Primer demenciák, Parkinson-kór és Parkinson plusz szindrómák diagnosztikus és terápiás kérdései Prof. Komoly Sámuel MTA doktora PTE Neurológiai Klinika igazgatója
Demenciákról általában Progresszív memóriazavar amihez kognitív neurológiai tünetek csatlakoznak (aphasia, agnosia, apraxia, exekutív funkciók zavara Idős kor jellemző betegsége, a társadalom öregedésével egyre nagyobb közegészségügyi/társadalmi probléma 65 év felett a demenciát 50-80% Alzheimer kór okozza
EPIDEMIOLÓGIA USA adatok szerint (100 000 főre) 60 éves kor alatt 3 (incidencia) 60 év felett 125 (incidencia) 70-79 éves 3200 (prevalencia) 80 év felett 10 800 (prevalencia) 95 éves kor felett 50 000 (prevalencia) A demencia egyes vizsgálatok szerint kétszer gyakoribb a nyolc általánosnál kevesebb osztályt végzettek esetén. A familiáris esetek száma kevesebb, mint 1%, azonban vannak adatok, amelyek szerint az egyenes ági leszármazottak esetén az Alzheimer-kór előfordulásának kockázata kb. négyszeres.
Demenciák formái Mild cognitive impairment, (MCI) (??) Alzheimer-kór (50-80%) Lewy testes demencia (gyakori a komorbiditás Alzheimer-kórral) (10-20%) Fronto-temporalis lebenyek degenerációjához kötött demenciák (5%) Vascularis demencia (gyakori a komorbiditás Alzheimer-kórral) (20-40%)
Kevert patológia (Kovács GG és mtsi)
Mild cognitive impairment, MCI Az enyhe kognitív zavart korábban az öregedés normális részjelenségének tekintették, erre utalnak a jóindulatú öregkori feledékenység, életkorral járó feledékenység és egyéb hasonló kifejezések. Az enyhe kognitív zavar egyik definíciója szerint, olyan feledékenység, ami még nem zavarja a szokásos életvitelt, nem rontja lényegesen az érintett életminőségét, nem teljesíti pl. a DSM IV szerinti dementia kritériumokat, számban kifejezve a Mini Mentál Skála értéke nem rosszabb mint 24 (lásd a függelékben). Az enyhe kognitív zavar tüneteit mutató betegek csoportjában évente /10-15%/ demencia (Alzheimer-kór) alakul ki.
Mild cognitive impairment, MCI Neuropszichológiai deficit kialakulása (a késleltetett felidézés és az executív működés zavara, illetve az MRI-vel igazolt hippocampalis atrophia és az entorhinalis cortexben PET-tel kimutatott csökkent metabolizmus rossz prognosztikus jel Biomarkerek (?): liquorban alacsony béta-amyloid, magas hiperfoszrolilált tau Genetikai predispozíció(?): Az apolipoprozein E gén ε4 alléljének öröklése (APOE ε4) 2-3 szorosára növel az Alzheimer-kór valószínűségét. Ha valaki mindkét szülőtől APOE ε4 allélt örökölt, akkor az Alzheimer-kór kialakulásának valószínűsége 8-10-szeres. (ua. az Alzheimer-kórban szenvedők 50%-a nem hordozza ezt az allélt.)
Alzheimer-kór patomechanizmus ( babtists and tauists ) β-amyloid teória: Az idegsejtekben fiziológiásan előforduló, membrán kötött fehérjéje a β-amyloid precursor protein (APP). Ezt hasítja az α- secretase, β- secretase, és γ-secretase. 40 aminosavból állóβamyloid peptid a fiziológiás fragmentum, míg a 42 aminosavból állóβ-amyloid peptid a senilis plakkok fő alkotóeleme és lerakódik az erek falában is, és nagy valószínűséggel a δ-secretase produktuma - oligomerek kórosan foszforilált tau-fehérjét tartalmazó neurofibrilláris kötegek kialakulása.
a β-amiloid elmélet helyessége ellen szól, hogy 3 nagy klinikai vizsgálat végződött negatív eredménnyel, a lerakódott amiloid eltávolítását - illetve a (feltételezetten neuroroxikus) β- amiloid szintézisében szerepet játszó a γ- szekretáz aktivitását célozta csökkenteni.
Különösen frusztráló eredmény volt, hogy β- amiloid-ellenes monoclonalis ellenagyag adása után a betegek demenciája semmit sem javult annak ellenére, hogy a kezelés hatására a plakkok szinte teljesen eltűntek a beteg agyából Az aktív immunizációt alkalmazó vizsgálatban a betegek mintegy 5%-ban szövődményként meningoencephalitis alakult ki. The decision will not affect 2 other ongoing trials looking at a single 0.5-mg/kg dose of bapineuzumab in AD patients who are not carriers of the ApoE4 allele.
Alzheimer kór: cholinerg teória Cholinerg depletio észlelhető Alzheimer-kórban. (Nucleus basalis Meynert cholinerg neuronjainak degenerációja) Az acetylcholint a synapticus résben a cholinaesteraseok bontják. Az acetylcholinaestherase működése fokozott Alzheimer-kórban Cholinerg deficit Lewy testes demenciában és vascularis demenciába is észlelhető - off label use(?) Gyógyszerek: centrális cholinesterase bénítók
Jellemző a korai (betegség első éveitől észlelhető hallucinózis, esetleg parkinsonismus, fokozott neuroleptikum érzékenység
Parkinson szindrómával (rigor, tremor, bradykinesis) (is) járó betegségek Synucleinopathiák (alpha-synuclein) Parkinson kór (aszimmetrikus kezdet) Öröklődő Parkinson kórformák (PARK 1-4) Corticalis Lewy test betegség incidental Lewy-body disease Multiple system atrophy (Papp-Lantos betegség) Taupátiák (abnorally phosphorylated tau protein) Progresszív supranuclearis bénulás (Steele- Richardson_Olszewski sy.) Cortocobasalis degeneratio (Frontotemopralis demenciák)
Terápiás hiányosságok Parkinson-kórban és Parkinson-plusz szindrómákban Parkinson-kór Nincs olyan gyógyszer ami a neuronpusztulást kivédené Mellékhatások: dyskinesiák, pszichózis Tünetek, amelyre a mai ( antiparkinson ) gyógyszerek nem hatnak Tartási instabilitás Demencia Gastrointestinális tünetek Pszichózis
Parkinson-plusz szindrómákra nincs gyógyszer (rigor, tremor, bradykinesis) (is) járó betegségek Synucleinopathiák Taupátiák (alphasynuclein) Parkinson kór Corticalis Lewy test betegség Multiple system atrophy (Papp- Lantos betegség) (abnorally phosphorylated tau protein) Progresszív supranuclearis bénulás (Steele- Richardson_Olszew ski sy.) Cortocobasalis degeneratio (Frontotemopralis demenciák)
Összefoglalás A primer demenciák kezelésében cholinesterase gátlókon és memantinon kívül nincs más tüneti szerünk sem Primer demenciákban fellépő pszichotikus tünetek kezelésére nincs ideális antipszichotikumunk Parkinson-kór kezelésére nincs neuroprotektív szerünk, számos tünetét sem tudjuk kezelni Parkinson-plusz szindrómák kezelése teljesen megoldatlan