Immunpatológia Az előadások anyaga megtalálható - részben az Immunbiológia tankönyvben, ill. - a tanszék honlapján: http://immunologia.elte.hu/ A könyv teljes tartalma elérhető: http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_immunologia/adatok.html Vizsga: szóbeli, (rövid) írásbeli beugróval
Immunpatológia kurzus - 2018/19. tavaszi szemeszter Prof. Bajtay Zsuzsa, Prof. Erdei Anna, Prof. Sármay Gabriella, Dr. Józsi Mihály, Csütörtökönként, 10.15-14.00-ig, 5-202-es terem 1 2019. 02. 14. Bevezetés az immunpatológiába 2. 2019. 02. 21. A komplementrendszer szerepe kóros folyamatok kialakulásában 3. 2019. 02. 28. Allergiás reakciók I. 4. 2019. 03. 07. Túlérzékenységi reakciók 5. 2019. 03. 14. Tumorok kialakulása, tumor-ellenes immunmechanizmusok 6. 2019. 03. 21. Immunkomplexek kialakulása, IK által okozott kóros folyamatok 7. 2019. 03. 28. Öröklött immunhiányos állapotok 8. 2019. 04. 04. Szerzett immunhiányos állapotok 9. 2019. 04. 11. Tolerancia, autoimmunitás I. 2019. 04.18. Tavaszi szünet 10. 2019. 04.25. Tolerancia, autoimmunitás II. 11 2019. 05.02. Tolerancia, autoimmunitás III 2019.05.09. Eötvös-nap 12. 2019. 05.16. Immunmoduláció, terápiás lehetőségel
Az immunrendszer kétélű kard immunhiány tumor I m m u n p a t o l ó g i a Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
Az immunrendszer működésének kisiklási pontjai - sejtek fejlődése - sejtek differenciálódása - antigénfelismerés - antigénbemutatás - TCR, BCR kialakulása - egyéb receptorok defektusa - limfocita aktiválás - citokin-hiány - effektor-mechanizmusok defektusa - elfajult sejtburjánzás -- etc. - autoimmunitás - tumorok kialakulása - immundeficiencia - túlérzékenység - etc.
T NK sejt - csíravonal-gének - azonnali válasz - nincs memória Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód. - szomatikusan átrendeződő gének, - válasz hosszabb idő után - memória - finom-specificitás
11.5. ábra A B- és a T-limfociták érésének közös mozzanatai -antigéntől független érés antigénkötő receptorok (BCR, TCR) kialakulása -autoreaktív sejtek negatív szelekciója Központi nyirokszervek - a perifériára jutó sejtek érett, naív szűz sejtek - antigének kiszűrése - antigénfüggő aktiváció - kölcsönhatás a járulékos sejtekkel - a reagáló klónok pozitív szelekciója -proliferáció, differenciálódás - effektor sejtté érés Perifériás nyirokszervek Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
A B és a T-limfociták alapvető effektor funkciói B-sejt Ig-t termel Th-sejt segít Tc-sejt pusztít Treg-sejt gátol szabályozó T-sejt (Treg) DC T-sejt szupresszió Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
antigén-specifikus limfociták relatív mennyisége Az adaptív immunválasz folyamata antigénfelismerés, bemutatás T- és B-sejtek aktiválása antigén elimináció kontrakció (homeosztázis) memória Ig-termelő plazmasejt effektor T-sejt CD4+ T-sejtCD4+ T-sejt differenciáció humorális klonális expanzió B-sejt B-sejt celluláris apoptózis nyirokcsomó patogén naív CD4+ T-sejt CTL T mem B mem APC dendritikus sejt naív B-sejt 0 7 14 21 napok száma a fertőzést követően
T dendritikus sejt NK sejt Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
A Th és Tc sejtek kialakulása
APC dendritikus sejt antigénbemutatás patogén MHCII naív CD4+ T-sejt CD4+ T-sejt IL-2 aktiváció klonális expanzió CD4+ T-sejt CD4+ T-sejtCD4+ T-sejt differenciáció CD4+ T-sejt CD4+ T-sejt memória effektor más sejtek aktiválása, gátlása professzionális APC-n naív CD8+ T-sejt IL-2 CD8+ T-sejt CD8+ T-sejt CD8+ T-sejt CD8+ T-sejt CD8+ T-sejt CD8+ T-sejt effektor memória fertőzött, tumor-sejtek elpusztítása MHCI miden magvas sejten
A naív T-sejtek aktiválásához három jel szükséges (aktivációs, túlélési, differenciációs) dendritikus sejt a citokinek által közvetített jel döntően befolyásolja a CD4+ T-sejtek további differenciációját Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
A CD4+ T-sejtek citokinek hatására kialakuló funkcionális heterogenitása IFNγ IL-2 makrofág DC TGFβ IL-10 Treg + citokinek TGFβ naív Th-sejt (Th0) IL-6 Tfh IL-12 IFNγ IL-21, ICOS IL-4 Th1 TGFβ IL-6 Th2 Th17 IL-4 IL-5 IL-13 eoz IL-17 IL-22 neu B IgE gátlás T-sejt B aff. érés, izotíp. váltás (IgG)
11.20. ábra A T-sejtérés főbb fázisai a tímuszban Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
11.22. ábra A tímuszban zajló szelekciós folyamatok
3.27. ábra A csecsemőmirigy vázlatos szerkezete ctec (cortical Thymic Epithel Cell) mtec (medullar Thymic Epithel Cell) Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
19.4. ábra A véletlenszerű (promiscuous) génexpresszió a tímusz medulláris epitélsejtjeiben (mtec) AIRE: AutoImmune Regulator AIRE gén mutációja: súlyos autoimmun betegségek kialakulása A szövetek reprezentációja mtec által house keeping gének termékei ( 2000 gén) Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
3.23. ábra T-limfociták alpopulációi Th segítő, ( helper ) T limfocita TCR T Cell Receptor Jellemzők Effektor funkciók citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak) Tc citotoxikus, ( cytotoxic ) T limfocita Célsejt elpusztítása (vírussal fertőzött vagy tumoros sejt) Treg szabályozó, ( regulatory T limfocita Szabályozó, (gátló) citokinek termelése (más limfocitákra, egyéb sejtekre hatnak) Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
Limfociták aktiválása
11.24. ábra A T-és a B-sejtek aktiválásának közös lépései Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
11.25. ábra A limfociták aktiválódása során lezajló események időrendje Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
13.9. ábra A T-limfocitákat érő tényezők hatása az antigén-specifikus aktivációra Kóros folyamatok során jelentősen változhatnak a külső jelek; a sejt válasza is jelentősen megváltozhat (kórossá válhat) Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
17.5. ábra T-limfociták polarizációja Th1 Th2 Kóros folyamatok során jelentősen eltolódhat pl.: allergia esetében: Th2 irány Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
Csak akkor alakul ki hatékony B-sejt válasz, ha a T- és a B-sejt közötti kapcsolatot ugyanaz az antigén váltja ki ( cognate cooperation ) APC Ig-termelő plazmasejt help citokinek Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
MHCI és MHCII
9.8. ábra Az emberi MHC-I (HLA-B,-C és A) és az MHC-II (HLA-DQ A1B1, A2B2) lókuszok alléljei által kódolt fehérjetermékek sejtfelszíni megjelenése heterozigóta egyedben; kodomináns, mendeli öröklésmenet MHCI: 6 molekula MHCII min.: 8, max.: 20 MHC-fenotípus Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
térszerkezet MHCI MHCII Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
A gerincesek genomjának leginkább polimorf génjei A HLA-A, B és C lókuszok által kódolt polimorf a lánc és a DP, DQ és DR régiókban kódolt a és b láncok szerológiai módszerekkel meghatározott allotípusainak száma HLA polimorfizmus Szerv- és szövet transzplantáció MHC-tipizálás (HLA-azonosítás) MHCI: HLA- A, -B, -C HLA- A, -B, -C kb. 35 millió fenotípus MHCII: HLA-D (DP, DQ, DR)
MHC molekulák mintázata ujjlenyomat-szerűen jellemez mindegyőnk hasonlóság/azonosság: apasági kereset, HLA-tipizálás szerv/szövetátültetés előtt MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC MHC
Az antigénbemutató sejt MHC-molekulájának szerkezete (haplotípusa) befolyásolja az immunválasz kialakulását kórokozó MHC 1 Antigénbemutató sejt MHC 2 Antigénbemutató sejt MHC 3 Antigénbemutató sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T sejt T erős válasz sejt T sejt T sejt T sejt T sejt közepes válasz T sejt nincs válasz Egyes MHC-haplotípusok hajlamosítanak bizonyos betegségek kialakulására
Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
Immunpatológia Az immunfolyamatok szabályozását biztosító mechanizmusok kisiklása akár a funkciók csökkenése, akár a fokozott reakcióképesség irányába kóros folyamatok forrása lehet. Géndefektusok az immunrendszer különböző szintjén egyes funkciók kieséséhez, immunhiányos állapotokhoz, túlzott aktiváláshoz vezethetnek. Bizonyos körülmények között a patogének által indukált normális immunreakciók szöveti ártalmakat, betegséget okozhatnak; - molekuláris mimikri révén autoimmun folyamatokat indíthatnak el.
Miről lesz szó a kurzus során?
Immunkomplexek által okozott kóros folyamatok
Immunkomplexek kialakulása és eliminálása fiziológiás körülmények között FcR+ sejtek B ly, mo/mf, gr, DC, endothel etc. B-sejt sig ag C1q C3d komplement-r+ sejtek B ly, mo/mf, gr, endothel,vvt, etc.
19.15. ábra Az immunkomplexek (IK) szövetkárosító hatása IK elimináció hiánya, IK lerakódás szövetekben Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
18.10. ábra Fiziológiás és frusztrált fagocitózis Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
Túlérzékenységi reakciók
18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
A hízósejtek aktiválása Az allergiás reakció kialakulása Mediátorok: hisztamin, enzimek, stb. Allergiás tünetek: köhögés tüsszögés sípoló légzés bőrpír kiütések viszketés verejtékezés ödéma stb.
Tolerancia - Autoimmunitás
Tolerancia 19.13. ábra A magzat mint allograft (a magzat: 50% anyai, 50% apai géneket hordoz) Egészséges állapotban aktív, szuppresszív immunfolyamatok ( Th2 -es válasz ) akadályozzák meg az allograft kilökődését Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
Autoimmun betegségek általános jellemzői Kiváltó okok: -genetikai tényezők -hormonális hatás -környezeti hatások: kórokozók, stressz, pszichoszomatikus tényezők -regulációs zavar Jellegzetességek: -multifaktoriális -lassú kialakulás -változó lefolyású - szabályozás időszakosan működik -sejtekkel vagy szérummal (ellenanyaggal) átvihető
Autoimmun betegségek Megszűnik az immunrendszer sajátot elfogadó képessége; idegennek ismeri fel a saját szervezet (megváltozott saját) szöveteit, sejtjeit, molekuláit megtámadja azokat Mi válthatja ki?
2.4. ábra Ellenanyagok keresztreakciója Ugyanaz az ellenanyag fajlagosan felismer két teljesen eltérő molekulát Nagyon hasonló/azonos konformációs determináns molekuláris mimikri
Baktérium-ellenes antitest keresztreakciója szívizom sejttel autoimmun reakció a baktérium és a szívizom hasonló antigén-szerkezete miatt Streptococcus haemolyticus (mandulagyulladás okozója) ellen termelődött ellenanyag bal pitvar és bal kamra közti nyílás normál gyulladt a szívizomzat M-fehérjéhez kötődik szívizomgyulladást válthat ki ( reumás láz )
Autoimmun folyamat kialakulása T- és B-sejtek saját struktúrát idegennek ismernek fel - kóros adaptív válasz kialakulása falósejtek, komplementrendszer - veleszületett immun-elemek aktiválása V segítő T-sejt YB limfocita autoantigén falósejtek ellenanyagtermelő plazmasejt Y auto-ellenanyagok képződése sejtek, szövetek roncsolása, krónikus gyulladás kialakulása Komplementrendszer
A leggyakrabban előforduló autoimmun betegségek: - 1-es típusú cukorbetegség (IDDM) - a pajzsmirigy túlműködése (Hyperthyreozis) - vészes vérszegénység (Anaemia perniciosa) - reumás izületi gyulladás (Rheumatoid arthritis, RA) - multiplex szklerózis (SM) - szisztémás lupus erythematosus (SLE)
két példa
Autoimmun folyamatok - a sympathiás ophtalmia kialakulása autoimmun reakció T sejt B sejt korábban a keringéstől elzárt szemlencse-fehérje: autoantigén T sejt
Immunválasz Sclerosis Multiplex során Venula T Adhléziós molekulák I. MHCII TCR T Mikroglia Neuron II. Citokinek, kemokinektnfa, IFNg T B Ab Komplement rendszer Myelin-sheet Makrofág Oligodendroglia
Immundeficiencia - Primér, elsődleges, öröklött immunhiányos állapotok - Szekundér, másodlagos, szerzett immunhiányos állapotok
21.1. ábra Öröklött immunhiányos állapotok humorális iv. hiánya celluláris iv. hiánya kombinált iv. hiánya fagociták hiánya Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
Tumorimmunológia, a terápia lehetőségei
22.3. ábra Tumorantigének kialakulása és megjelenése Tumorspecifikus antigének Tumorasszociált antigének Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012.
A fiziológiás ellenanyag-válasz poliklonális - egy antigén több determinánsa ellen termelődik ellenanyag Repertoár: 10 9-10 10 baktérium - több B-sejt klón aktiválódik, - többféle antigén-specifikus ellenanyag termelődik
Patológiás folyamat: Monoklonális ellenanyag előállítása in vitro: egyetlen monoklonális ellenanyag kóros felszaporodása - antigéndeterminánssal reagáló klón kiválasztása egyetlen B-sejt klón tumorossá fajulása in vivo Nobel díj: G.Köhler és C.Milsten (1984) myeloma multiplex, vagy plazmasejtes myeloma Széleskörű alkalmazás: - terápia pl.: monoklonális Ig-szaporulat Rituximab (CD20, Bsejt) Omalizumab (IgE) Eculizumab (komplement, my C5) Infliximab (TNFa) - diagnosztikum - kísérletes munka beteg széruma normal szérum IgG különböző receptorok, fehérjék, citokinek, etc. Y Y YYY YY Y
Az immunrendszer működése szorosan összefüg a szervezet más szerveinek, rendszereinek (légzés, emésztés, kiválasztás, keringés, ideg, hormon etc.) működésével. Ez a patológiás állapotok kialakulása során fokozottan érvényesülhet.
16.1. ábra A három nagy szuperrendszer, az ideg-, immun és endokrinrendszer közötti kölcsönhatások Immunológia (szerk.:erdei A.,) Medicina, 2012., mód.
immunstimuláció immunszupresszió autoimmun betegségek, krónikus gyulladás etc. REAKTIVITÁS immunológiai homeo sztázis TOLERANCIA immunhiányos állapotok, tartós fertőzés etc.
kényes egyensúly Nincs értelme, sőt káros is lehet immunrendszert erősítő szert szedni naponta!