!HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja: 04. 11. 1. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0798717 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 16894 A1 0. 06. 02. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 16894 B1 08. 09. 03. (1) Int. Cl.: A61K 31/498 (06.01) A61K 31/7068 (06.01) A61K 31/13 (06.01) A61P 3/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0049031 PCT/GB 04/00026 () Elsõbbségi adatok: 19690 P 03. 11. 13. US (72) Feltaláló: RYBAK, Mary, Ellen, Princeton, NJ 08 (US) (73) Jogosult: Pharma Mar, S. A.U., 28770 Madrid (ES) (74) Képviselõ: Lengyel Zsolt, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) ET-743 kombinációja -fluoro-uracil prodrogokkal rák kezelésére (7) Kivonat A találmány tárgya eljárás rákos humán szervezet kezelésére. Egy aspektusában capecitabine terápiás mennyiségét adják be kombinációban ET 743¹mal 0,7 és 1,4 mg/m 2 közötti tartományban. Egy másik aspektusban ET 743 terápiásan hatásos mennyiségét adják be capecitabine¹nal kombinációban 0 és 0 mg/m 2 /nap közötti capecitabine dózistartományban. HU 004 488 T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány tárgya gyógyszerek kombinációja, közelebbrõl gyógyszerek kombinációja rák kezelésében történõ alkalmazásra. A találmány területe A találmány tárgyát ecteinascidin 743 alkalmazása képezi ¹fluoro-uracil prodroggal kombinálva rák kezelésére. A találmány háttere A rák rosszindulatú neoplazmák csoportját foglalja magában, amelyek két kategóriába oszthatók, karcinóma, amely a klinikákon megfigyelt esetek többségét foglalja magában, és más kevésbé gyakori rákok, amelyek közé tartozik a leukémia, limfóma, központi idegrendszeri daganatok és szarkóma. A karcinómák epitéliális szöveti eredetûek, míg a szarkómák kötõszövetekbõl alakulnak ki, és azokból a képletekbõl, amelyek mezodermális szöveti eredetûek. A szarkómák például az izmot és a csontot érinthetik, és elõfordulhatnak a csontokban, húgyhólyagban, vesékben, májban, tüdõben, fültõmirigyben, lépben stb. A rák invazív, és hajlamos új helyekre átterjedni. Közvetlenül átterjed a környezõ szövetekre, és szétterjedhet a nyirok- és keringési rendszeren keresztül is. Sok kezelés elérhetõ a rákra, beleértve a mûtétet és sugárkezelést lokalizált betegség esetében, és gyógyszereket. Azonban az elérhetõ kezelések hatékonysága sok ráktípus esetében korlátozott, és új, javított kezelési formákra van szükség, amelyek klinikai elõnyöket mutatnak. Ez különösen igaz azokra a páciensek esetében, akik elõrehaladott és/vagy metasztatizáló betegséggel jelentkeznek. Igaz azokra a páciensekre is, akik visszaesnek progresszív betegséggel azután, hogy bevezetett terápiákkal voltak korábban kezelve, amelyek esetében a további kezelés ugyanazzal a terápiával legtöbbször hatástalan rezisztencia kialakulása miatt, vagy a kezelés korlátozott a terápiák toxicitása miatt. A kemoterápia szignifikáns szerepet játszik a rák kezelésében, mivel szükség van rá a távoli metasztázisokkal járó elõrehaladott rákok kezelésében, és gyakran segít a daganatok csökkentésében a mûtét elõtt. Számos rákellenes gyógyszert kifejlesztettek különféle hatásmechanizmusok alapján. A leggyakrabban alkalmazott rákellenes szerek típusai közé tartoznak: DNS¹t alkiláló szerek (például ciklofoszfamid, ifoszfamid), antimetabolitok (például metotrexát, ami egy folátantagonista és ¹fluor-uracil, ami egy pirimidinantagonista), mikrotubulust megzavaró szerek (például vincristine, vinblastine, paclitaxel), DNS¹be interkalálódó szerek (például doxorubicin, daunomicin, ciszplatin) és hormon terápia (például tamoxifen, flutamide). Az ideális antineopláziás gyógyszer szelektíven pusztítaná el a ráksejteket, széles terápiás indexszel a nem rosszindulatú sejtek iránti toxicitása vonatkozásában. Megtartaná a hatékonyságát rosszindulatú sejtekkel szemben, még a gyógyszernek való kitettség elnyújtott idõszaka után is. 1 2 3 4 0 Sajnos a jelenlegi kemoterápiák egyike sem rendelkezik ideális profillal. A legtöbb nagyon szûk terápiás indexszel rendelkezik, és gyakorlatilag minden esetben a kemoterápiás szer kissé szubletális koncentrációjának kitett rákos sejtekben rezisztencia alakul ki az ilyen szerre, és nagyon gyakran keresztrezisztencia számos más antineopláziás szerre. Az ecteinascidinek (amelyeket a leírásban ET¹nek rövidítünk) rendkívül hatásos daganatellenes szerek, amelyeket az Ecteinascidia turbinata tengeri zsákállatból izoláltak. Számos ecteinascidinról beszámoltak korábban a szabadalmi és tudományos irodalomban. Lásd például az 089 273 számú amerikai egyesül államokbeli szabadalmi iratot, amely az Ecteinascidia turbinata trópusi tengeri gerinctelen állatból kivont új vegyületeket ismertet, és amelyeket a 729, 743, 74, 79A, 79B és 770 számú ecteinascidinekként jelölnek. Ezek a vegyületek antibakteriális és/vagy antitumorszerekként használhatók emlõsökben. Az 478 932 számú amerikai egyesül államokbeli szabadalmi irat a karib-tengeri Ecteinascidia turbinata zsákállatból izolált ecteinascidinket ismertet, amely in vivo védelmet nyújt P388 limfóma, B16 melanóma, M076 petefészek-szarkóma, Lewis-tüdõkarcinóma és LX 1 humán tüdõ és MX 1 humán emlõkarcinóma xenograftok ellen. Az ET¹k egyike, az ecteinascidin-743 (ET 743), egy új tetrahidroizoquinolin alkaloid, jelentõs daganatellenes aktivitással egér és humán daganatokban in vitro és in vivo, és jelenleg klinikai vizsgálatok tárgya. Az ET 743 hatásos antineoplasztikus aktivitással rendelkezik számos, csecsemõmirigy nélküli egérben növesztett humán xenografttal szemben, beleértve melanómát és petefészek- és emlõkarcinómát. Az ET 743 klinikai fejlesztési programját rákos páciensekkel I¹es fázisbeli vizsgálatokkal kezdték, amelyek 1 órás, 3 órás, 24 órás és 72 órás intravénás infúziós beadási rendeket és 1 órás napi ¹szöri (dx) beadási rendet tanulmányoztak. Ígéretes válaszokat figyeltek meg szarkómás és emlõ- és petefészek-karcinómás páciensekben. Tehát ez az új gyógyszer jelenleg intenzív vizsgálat tárgya számos II¹es fázisban lévõ klinikai vizsgálatban különféle neoplasztikus betegségben szenvedõ rákos páciensekben. Az ET 743 alkalmazásának további részletei rákos humán szervezet kezelésére a WO 0069441 számú nemzetközi közzétételi iratban találhatók meg. Az ET 743, kémiája, hatásmechanizmusa és preklinikai és klinikai fejlesztése friss összefoglalója megtalálható az alábbi irodalmi helyen: van Kesteren, Ch¹ és munkatársai, 03, Anti-Cancer Drugs, 14 (7), 487 02. oldal: Yondelis (trabectedin, ET 743): the development of an anticancer agent of marine origin, és az ott idézett hivatkozásokban. Kombinációs terápia különbözõ hatásmechanizmusú gyógyszerekkel a kezelés elfogadott módszere, amely segít megelõzni a kezelt daganat rezisztenciájának kialakulását. Az ET 743 in vitro aktivitását tanulmányozták más rákellenes szerekkel kombinálva, lásd például a WO 02 3613 számú nemzetközi közzétételi iratot. 2
A WO 03/03971 számú nemzetközi közzétételi irat feltárja számos gyógyszer lehetséges kombinációját ET 743¹mal, beleértve az ¹fluoro-uracilt. Az 472 949 számú amerikai egyesül államokbeli szabadalmi irat ismerteti ¹fluoro-uracilt és prekurzorait; nem javasolják, hogy alkalmazható lenne kombinálva ET 743¹mal. Takahashi és munkatársai [Cancer Research, 02, 62 (23) 6909 691. oldal] in vitro kísérleteket ismertetnek ET 743 és más gyógyszerek, beleértve ¹fluoro-uracil kombinációinak alkalmazásával. A közlemény antagonisztikus citotoxicitást említ meg, amikor ET 743 és ¹FU van beadva. A találmány célja hatékony kombinációs termék alkalmazásának biztosítása rák kezelésére. A találmány összefoglalása A találmány szerint a találmány tárgya ET 743 alkalmazása ¹fluoro-uracil prodrog hatásos mennyiségével kombinálva rák kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására az 1. igénypont szerint. A találmány tárgyát képezik a kombinációs terápia tipikus adagolási protokolljai, ahol az ¹fluoro-uracil prodrog formájában van biztosítva, különösen orális prodrogként, mint például capecitabine (Xeloda ). I¹es fázisbeli klinikai vizsgálatokból meghatároztuk, hogy az ET 743 és capecitabine kombinációja tolerálható és megvalósítható, daganatellenes aktivitás bizonyítékával. Egy további megvalósítási mód szerint az ¹fluorouracil prodrogja nevezetesen capecitabine. Az ET 743¹at és az ¹fluoro-uracil prodrogját elõnyösen egymás után adjuk be, az ¹fluoro-uracil prodrogjának többszöri orális beadásával az ET 743 infúzióját követõen. Részletes leírás Az ET 743 egy természetes vegyület, amelyet a következõ képlet ír le: A leírás szerinti értelemben az ET 743 kifejezés alatt értendõ bármilyen gyógyászatilag elfogadható só, észter, szolvát, hidrát vagy prodrog vegyület, amely a recipiensnek beadva képes a (közvetlenül vagy közvetve) az ET 743 vegyület biztosítására. Sók és más származékok, és prodrogok elõállítása a szakterületen ismert eljárásokkal hajtható végre. Az ET 743¹mat tipikusan steril liofilizált termékként szállítjuk és tároljuk, ET 743¹mal és excipienssel terápiás alkalmazásra megfelelõ kiszerelésben, különösen mannitolt és alkalmas ph¹ra pufferelt foszfátsót tartalmazó kiszerelésben. 1 2 3 4 0 Jelenleg az ET 743 infúziós beadása az elõnyös. Az infúziós lépést tipikusan ciklikusan ismételjük, amelyet megfelelõen ismételhetünk például 1 3 cikluson keresztül. A ciklus ET 743 infúziójának fázisát tartalmazza, és általában egy olyan fázist is, amelyben nem adunk ET 743 infúziót. Tipikusan a ciklust hetekben mérjük, és ily módon a ciklus normálisan egy vagy több hétig tartó ET 743 infúziós fázist tartalmaz, és egy vagy több hetet a ciklus befejezéséig. Egy megvalósítási mód szerint 3 hetes ciklus az elõnyös, más megoldásképpen az 2 6 hét lehet. Az infúziós fázis önmagában egyetlen beadás lehet mindegyik ciklusban mondjuk 1 72 órán keresztül, általánosabban körülbelül 1, 3 vagy 24 órán keresztül, vagy napi infúzió a ciklus infúziós fázisában elõnyösen 1 órán keresztül, különösen 1 vagy 3 órán keresztül. Ily módon például az ET 743¹at a 3 hetes ciklus elsõ öt napjának mindegyikén adhatjuk be. Jelenleg az egyes ciklusok kezdetén egyetlen beadást tartunk elõnyösnek. Elõnyösen az infúziós idõ körülbelül 1, 3 vagy 24 óra. Egy megvalósítási mód szerint a körülbelül 3 órás infúziós idõ az elõnyös. A dózist az adagolási rend alapján választjuk ki, a dózislimitáló toxicitás ( Dose Limiting Toxicity ) adataira figyelemmel, amelyekért lásd az idézett nemzetközi közzétételi iratokat, és az alábbi irodalmi helyet: van Kesteren, Ch. és munkatársai, 03, Anti-Cancer Drugs, 14 (7), 487 02. oldal: Yondelis (trabectedin, ET 743): The development of an anticancer agent of marine origin. Az ET 743 ciklus kezdetén való egyszeri beadására a 0,2 2 mg/m 2, elõnyösebben a 0,4 1, mg/m 2,és legelõnyösebben a 0,7 1,2 mg/m 2 dózistartomány az elõnyös. Általánosabban az 1 hetes vagy hosszabb intervallumokban való egyszeri beadást magukban foglaló ciklusok esetében az ET 743 mennyisége rendszerint a 0,7 1,2 mg/m 2 tartományban van. Alacsonyabb mennyiségek alkalmasak, amikor naponta ismételt dózisok vannak. Legelõnyösebben az ET 743¹at infúzióval adjuk be körülbelül 0,7 mg/m 2 1,4 mg/m 2, elõnyösen körülbelül 0,9 mg/m 2 1,2 mg/m 2, legelõnyösebben körülbelül 0,7 mg/m 2 vagy körülbelül 0,9 mg/m 2 dózisban a 3 hetes ciklus 1. napján. Amint van Kesteren hivatkozott cikkében megjegyzik, az ET 743 kombinációja dexamethasone-nal váratlan elõnyökkel jár. Szerepe van a hepatikus profilaxisban. Tehát elõnyösnek tartjuk dexamethasone¹t beadását a páciensnek, tipikusan körülbelül az ET 743 infúziójának idejében. Például elõnyösnek tartjuk dexamethasone beadását a ET 743 elõtti napon és/vagy az ET 743 utáni napon. A dexamethasone beadását kiterjeszthetjük, például egynél több napra a ET 743 beadását követõen. Különösen elõnyösnek tarjuk a dexamethasone beadását a 1., 2., 3. és 4. napon az ET 743 ciklus elsõ napján történõ egyszeri beadásához viszonyítva. Az ET 743¹at kombinációs terápia részeként adjuk be ¹fluoro-uracil prodrogjával, elõnyösen capecitabine-nal együtt. 3
A capecitabine képlete: A capecitabine¹t megemlítik bizonyos rákok kezelésében. Az információ elérhetõ a www.xeloda.com internetes címen, és a capecitabine¹ra vonatkozó kiterjedt tudományos irodalomban. A capecitabine olyan prodrog, amely könnyen felszívódik a gasztrointesztinális rendszerbõl. A májban egy kda¹os karboxil-észteráz hidrolizálja a vegyület többségét ¹deoxi--fluor-citidinné ( -DFCR). Azt követõen a citidin-deamináz, ami a legtöbb szövetben beleértve a daganatokat is jelen lévõ enzim, átalakítja a ¹DFCR¹t ¹deoxi-- fluor-uridinné ( -DFUR). Azután a timidin-foszforiláz (dthdpáz) enzim hidrolizálja a ¹DFUR¹t az ¹fluoruracil (¹FU) aktív droggá. A szervezet számos szövete expresszál timidin-foszforilázt. Bizonyos humán karcinómák magasabb koncentrációban expresszálják ezt az enzimet, mint a környezõ normális szövetek. A capecitabine¹t orálisan adjuk be a pácienst kezelõ ciklus részeként. A találmány szerint a ciklus részeként naponta ismételt dózisokat tartunk elõnyösnek. Elõnyös, ha a capecitabine¹t a ciklus napjainak többségén adjuk, például a ciklus körülbelül 2/3, 3/4 vagy más törtrészén. Háromhetes ciklus esetében elõnyös a beadás 14 napon keresztül, különösen a 3 hetes ciklus 2 1. napjain, elõnyösen a capecitabine beadásának megkezdése az ET 743 beadása utáni napra esik. Egy megvalósítási mód szerint a capecitabine dózismennyisége elõnyösen az 00 00 mg/m 2 /nap, elõnyösebben a 0 0 mg/m 2 /nap tartományba esik. Ebben a stádiumban jelenleg 00 mg/m 2 /nap dózist tartunk elõnyösnek. Ezt a dózis részletekben adhatjuk be, például napi kétszeri beadási renddel. Legelõnyösebben a capecitabine¹t orálisan adjuk be körülbelül 00 mg/m 2 /nap dózisban mindegyik ciklus 2 1. napjain. Az ¹fluoro-uracil más prodrogjait is alkalmazhatjuk capecitabine helyett. Ilyen prodrogok közé tartoznak más olyan vegyületek, amelyek ¹deoxi--fluoro-uridinné, és ily módon ¹fluoro-uracillá metabolizálódnak. Például hivatkozunk a 4 996 891 (Fujiu és munkatársai) és 472 949 (Arasaki és munkatársai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokra. Különösen amint az 1. igénypontban feltárjuk elõnyösnek tarjuk, hogy a prodrog a 4 966 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat 1. igénypontja szerinti vegyület vagy az 472 949 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat 1. igénypontja szerinti vegyület. A daganat típusától és a betegség elõrehaladási stádiumától függõen a találmány szerinti kezelések 1 2 3 4 0 hasznosak a daganatok kialakulása kockázatának megakadályozására, daganatregresszió elõsegítésére, a daganatnövekedés megállítására és/vagy metasztázis megakadályozására. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas humán páciensek esetében, különösen azoknál, akik visszaesnek vagy nehezen kezelhetõk korábbi kemoterápiával. Elsõ vonalbeli terápia is elképzelhetõ. Elõnyösen a kombinációs terápiát a fenti beadási rendek és dózisok szerint alkalmazzuk szarkóma, oszteoszarkóma, petefészekrák, emlõrák, melanóma, hüvelyrák, gyomorrák, adenokarcinóma, vastagbélrák, mezotelióma, veserák, endometriális rák és tüdõrák kezelésére. Legelõnyösebben a páciensek emlõrákos páciensek. Példa: I¹es fázisbeli klinikai vizsgálatok A vizsgálat célja a maximális tolerált dózis (MTD) meghatározása volt az 1. napon 3 órán keresztül intravénásan beadott ET 743 és a 2 1. napokon orálisan naponta kétszer beadott capecitabine kombinációja esetében. Egy további cél volt a beadási rend biztonságossági profiljának az értékelése. A páciensek vizsgálatra való beosztását szokásos beválogatási kritériumok alapján hajtottuk végre, beleértve normális határértékû kreatinin és májfunkciós teszteket és 0 1 értékû ECOG státust. Ezenfelül a szokásos kizárási kritériumokat is követtük, beleértve az ismert CNS metasztázisokat és 1. fokozatúnál nagyobb perifériás neuropátiát. A dózislimitáló toxicitást (DLT) a következõképpen definiáltuk: 3¹4 fokozatú nem hematológiás toxicitás, émelygés és hányás (N/V) kizárva optimális ellátás hiányában, 3 fokozatú transzaminitisz <7 nap, és kéz-láb szindróma; 4 fokozatú neutropénia naponta, vagy láz/szepszis; kezelés késleltetése több mint 21 napig; vérlemezke <2 000. A gyógyszerek beadását 21 napos ciklusokban végeztük. Az ET 743¹at 3 órás infúzióként adtuk be iv. az egyes ciklusok 1. napján (3 hetente). Dexamethasone¹t adtunk a 1. naptól a 3. napig. A capecitabine¹t orálisan adtuk be naponta kétszer a 2 1. napokon minden 3 hétben. Ezenfelül a capecitabine¹t 00 mg/m 2 /nap rögzített dózisban adtuk be, míg a ET 743¹at 0 g/m 2 ¹rel kezdtük, és azután emeltük legalább 3 új eset azt követõ csoportjaiban. Az 1. táblázatban a páciensek tulajdonságait mutatjuk be. 1. táblázat Páciensek száma (kurzusok) 14 (0) Kurzus/páciens középértéke (tartomány) 2(1 ) Férfi:nõ :9 PS 0:1 3:11 Életkor középértéke (tartomány) 2 (19 70) 4
Korábbi kemoterápia (nincs) 13 (1) Daganat típusa Szarkóma 7 Emlõ, petefészek, méhnyak, cholangiokarcinóma, gyomor, melanóma, hüvely, mindbõl 1 adenokarcinóma A 2. táblázatban az egyes dózisemelési szinteknek kitett páciensek számát és a megfigyelt dózislimitáló toxicitásokat mutatjuk be. Csoport ET 743 (mg/m 2 ) 1. táblázat (folytatás) 2. táblázat Capecitabine (mg/m 2 ) Páciensek száma Ciklusok száma 1 0,4 00 3 13 2 0,6 00 6* 23 3 0,7 00 3 4 0,9 00 2** 4 *DLT: 3 fokozatú mukozitisz és febrilis neutropénia **DLT: 3 fokozatú émelyégés és dehidráció A 3. táblázatban a gyakran jelzett drogfüggõ hematológiás toxicitásokat mutatjuk be. A toxicitási fokozat meghatározása érdekében a közönséges NCI kritériumokat alkalmaztuk. 3. táblázat 1 2 Fokozat/Ciklusok száma 1 2 3 4 Alk. Fosz¹/Bilirubin 11/6 1/ 0 0 Mukozitisz 4 1 1 0 (Összes beadott kurzus: 0) A kombináció daganatellenes aktivitása tekintetében a 14 páciens közül 13 válasza volt értékelhetõ (1 pácienst eltávolítottunk a vizsgálatból a toxicitás miatt 1 ciklus után). Hét páciens (4 szarkóma, 1¹1 gyomor, emlõ, hüvely, adenokarcinóma) betegsége stabil volt, 6,, 2, 3, 4 és 3 ciklus után. Egy cholangiokarcinómás páciens részlegesen reagált 8 ciklus után. Öt páciens progresszált 1¹2 ciklus után. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. ET 743 alkalmazása ¹fluoro-uracil prodrog terápiásan hatásos mennyiségével kombinálva rákos humán szervezet kezelésére szolgáló gyógyszer gyártására, amely prodrog a következõk közül van választva: capecitabine vagy a következõ általános képlet szerinti vegyület: (I) Fokozat/Ciklusok száma 3 4 Neutropénia 2 1 Thrombocitopénia 0 0 Anémia 1 0 (Összes beadott kurzus: 0) A 4. táblázatban a gyakran jelzett drogfüggõ nem hematológiás toxicitásokat mutatjuk be. A toxicitási fokozat meghatározása érdekében a közönséges NCI kritériumokat alkalmaztuk. 4. táblázat Fokozat/Ciklusok száma 1 2 3 4 Émelygés/Hányás 2/11 0 4/2 0 Fáradtság 1 7 1 0 Transzaminitisz 29 7 0 0 Kéz-Láb Szindróma 9 2 0 Hasmenés/Szorulás 8/13 1/3 4/0 0 3 4 0 ahol R 1,R 2 és R 3 mindegyike egymástól függetlenül hidrogén vagy fiziológiás körülmények között könnyen hidrolizálódó gyök, azzal a kitétellel, hogy R 1,R 2 vagy R 3 közül legalább egy fiziológiás körülmények között könnyen hidrolizálódó gyök; valamint a (I) általános képlet szerinti vegyületek hidrátjai vagy szolvátjai; vagy (II) általános képlet szerinti vegyület ahol R 1 jelentése telített egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéngyök, ahol a szénatomok száma ezen szénhidrogéngyök leghosszabb egyenes láncában a (II)
3 7 tartományba esik, vagy (CH 2 ) n Y általános képlet szerinti gyök, ahol Y jelentése ciklohexilgyök, C 1 C 4 alkoxigyök vagy fenilgyök, és ahol ha Y jelentése ciklohexilgyök akkor n értéke 0 4 tartományba esõ egész szám és ha Y jelentése C 1 C 4 alkoxigyök vagy fenilgyök, akkor n értéke 2 4 tartományba esõ egész szám, és R 2 jelentése hidrogénatom vagy fiziológiás körülmények között könnyen hidrolizálódó gyök; vagy ennek hidrátja vagy szolvátja. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET 743 capecitabine-nal kombinálva adandó be. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET 743 0,7 mg/m 2 és 1,4 mg/m 2 közötti dózistartományban adandó be. 4. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a capecitabine és az ET 743 különálló gyógyszerként van biztosítva különbözõ idõpontokban történõ beadásra.. Bármelyik megelõzõ igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET 743 körülbelül 0,9 mg/m 2 1,2 mg/m 2 dózisban adandó be. 6. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ET 743 körülbelül 0,9 mg/m 2 dózisban adandó be háromhetes ciklus elsõ napján. 7. A 4 6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a capecitabine 0 és 0 mg/m 2 /nap közötti dózistartományban adandó be. 8. Bármelyik megelõzõ igénypont szerinti alkalmazás, ahol a capecitabine körülbelül 00 mg/m 2 /nap dózisban adandó be. 9. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a capecitabine körülbelül 10 mg/m 2 /nap dózisban adandó be. 1 2. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a capecitabine körülbelül 10 mg/m 2 /nap dózisban adandó be és az ET 743 körülbelül 0,9 mg/m 2 dózisban adandó be. 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a capecitabine orálisan adandó be. 12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET 743 intravénás injekcióval adandó be. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az intravénás injekció infúziós ideje maximum 24 óra. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET 743 intravénás injekció infúziós ideje körülbelül 3 óra. 1. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET 743 infúziói 1 6 hetes intervallummal vannak végrehajtva. 16. A 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET 743 infúziója 21 naponta van végrehajtva. 17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ET 743 infúziója az 1. napon van végrehajtva, és a capecitabine beadása a 2 1. napokon, minden 21 napban. 18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a capecitabine naponta kétszer adandó be. 19. Bármelyik megelõzõ igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a páciens a következõk közül választott rákban szenved: szarkóma, oszteoszarkóma, petefészekrák, emlõrák, melanóma, hüvelyrák, kolorektális rák, gyomorrák, adenokarcinóma, mezotelióma, veserák, endometriális rák és tüdõrák.. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a páciens a következõk közül választott rákban szenved: szarkóma, emlõrák, gyomorrák, hüvelyrák és adenokarcinóma. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest