A SCLERODERMA PERIFÉRIÁS TÜNETEI ÉS KORSZERŰ KEZELÉSE HALADÁS A REUMATOLOGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS O S T E O L O G I A TERÜLETÉN 2016-2018. BUDAPEST, 2019.04.11. DR VÉGH JUDIT PHD ORFI I N T E N Z Í V T E R Á P I Á S O S Z T Á L Y AZ ELŐADÁS AZ ACTELION PHARMACEUTICALS HUNGARIA KFT FELKÉRÉSÉRE KÉSZÜLT
Az előadás tartalma az előadó önálló szakmai álláspontját tükrözi és nem tekinthető az Actelion Pharmaceuticals Hungary Kft. részéről közzétett szakmai- vagy egyéb tájékoztatásnak illetve állásfoglalásnak. A megemlített készítmények használatakor az érvényes hazai alkalmazási előírások az irányadóak. 2
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS 3
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS VASCULARIS TÜNETEK Raynaud sy sclerodactylia o Raynaud szindróma (RP) o Digitális fekély, necrosis o PAH o Renális érintettség o Szív koszorúerek érintettsége o Teleangiectasia o Gastrointestinalis érintettség digitalis ulcus Abdulle et al. necrosis (amputatio) Perifériás vascularis tünetek 4
RAYNAUD SY- FUNKCIONALIS ± STRUCTURALIS ELVÁLTOZÁS 5
VASCULARIS TÜNETEK - VIDEOCAPILLAROSCOPIA NORMÁL apró bevérzések elágazódás óriáskapilláris tágulatok Rendszertelen 6
VASCULARIS TÜNETEK - VIDEOCAPILLAROSCOPIA 7
DU (digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Gyakoriság SSc-ban: 30-40 %. Recidiva gyakori (66 %) Emelkedett rizikót jelentő tényezők: Férfi nem Raynaud sy korai jelentkezése Anti-scl-70 + PAH jelenléte Dohányzás Emelkedett CRP Szövődmények: Fájdalom Infekció, osteomyelitis Gangraena Spontán mutiláció, amputáció Kéz-funkciók károsodása Korlátozott életminőség Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DIGITALIS FEKÉLY (DU) SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN
PERIFÉRIÁS VASCULARIS TÜNETEK - prognosztika PubMed zanatta, nailfold avascular Format: Abstract Autoimmun Rev. 2019 Feb;18(2):177-183. doi: 10.1016/j.autrev.2018.09.002. Epub 2018 Dec 18. Nailfold avascular score and coronary microvascular dysfunction in systemic sclerosis: A newsworthy association. 1 2 2 3 1 1 1 2 1 Zanatta E, Famoso G, Boscain F, Montisci R, Pigatto E, Polito P, Schiavon F, Iliceto S, Cozzi F, 4 2 Doria A, Tona F. Author information Full text links Abstract BACKGROUND AND AIMS: We aimed to assess the relationship between nailfold PubMed videocapillaroscopy (NVC) abnormalities and coronary flow reserve (CFR), a marker of coronary microvascular dysfunction (CMD) in patients with systemic sclerosis (SSc). Format: Abstract Full text links METHODS: We studied 39 SSc patients (33 females, mean ± SD age 54 ± 12 years, median Arthritis Care disease Res (Hoboken). duration 112018 years, Aug range 21. doi: 6-22) 10.1002/acr.23729. and 22 controls [Epub (matched ahead of for print] age and sex) without any evidence of cardiovascular disease. Clinical assessment was performed by modified Rodnan Evolving skin score symptoms (mrss) and EUSTAR of Raynaud's score. Coronary phenomenon flow velocities in the in left systemic anterior descending sclerosis coronary are artery associated were measured with by transthoracic physician echocardiography. and patient-reported Average peak flow assessments velocities, CFR of and disease microvascular severity. resistance at baseline (BMR) and in hyperaemic (HMR) condition 1,2 were 2assessed. 3 CFR 2.5 4 was considered marker of CMD. Six NVC-abnormalities Pauling JD, Reilly E, Smith T, Frech TM. were evaluated by a semi quantitative scoring system: enlarged and giant capillaries Author (diameter information > 20 µm and >50 µm, respectively), hemorrhages, disarray, capillary ramifications and loss of capillaries (avascular score). Statistic was performed using SPSS. Abstract OBJECTIVES: RESULTS: Assessment CFR was lower of Raynaud's in SSc patients phenomenon than in controls (RP) in (2.6 systemic ± 0.5 vs sclerosis 3.3 ± 0.5). (SSc) CMD was is reliant on detected self-report. in 24 patients The Raynaud's (61.5%) Condition vs 0 controls Score (p <.0001). (RCS) CFR diary was assumes inversely discrete correlated episodic with NVCavascular although score not all (rho SSc =-0.750, patients p < identify.0001). Avascular with this paradigm. and capillary We ramifications investigated scores the clinical (p =.001 RP attacks, associations and p = of.03, SSc-RP respectively), symptom mrss characteristics (p =.003) and and EUSTAR evolution score of (p SSc-RP =.01) were symptoms higher in patients with with disease CMD progression. than in those without. At multivariable analysis, avascular score was independently associated with CMD (p =.01). HMR was directly correlated with avascular score (rho = 0.416, METHODS: A cross-sectional study at UK and US sites captured digital colour changes of SScp =.008). 39 SSc beteg 22 kontroll mrss CFR coronaria flow rezerv Kapillármikr. 6 mintázat avascularitás score CMD (coronaria microvascularis dysfunctio) 107 SSc-s beteg Raynaud condition score -betegség fennállás,súlyosság RCS: attack száma, súlyossága A-D SHAQ
DU (digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban 60 SSc 16 dcssc 44 lcssc Periferiás endothel functio (nitrát med dilatatio) 11
DU (digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban 60 SSc 16 dcssc 44 lcssc Periferiás endothel functio (nitrát med dilatatio) prediktív 12
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis VACULARIS BETEGSÉG BioMed Research International 13
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis VACULARIS BETEGSÉG BioMed Research International
VASCULOPATHIA - SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Kezdeti trigger? infectio környezeti faktorok anti-ec-antitest reaktív oxigén gyökök.. EC károsodás Apoptosis Integritás elvesztése ( korai esemény ) Kóros EC aktiváció Intima fibrosis Myofibroblast differenciácio, extracell mátrix felszaporodás Adventitia fibrosis ( előrehaladott stádium )
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis Thrombocytak 16
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis Oxidatív stresz 17
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Pathogenesis Oxidatív stresz 18
Matrix Biol. 2016 Apr;51:26-36. doi: 10.1016/j.matbio.2016. 01.012. Epub 2016 Jan 22. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of Systemic Sclerosis-associated pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension. Myth or reality? Jimenez SA1, Piera- Velazquez S2. EndoMT.SSC Endothelialis mesenchymalis sejt átalakulás
VASCULOPATHIA SSC Intravascularis abnormalitások Thrombocyta aktiváció Csökkent fibrinolysis vascularis biomarkerek + Leukocyta-aktiváció Csökkent vvt-flexibilitás vwfag, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb. Vasodilatatio Vasoconstrictio Csökkent vasodilatatio endothelium-dependens vasodilatatio Vasodilatatorok termelődése (NO) NOS3 gén expresszió (enos kódolás) az EC-ben Fokozott vasoconstrictio ET-1, angiotensin Angiostaticus faktorok Proangiogen faktorok
VASCULARIS TÜNETEK, MANIFESZTÁCIÓK SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN Vasoconstriction/Vasodilation Intima hyperplasia Media hypertrophia Fibrosis In situ thrombosis Obliterative vasculopathy o Raynaud szindróma (95 %) o Digitális fekély (30-40%) o PAH o Renális érintettség o Szív koszorúerek érintettsége o Teleangiectasia o Gastrointestinalis érintettség
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés RAPIDS-1 16 hét alatt 48%-kal RAPIDS-2 24 hét alatt 30%-kal Csökkent az új ulcusok kialakulása Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Aspyrin o Clopidogrel o LMWH Thr aggregatio Vasoconstrictio (ThromboxanA2) Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlodipin +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44:145-150 o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44:145-150 o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o DU-ban nem vizsgálták, Raynaud-ban nem olyan hatékony mint accb o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44:145-150 o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o DU-ban nem vizsgálták, Raynaud-ban nem olyan hatékony mint accb o Alfa blockolók o Prazozin- RP epizódokat csökkenti, DU-ban nincs adat Colerio B et al. Rheumatology.2001;40:1038-1043. o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Sildenafil 12,5 mg-100 mg/nap o RP csökkent, DU gyógyul 30-80% o Gore J et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(9):1387 o Kumar K et al. J Rheumatol.2006;33(9):1918-0919 o Vardenafil 2x10 mg/nap o Csak RP, DU nem volt o Caglayan E et al. Arch Intern Med.2006:166(2):231.233 o Tadalafil 10 mg/nap o RP csökken, DU gyógyul 70% o Shenoy PD et al. Rheumatology.2010;49(12):2420-2428 Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36 Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Sildenafil 12,5 mg-100 mg/nap o RP csökkent, DU gyógyul 30-80% o Gore J et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(9):1387 o Kumar K et al. J Rheumatol.2006;33(9):1918-0919 o Vardenafil 2x10 mg/nap o Csak RP, DU nem volt o Caglayan E et al. Arch Intern Med.2006:166(2):231.233 o Tadalafil o RP csökken, DU gyógyul 70% o Shenoy PD et al. Rheumatology.2010;49(12):2420-2428 Max 30-40 beteg, Phase III vizsgálat nincs Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36 Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36 o Iloprost- 0.5-2 ng/kg/min- 5 napig o RP 39%-kal csökkent, o DU szignifikánsan jobban gyógyult Wigley FM et al.ann Intern Med.1994;120:199-206 Muticentr.placebokontrollált, kettősvak o Per os prostacyclin sok mh Wigley FM et al. Arthritis Rheum.1998;41;670-677. o Epoprostenol o SSc PAH DU gyógyulás nem jobb Badesch D et al. Ann Intern Med.2000;132:425-434 Muticeter, placebokontrollált, kettősvak o Treprostinil o o Per os készítmény Statisztikai előny nem mutatkozott o Selexipag IP Receptor agonista o Jól tolerálható, jó mh profil, per os o RP - nem egyértelmű o Denton et al. Arth and Rheum. 2017,69:2370-79 Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o BOSENTAN o Per os készítmény o 2x62,5 mg 4 hétig, majd 2x125 mg o RAPIDS-1 16 hét alatt 48%-kal o RAPIDS-2 24 hét alatt 30%-kal o Bosentan+Macitentan Ambrisentan ET A ET A és ET B CSÖKKENT AZ ÚJ ULCUSOK KIALAKULÁSA o o o A gyógyulás üteme nem változott szignifikánsan ORFI ITO: 9 beteg egyedi engedély alapján Folyamatban 2 beteg Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36 Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63:142-9. Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303-10. Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:11 939-947
DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Glyceryl trinitrate o Helyi hatása van, szisztémás kevéssé, jól tolerálható o MQX-503- új forma RP esetén jó hatás o DU-t nem értékelték o Anderson ME et al. Rheumatology.2002;41(3):324-328. o NAC o Antioxidáns o Simaizomrelaxáló o Thr aggr gátló o RP javult, DU esetén ellentmondó eredmények o Sambo P et al. J Rheumatology.2001;28(10):2257-2262. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:1425-36 o Atorvastatin o 84 beteg, 40 mg, RP csökkent és DU javult o Abou-Raya A et.al. J.Rheumatol.2008;35.:1801-1808;
DU kezelési algoritmus SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Kritikus ujj ischaemia kezelési algoritmus SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Michael Hughes et.al Consensus best practice pathway of the UK Systemic Sclerosis Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis Rheumatology (Oxford). 2015 Nov;54(11):2015-24. doi: 10.1093/rheumatology/kev201. Epub 2015 Jun 26.
Raynaud-sy: PDE5 inhibitor Iv iloprost Fluoxetin SSC - EVIDENCE-BASED TERÁPIÁS AJÁNLÁS EUSTAR, 2009 Ujjak keringészavara Ca-csatorna blokkolók, prosztanoidok Raynaud epizódok számának, súlyosságának csökkentése Prosztanoidok ujjfekélyek gyógyulása DU: PDE5 inhibitor Iv iloprost Bosentan Bosentan újabb ujjfekélyek kialakulásának gátlása 35
SZISZTÉMÁS SCLEROSIS VASCULOPATHIA ÚJABB THERAPIÁK Tracleer, Stayveer, Opsumit Letairis Uptravi Adempas 36
Front. Immunol. 9:2013. doi: 10.3389/fimmu.2018.02 013
20 SSc Refrecter DU Im inj - 8 38
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-202295 2012 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!