Gyógyszeres tartályok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6. 0 3.2.9.-1 3.2.9 PARENTERÁLIS VIZES OLDATOK, POROK ÉS LIOFILEZETT POROK TARTÁLYAIHOZ HASZNÁLT GUMI ZÁRÓELEMEK Parenterális vizes készítmények, porok és liofilezett porok tartályainak gumi záróelemeit makromolekuláris szerves vegyületeknek (elasztomerek) megfelelő adalékanyagok felhasználásával történő vulkanizálásával (térhálósításával) nyert anyagból állítják elő. Ez az előírás a közvetlenül felhasználás előtt vízben oldandó porokat és liofilezett termékeket tartalmazó tartályok záróelemeire is vonatkozik. E fejezet előírásait nem kell alkalmazni sem a szilikon-gumiból készült (ezekre a 3.1.9. Záróelemek és csővezetékek előállításához használt szilikon-gumi című fejezet vonatkozik), sem a laminált vagy lakkozott záróelemekre. Az elasztomereket természetes vagy szintetikus anyagokból polimerizáció, poliaddició vagy polikondenzáció útján nyerik. A végtermék megkövetelt tulajdonságaitól függően különböző főkomponensek és adalékanyagok (pl. vulkanizálók, akcelerátorok, stabilizátorok, színezékek) használhatók. A gumi záróelemek két típusát különböztethetjük meg: az I. típusú záróelemek megfelelnek a legszigorúbb követelményeknek, ezért ezek használatát kell előnyben részesíteni; a II. típusú záróelemeket mechanikai tulajdonságaik különleges felhasználásra (pl. többszöri átszúrás) teszik alkalmassá, de kémiai összetételük miatt nem felelnek meg olyan szigorú követelményeknek mint az I. típusú záróelemek. A záróelem kiválasztásának szempontjai egy adott készítményhez a következők: a készítmény záróelemmel érintkező komponensei ne adszorbeálódjanak a záróelem felületén, és ne vándoroljanak a záróelembe vagy ne hatoljanak rajta keresztül olyan mértékben, hogy az a készítmény károsodását okozza. a záróelemből a gyógyszerbe ne jusson át olyan mennyiségű anyag, amely megváltoztatja a készítmény stabilitását vagy toxicitási kockázatot idéz elő. A záróelemnek a készítménnyel, annak teljes felhasználhatósági időtartama alatt, kompatibilisnek kell lennie. A gyógyszerkészítmény előállítójának a forgalmazótól biztosítékot kell kapnia arról, hogy a záróelem összetétele nem változik és azonos azzal, amellyel a kompatibilitási vizsgálatokat végezték. Amennyiben a forgalmazó a záróelem összetételének megváltoztatásáról tájékoztatja a készítmény előállítóját, a
Gyógyszeres tartályok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6. 0 3.2.9.-2 kompatibilitási vizsgálatokat - a változtatás mértékétől függően - részben vagy teljesen meg kell ismételni. A záróelemeket felhasználás előtt mosni és esetleg sterilezni is kell. SAJÁTSÁGOK A gumi záróelem rugalmas, áttetsző vagy átlátszatlan anyag. Nincs jellemző színe, mivel színe az alkalmazott adalékanyagoktól függ. Tetrahidrofuránban gyakorlatilag nem oldódik, de jelentős mértékben, reverzibilisen megduzzadhat. A gumi záróelem homogén, gyakorlatilag nem tartalmaz szembetűnő és véletlenül belekerült anyagokat (pl. szálakat, idegen részecskéket, gumitörmeléket). E fejezetnek nem feladata a záróelemek előállításához használt gumitípusok azonosításának leírása. Az itt következő azonossági vizsgálatok az elasztomer és a nem-elasztomer anyagokból készült záróelemek megkülönböztetésére szolgálnak, és nem alkalmasak az eltérő gumitípusok megkülönböztetésére. Valamely tétel anyagának különbözőségét attól a záróelemtől, amellyel a kompatibilitási vizsgálatokat végezték, egyéb azonossági vizsgálatokkal lehet kimutatni. Erre a célra a következő analitikai módszerek közül egy vagy több alkalmazható: a relatív sűrűség meghatározása, a szulfáthamu meghatározása, a kéntartalom meghatározása, a kivonat vékonyréteg-kromatográfiás és ultraibolya spektrofotometriás vizsgálata, a pirolízistermék infravörös spektrofotometriás vizsgálata. AZONOSÍTÁS A. Az anyag rugalmassága olyan, hogy 1-5 mm 2 keresztmetszetű csíkja, kézzel, eredeti hosszúságának legalább a kétszeresére kinyújtható. Az 1 percen át kétszeresére kinyújtott anyag - elengedés után 30 másodpercen belül eredeti hosszúságának 1,2-szeresénél kisebb méretre húzódik össze. B. 1-2 g anyagot hőálló kémcsőben, nyílt lángon szárazra hevítünk. A hevítést mindaddig folytatjuk, míg a pirolizátum gőzei a kémcső pereme közelében le nem csapódnak. A pirolizátum néhány cseppjét kálium-bromid pasztillára visszük. Infravörös abszorpciós spektrofotometriás vizsgálatot végzünk (2.2.24). Az anyag spektrumát a jellegmintáéval hasonlítjuk össze. C. Az összes hamu (2.4.16.) mennyisége ± 10 %-on belül egyezzék meg a jellegmintáéval. VIZSGÁLATOK
Gyógyszeres tartályok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6. 0 3.2.9.-3 A vizsgálatokat előzetesen mosott és sterilezett mintákkal is végezhetjük. S oldat. Alkalmas üvegedényben kellő számú, aprítatlan, kb. 100 cm 2 felületnek megfelelő záróelemhez annyi R injekcióhoz való vizet öntünk, hogy a mintát ellepje. 5 percig tartó forralás után a mintát hideg R injekcióhoz való vízzel ötször leöblítjük. Az átmosott mintát szélesszájú lombikba (I. hidrolítikai osztályú üveg, 3.2.1.fejezet) helyezzük, 200 ml R injekcióhoz való vizet adunk hozzá, majd a lombikot lemérjük. A lombikot boroszilikátüveg főzőpohárral lefedve, autoklávba helyezzük. A hőmérsékletet 20-30 percen belül 121 ± 2 C-ra emeljük és 30 percig ezen az értéken tartjuk. A lombikot kb. 30 perc alatt szobahőmérsékletűre hűtjük, majd tartalmát R injekcióhoz való vízzel az eredeti tömegre kiegészítjük. Összerázás után az oldatot azonnal dekantáljuk a gumiról. Az így nyert S oldatot minden vizsgálat előtt összerázzuk. Üres oldat. Az oldatot 200 ml R injekcióhoz való vízzel az előbbiekben leírtak szerint, de záróelem hozzáadása nélkül, készítjük. Oldhatatlan és színező anyagok. Az S oldat opálossága az I. típusú záróelemek esetében nem lehet erősebb, mint a II. számú összehasonlító szuszpenzióé, a II. típusú záróelemek esetében pedig nem lehet erősebb, mint a III. számú összehasonlító szuszpenzióé (2.2.1). Az S oldat színe nem lehet erősebb, mint a ZS 5 szín mértékoldaté (2.2.2, II. módszer). Savasság, lúgosság. Az S oldat 20 ml-éhez 0,1 ml R1 brómtimolkék oldatot elegyítünk. Az oldat legfeljebb 0,3 ml 0,01 M nátrium-hidroxid mérőoldattól kékre, illetve legfeljebb 0,8 ml 0,01 M sósav mérőoldattól sárgára színeződjék. Abszorbancia. A vizsgálatot az S oldat készítésétől számított 5 órán belül el kell végezni. Az S oldatot kb. 0,45 μm pórusátmérőjű membránszűrőn megszűrjük, a szüredék első néhány ml-ét elöntjük. A szüredék abszorbanciáját (2.2.25) 220-360 nm között mérjük, kompenzáló folyadékként az üres oldatot (lásd S oldat) használva. Az abszorbancia az I. típusú záróelemek esetében legfeljebb 0,2, a II. típusú záróelemek esetében pedig legfeljebb 4,0 lehet. A szüredéket az abszorbancia mérése előtt, szükség esetén, hígítjuk és az eredményt a hígításnak megfelelően korrigáljuk. Redukáló anyagok. A vizsgálatot az S oldat készítésétől számított 4 órán belül el kell végezni. Az S oldat 20,0 ml-éhez 1 ml R hígított kénsavat és 20,0 ml 0,002 M kálium-permanganát mérőoldatot elegyítünk, és az elegyet 3 percig forraljuk. Lehűlés után az oldatban 1 g R kálium-jodidot oldunk, és indikátorként 0,25 ml R
Gyógyszeres tartályok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6. 0 3.2.9.-4 keményítő oldatot használva, az elegyet késedelem nélkül 0,01 M nátriumtioszulfát mérőoldattal titráljuk. Egyidejűleg 20,0 ml üres oldattal párhuzamos vizsgálatot végzünk. A két fogyás különbsége az I. típusú záróelemek esetében legfeljebb 3,0 ml, a II. típusú záróelemek esetében pedig legfeljebb 7,0 ml lehet. Ammónium (2.4.1/A): legfeljebb 2 ppm. A vizsgálathoz az S oldat 5 ml-ét R vízzel 14 ml-re hígítjuk. Kivonható cink (2.2.23, I. módszer): legfeljebb 5,0 μg/ml S oldat. Atomabszorpciós spektrometriás vizsgálatot végzünk. Vizsgálati oldat. Az S oldat 10,0 ml-ét 0,1 M sósavval 100 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldatok. Az oldatsorozat készítéséhez R cink mértékoldatot (10 ppm Zn) 0,1 M sósavval különböző mértékben hígítunk. Fényforrás: cink vájtkatód lámpa. Hullámhossz: 213,9 nm. Láng: levegő-acetilén. Kivonható nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 2 ppm (A vizsgálatot az S oldattal végezzük). Az összehasonlító oldatot R ólom mértékoldattal (2 ppm Pb) készítjük. Bepárlási maradék. Az S oldat 50,0 ml-ét vízfürdőn szárazra párologtatjuk, majd 100-105 C-on szárítjuk. A mért maradék az I. típusú gumi záróelemek esetében legfeljebb 2,0 mg, a II. típusú gumi záróelemek esetében pedig legfeljebb 4,0 mg lehet. Illékony szulfidok. Szükség esetén felaprított, összesen 20 ± 2 cm 2 felületű záróelemet 100 ml-es Erlenmeyer-lombikba helyezünk. A mintához R citromsav 20 g/l töménységű oldatából 50 ml-t mérünk. A lombik nyílására R ólom(ii)- acetátos papírdarabot helyezünk, melyet azután egy megfordított bemérőedénykével rögzítünk. A lombikot autoklávban 30 percen át 121 ± 2 C-on hőkezeljük. A reagenspapíron megjelenő fekete folt színe nem lehet erősebb, mint az egyidejűleg és azonos módon végzett összehasonlító vizsgálat során észlelt színeződés. Az összehasonlító vizsgálatot 0,154 mg R nátrium-szulfidot tartalmazó R citromsav 20 g/l töménységű oldatának 50 ml-ével végezzük. Az átszúrhatósági, morzsalékolódási és visszazáródás vizsgálat elvégzéséhez az S oldat készítésekor leírt módon előkészített és megszáradt záróelemeket használjuk.
Gyógyszeres tartályok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6. 0 3.2.9.-5 Átszúrhatósági vizsgálat. Az injekciós tűvel való átszúrásra szánt záróelemeket a kővetkezőkben leírtak szerint vizsgáljuk. Tíz alkalmas injekciós üveget egyenként megtöltünk névleges térfogatának megfelelő mennyiségű R vízzel, lezárjuk a vizsgálandó záróelemmel, utóbbit zárósapkával rögzítjük. Mindegyik záróelemet átszúrjuk lubrikánssal nedvesített, új, hosszan metszett élű (metszésszög 12 ± 2 ), 0,8 mm külső átmérőjű, a záróelemre merőlegesen tartott injekciós tűvel 1. Az átszúráshoz szükséges, ± 0,25 N pontossággal mért erő, záróelemenként legfeljebb 10 N (1 kilopond) lehet. Morzsalékolódási (fragmentációs) vizsgálat. Az injekciós tűvel való átszúrásra szánt záróelemeket a következők szerint vizsgáljuk. Vizes készítményekhez szánt záróelemek vizsgálatakor 12 tiszta injekciós üvegbe névleges térfogatuknál 4 mlrel kevesebb R vizet töltünk. Az üvegeket lezárjuk a vizsgálandó záróelemekkel, utóbbiakat zárósapkával rögzítjük. Az üvegeket 16 órán át állni hagyjuk. Ha a záróelemeket száraz készítmények tartályainak zárására szánjuk, 12 üres üveget zárunk le a vizsgálandó záróelemekkel. A vizsgálathoz tiszta fecskendőre szerelt, lubrikánssal nedvesített, hosszan metszett élű (metszésszög 12 ± 2 ), 0,8 mm külső átmérőjű, injekciós tűket (1) használunk. Mindegyik üvegbe 1 ml R vizet injektálunk és mindegyikből 1 ml levegőt szívatunk ki. Az eljárást - az átszúrást mindig más helyen végezve - minden záróelem esetében négyszer végezzük el. Mindegyik záróelemhez új tűt használunk, és ellenőrizzük, hogy a tűk nem csorbultak-e ki a vizsgálat során. Az injekciós üvegekben lévő folyadékokat kb. 0,5 μm pórusátmérőjű membránszűrőn megszűrjük, majd szabad szemmel megállapítjuk a gumidarabkák számát. A morzsalékok száma legfeljebb 5 lehet. Ez a határérték azon a feltevésen alapul, hogy szabad szemmel a legalább 50 μm átmérőjű vagy az ennél nagyobb darabkák láthatók. Kétes vagy vitás esetekben mikroszkópos vizsgálattal igazoljuk a morzsalékok jellegét és méretét. Visszazáródási vizsgálat. A többadagos tartályokhoz szánt záróelemeket a következő módon vizsgáljuk. 10 alkalmas injekciós üveget egyenként megtöltünk névleges térfogatának megfelelő mennyiségű R vízzel, lezárjuk a vizsgálandó záróelemmel, utóbbit zárósapkával rögzítjük. Minden egyes záróelemet tíz különböző helyen átszúrunk új, 0,8 mm külső átmérőjű injekciós tűvel. Az üvegeket függőlegesen tartva, R metilénkék 1 g/l töménységű oldatába merítjük, és a külső nyomást 10 percre 27 kpa értékkel csökkentjük. Ezután a légköri nyomást visszaállítjuk és az üvegeket további 30 percig bemerítve tartjuk. Az üvegeket kiemeljük, és külsejüket lemossuk. Egyetlen üveg tartalmában sem jelentkezhetnek színeződés nyomai. 1 /ISO 7864 szerinti Steril, egyszerhasználatos injekciós tűk