció változtathatja meg az aminosavszekvenciát. DE 2. Statisztikai elemzések alapján feltételezhető, hogy a kb. 80 féle mutáció legnagyobb része veszélytelen, kevesebb, mint 15 mutáció tehető felelőssé az iniciációért, progresszióért és daganatos folyamat fennmaradásáért. Colorectalis rák klinikai szempont Sporadikus (átlagos rizikó) ) (65% 85%) Családi halmozódás (10% 30%) Ritka okok (<0.1%) Herediter nonpolyposis colorectalis carcinoma (HNPCC) (5%) Familiaris adenomatosus polyposis (FAP) (1%)
APC öröklött vagy szerzett mutációja FAP, Fokozott APC-βcat-Myc útvonal Adenoma Sporadikus Carcinoma Luminalis faktor Krónikus gyulladás Epiteliális integritás károsodása p53 mutáció Aneuoploiditás p53loh IBD Dysplasia, carcinoma Luminalis faktor Luminalis faktor Néhány gén öröklött vagy szerzett mutációja, hypermetilációja Cyclin D inaktiváció öröklött MMR mutáció MMR gének szerzett mutációja Microsatellita instabilitás HNPCC BAX mutáció /apoptosis Kontrollálatlan TGF mutáció sejtszaporodás Endogén Oe Sporadikus Ösztrogén receptor gén hypermetiláció Oe receptor út károsodás Hormonpótló kezelés Tumorszupresszor gének funkciója Normál Adenoma Carcinoma A human vastagbélrák carcinogenezise a dysplasia/adenoma-carcinoma útvonalat követi
APC kapuőrző p53 Guardian of The genom
Colorectalis rák 1 Sporadikus 3 Öröklött vastagbélrák szindrómák FAP familiáris adenomatosus polyposis 2 Családi anamnézis attenuált FAP [AFAP], APC Gardner szindróma, Turcot szindróma legtöbb esete HNPCC - Lynch szindróma, Turcot szindróma néhány esete MLH1 MSH2 Muir-Torre szindróma Hamartomatosus polyposis Peutz-Jeghers szindróma (PJS), STK11 BMPR1AJuvenilis polyposis szindróma (JPS), SMAD4 Cowden betegség Bannayan-Ruvalcaba-Riley szindróma Sporadikus vastagbélrák 76 éves beteg vashiányos anaemiával, makroszkópos rectális vérzés, pozitív családi anamnézis hiányával. Bal colonfélre lokalizálódó tumor. http://www.endoatlas.com 1. 45 éves nő, CRC és ovarium carcinoma pozitív családi anamnézisével. 2. 38 éves férfi jobb colonfélből származó GI vérzéssel és KIR-i malignitásra pozitív családi anamnézissel. HNPCC http://www.endoatlas.com FAP - AFAP FAP: 18 éves nő, 45 éves kor előtt kialakuló CRC pozitív családi anamnézisével. Több száz, ezer adenomatosus polyp a vastagbélben. AFAP: 41 éves férfi, 15-20 adenoma a colonban, CRC a családban. http://www.endoatlas.com
FAP variánsai Gardner szindróma: osteomák és epidermoid ciszták colon polyposis mellett. Turcot szindróma: Központi idegrendszerei (CNS) neoplasmák és multiplex colon adenomák. Colorectális rák patofiziológiája Normális colon epitélsejtek hisztopatológiai és molekuláris hatásokra történő transzformációja Adenomatózus polypok A carcinogenezis folyamatának átmeneti stádiuma 50 éves korban az átlagpopuláció 33%-ában megtalálhatók polipok 70 éves korban 50%-os az incidencia Adenoma-colorectalis rák transzformáció genetikai alapja APC, K-ras mutációk a korai stádiumban p53 mutációja a malignus folyamat kialakulását triggereli Janne PA, et al. N Engl J Med. 2000;342:1960-1968. Vogelstein B, et al. N Engl J Med. 1988;319:525-532. Colorectalis rák- tünetek 3/6 Vastagbélrák - tünetek Testsúly Htc, MCV Se vas Étvágy We RDW Véres széklet Széklethabitus
Rákszűrés előnyei 4/6 Vastagbélrák - szűrés Rákmegelőzés Precancerosus polypok eltávolítása megelőzi a rák kialakulását (a vastagbélrák szűrésében egyedülálló) Javuló túlélés A korai felismerés jelentősen javítja a hosszú távú túlélés esélyét 5-yr Survival Rákszűrés előnyei Survival Rates by Disease Stage 100 80 60 40 20 0 91.4% 66.1% 8.5% Local Regional Distant Stage of Detection CRC szűrőmódszerek Széklet Okkult Vér Vizsgálat (FOBT) *Guaiac-test *Immunochemical test Flexibilis sigmoidoscopia (FSIG) FOBT + FSIG Colonoscopia Kettős kontrasztos bárium enema (DCBE) Ezen módszerek mindegyike igazoltan hatékony
CRC szűrőmódszerek hatékonysága Széklet Okkult Vér Vizsgálat Randomizált, kontrollált vizsgálatok az USAban, UK-ban és Dániában Évente vagy kétévente történő szűrés esetében a túlélés javulása 15%-ról 33%-ra nő Incidencia 18%-ra csökkent (U.S tanulmány) (eredményes prevenció bizonyítéka) All studies showing benefit of FOBT utilized 3 card, take home, guaiac-based testing with colonoscopic evaluation of all positives Flexibilis Sigmoidoscopia (FSIG) A FSIG segítségével az orvos feltérképezheti a bél disztális szakaszát http://www.endoatlas.com A vastagbél és a végbél Flexibilis Sigmoidoscopia (FSIG) Splenic flexure Flexibilis Sigmoidoscopiával elérhető magasság Az eljárás során a talált elváltozásokból biopszia vehető Daganat mellett adenomatosus polypok felismerésére is lehetőséget teremt (prevenció) A vastagbél alsó szakaszának elváltozásai a bél egyéb területének betegségére is utalnak (sentinel polyp)
Colorectális elváltozások eloszlása Flexibilis Sigmoidoscopia Transversum 15% Ascendens 25% Coecum Descendens 5% Sigma 25% Rectosigmoideum 10% Rectum 20% - RDV! CRC szűrőmódszerek hatékonysága FOBT + Flexibilis Sigmoidoscopia Egy esetkontroll tanulmány szerint a FSIG önmagában is eredményes a CRC-ok szűrésére A FOBT a sigmoidoscopiával már el nem érhető szakaszokon található tumorok diagnosztizálására szolgál Kettős Kontrasztos Bárium Enema Double Contrast barium enema relies on barium to reveal filling defects, and air to reveal lesions after most of barium has been removed. Kevésbé megterhelő Olcsóbb DE Kevésbé szenzitív: 1 cm alatti polipok 50-70%, 1 cm felettiek 70-90%, Dukes A és B-re vonatkoztatva 55-85%. Fals-pozitív: székletmaradvány
CRC szűrőmódszerek hatékonysága Kettős Kontraszt Bárium Enema A CRC-ok szűrésében mutatott eredményességét nem igazolták Némi bizonyíték a surveillanceben nyújtott hasznáról Colonoscopia A colonoscopia segítségével az orvos a bél minden szakaszát vizsgálhatja http://www.endoatlas.com CRC szűrőmódszerek hatékonysága Colonoscopia A szűrés modalitásával kapcsolatos tanulmányok jelenleg is folynak Az egyéb szűrőmódszerekkel talált elváltozások felmérésére alkalmazott legjobb diagnosztikus módszer Polipectomiát követően surveillance-ben elsődlegesen választandó a FSIG és DCBE előtt Colonoscopia Korlátozások Költség Korlátozott hozzáférés egyes eszközökhöz Logisztika (munkaidő, vezető, ) Előkészület Szövődmények (szedáció, vérzés, perforáció, ) A szignifikáns elváltozások közel 10%-át elnézik!
ACS 2001 A CRC-ok szűrésének és korai diagnózisának irányelvei (átlagos rizikójú személyek) FOBT* évente + FSIG 5 évente (FOBT vagy FSIG-al szemben preferált) FSIG 5 évente FOBT* évente Colonoscopia 10 évente DCBE 5 évente Minden pozitív teszt után colonoscopia szükséges! Jövő a CRC szűrésében CT Colonographia (Virtuális Colonoscopia) *FOBT = guaiac-based or immunochemical Jövő acrc szűrésében Széklet DNS teszt Az adenomák és vastagbél tumorok kialakulásában szerepet játszó gének és DNS szegmentek mutációit detektálják Standard FOBT-al összehasonlítva egyes tanulmányok 52%-os szenzitivitását találták (vs. 13% - FOBT), de más tanulmányok a FOBT-et találták érzékenyebbnek a daganat diagnosztizálásában Korlátok Korlátozott érzékenység (elsősorban adenomák esetében) Magas költség ($300 - $500) Megfelelő szűrési intervallum nem ismert Elegendő széklet gyűjtése szükséges 5/6 Vastagbélrák - klasszifikáció
CRC klasszifikáció - TNM CRC klasszifikáció - Dukes T1 A tumor infiltrálja a submucosát T2 T3 T4 N0 N1 N2 A tumor infiltrálja a muscularis propriát A tumor a muscularis propria alá terjed Tumor eléri a peritoneális felszínt vagy infiltrálja a környező szerveket Nincs nyirokcsomóérintettség Áttét 1-3 perirectalis/colicus nyirokcsomóban Áttét 4 vagy több perirectalis/colicus nyirokcsomóban Dukes A Dukes B Dukes C Dukes D CRC klasszifikáció Stádiumbeosztás UICC staging of CRC CRC stádiumbeosztás Stádium 0 Tis N0 M0 Stádium I T1 N0 M0 T2 N0 M0 Stádium II A T3 N0 M0 II B T4 N0 M0 Stádium III A T1,T2 N1 M0 III B T3,T4 N1 M0 III C Minden T N2 M0 Stádium IV Minden T Minden NM1 Pontos elhelyezkedés (anusgyűrűtől való távolság)? Localis terjedés? Nyirokcsomók? Környezet beszűrtsége? Áttét? CT vagy MRI Hasi ultrahang Röntgen Rectális ultrahang PET/ CT
Klinikai megjelenés Kivizsgálás Eredmény Sebész 1/6 Vastagbélrák guidelines http://www.nccn.org Nyeles polyp invaziv rákkal Sesszilis polyp invaziv rákkal Szövettan Colonoscopia Polypszél jelölés Szövettan Colonoscopia Polypszél jelölés Egy polyp endosc. Levétele, szövettan, margo? Darabos levétel, széle érintett v. bizonytalan Egy polyp endosc. Levétele, szövettan, margo? Darabos levétel, széle érintett v. bizonytalan COLON RÁK NCCN Guidelines 2008 obseráció Colectomia és regionalis nycs.in toto kivétele Obs. vagy colectomia és regionalis nycs.blokk kivétele Colectomia és regionalis nycs.blokk kivétele Patológiai stádium, adjuvans kezelés és utókövetés ONCOTEAM Klinikai megjelenés Kivizsgálás Eredmény Sebész Klinikai megjelenés Kivizsgálás Eredmény Colon cc. Eltávolitásra alkalmas Metasztatizáló v synchron colon adenocc. Any T,N; M1 Szövettan Colonosocpia Labor, CEA CT (has,mellkas medence) PET (nem rutin) Szövettan Colonosocpia Labor, CEA CT (has,mellkas medence) PET, ha a met. műthető Tűbiopszia Sz.e. MRI Rezekábilis nem obstruktiv Rezekábilis obstruktiv Lokalisan nem rezekálható vagy kurativen inoper. Szinkron csak tüdő v. csak máj met. Abdominal peritoneal met. COLON RÁK NCCN Guidelines 2008 Colectomia regionalis nycs blokk kivétel Colectomia reg. nycs blokk v. rezekció diverzió v. stent v. diverzió Palliativ kezelés Rezekábilis Nem rezekábilis Patológiai stádium, adjuvans kezelés és utókövetés ONCOTEAM Nyeles polyp invaziv rákkal Sesszilis polyp invaziv rákkal Szövettan Colonoscopia ERUS Polypszél jelölés Szövettan Colonoscopia ERUS Polypszél jelölés Egy polyp endosc. Levétele, szövettan, margo CSAK T1 Darabos levétel, széle érintett v. bizonytalan Egy polyp endosc. Levétele, szövettan, margo? Darabos levétel, széle érintett v. bizonytalan REKTUM RÁK NCCN Guidelines 2008 obseráció Patológiai stádium, neoadjuvans, adjuvans kezelés és utókövetés ONCOTEAM
Klinikai megjelenés Colon cc. Eltávolitásra alkalmas Kivizsgálás Szövettan Colonosocpia Prctoscopia ERUS, kismed. endorectal MRI Labor, CEA CT (has,mellkas medence) PET (nem rutin) Enterostoma tanitás, felkészités. Eredmény T1-2, N0 T3, N0 v. any T, N1-2 T4, lokalisan irresecabilis Any T, N, M1 met.resecalható Inoperabilis REKTUM RÁK NCCN Guidelines 2008 Rezekció, majd adjuváns kezelés Patológiai stádium, neoadjuváns, adjuváns kezelés, sebész és utókövetés ONCOTEAM Endorectális Ultrahang (ERUS) ERUS a legrégebbi és legjobb módszere a CRC diagnosztikájának 1: transmurális terjedés 2: koncentrikus tumorméret 3: a tumor és a mesorectális fascia kapcsolata ERUS érzékenység T stádium meghatározása: 80-95% (CT-hez képest 65-75%, MRI-hez képest 75-85%) Kim NK at al Dis Colon Rectum 42(6):770 775 (1999) N stádium meghatározása: 70-75%, (CT: 55-65%, MRI: 60-65%). Rectális tumor T1N0
Rectális tumor T3N1 Köszönöm a figyelmet!