Prognosztikai tényezők rheumatoid arthritisben

Prognosztikai tényezők rheumatoid arthritisben Doktori értekezés Dr. Palkonyai Éva Semmelweis Egyetem Molekuláris orvostudományok (Multidiszciplináris orvostudományok) Doktori Iskola Elméleti és klinikai immunológia Doktori Iskola Vezetője: Témavezető: Hivatalos bírálók: Prof. Dr. Mandl József egyetemi tanár Prof. Dr. Gergely Péter egyetemi tanár Dr. Szekanecz Zoltán tanszékvezető egyetemi docens Dr. Stauder Adrienne, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Tringer László, egyetemi tanár Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Hodinka László, Ph.D. Dr. Túry Ferenc, Ph.D. Budapest 2006. - 1 -

Tartalomjegyzék oldalszám Rövidítések jegyzéke 3 Bevezetés, a kutatás irodalmi előzményei 5 Munkahipotézisünk 20 Célkitűzések 21 Módszerek 22 A kutatás felépítése 22 Betegek és módszerek a kutatás 4 fő iránya szerint 28 1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők 28 2. Felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű rheumatoid arthritis 33 3. Radiológiai vizsgálatok 34 4. Pszicho-szociális-gazdasági tényezők korai rheumatoid arthritisben 39 Eredmények 44 1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők 44 2. Felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű rheumatoid arthritis 49 3. Radiológiai vizsgálatok 52 4. Pszicho-szociális-gazdasági tényezők korai rheumatoid arthritisben 54 Megbeszélés 61 1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők 61 2. Felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű rheumatoid arthritis 66 3. Radiológiai vizsgálatok 68 4. Pszicho-szociális-gazdasági tényezők korai rheumatoid arthritisben 71 Következtetések 84 Összefoglalás 86 Summary 88 Irodalomjegyzék 90 Saját publikációk jegyzéke 105 Köszönetnyilvánítás 110-2 -

Rövidítések jegyzéke a-ccp ACR ANOVA AORA ATAB-skála BDI COMP CT DAS DMARDs DSM-III DuzzIzSz EPQ era erapts HAQ HLA HPopul. IP LOCF LORA LS12 LS40 MCP MM MR MTP anti-ciklikus citrullinált peptid - antitestek American College of Rheumatology statisztikai módszer (variancia-analízis) adult-onset RA - felnőttkori kezdetű RA A-típusú személyiség vizsgálat Beck Depression Inventory - Beck-féle depressziós kérdőív Cartilage Oligomeric Matrix Protein - porcdegradációs termékek computer tomography-számítógépes-tomográfia Disease Activity Score-betegség aktivitási index disease modifying drugs - a betegség lefolyását módosító bázisterápiás szerek Diagnostic Statistical Manual - pszichiátriai betegségek osztályozásának kézikönyve duzzadt ízületek száma Eysenck-féle személyiség vizsgálat early RA - korai kezdetű RA korai RA-ban szenvedő betegek Health Assessment Questionnaire-funkcionális kérdőív humán leukocita antigén magyar populáció interphalangeális (ízület) last observation carried forward statisztikai módszer late-onset RA - késői kezdetű RA rövid Larsen-skála eredeti Larsen-skála metacarpophalangeális (ízület) Marks-Mathews féle szorongás kérdőív mágneses rezonancia vizsgálat metatarsophalangeális (ízület) - 3 -

MTX NS NyÉrzIzSz OR ORFI OTKA PA PIP PMR RA RS3PE S SAS SD SENS Signif. STAI-S, STAI-T TNF-α UH VAS VASPAIN VASPGA VE WHO methotrexát nem szignifikáns nyomásérzékeny ízületek száma odds ratio Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Országos Tudományos Kutatási Alap postero-anterior röntgenfelvétel proximális interphalangeális (ízület) polymyalgia rheumatica rheumatoid arthritis remittáló oedemás szeronegatív szisztémás synovitis szignifikáns számítógépes statisztikai értékelés standard deviáció Simple Erosion Narrowing Score, erózió-résszűkület egyszerű skálája szignifikancia szorongást vizsgáló kérdőív tumor nekrózis faktor-alfa ultrahang vizuális analóg skála beteg megítélése a fájdalomról vizuális analóg skálán beteg megítélése saját állapotáról vizuális analóg skálán vital exhaustion - vitális kimerültség World Health Organization - 4 -

Bevezetés Az 1980-as évek második felétől, a rheumatoid arthritis (RA) etiopathogenezisének vizsgálata, a betegség újabb terápiás lehetőségeinek kutatása előtérbe került. 1994-ben Prof. Gernot Kolarz (Baden bei Wien, Institut für Rheumatologie, Ausztria) kezdeményezésére és vezetésével nemzetközi, magyar-osztrák-szlovén kutatócsoport alakult a rheumatoid arthritis (RA) prognosztikai tényezőinek kutatása céljából. Gyakorló reumatológusként magam is naponta szembesültem az RA okozta súlyos egészségügyi és emberi problémákkal, így aztán készséggel vállaltam a kutatásban való részvételt. Két év előkészítés után 1996-ban kezdtük az első betegek beválasztását. Az alábbiakban ennek a 10 éves kutatómunkának fontosabb eredményeiről számolok be. A kutatás irodalmi előzményei Az RA sokszor életfogytig tartó krónikus betegség, amelynek következménye szinte törvényszerűen az ízület progresszív károsodása és enyhébb-súlyosabb fogyatékosság, az életminőség romlása. Az RA a betegséglefolyás és a végső kimenetel szempontjából széles skálát képez, a betegek egy részében igen agresszív. Súlyos fogyatékossághoz vezet, ízületi és szervi manifesztációkkal, szinte feltartóztathatatlanul progrediál. Egyes adatok szerint prognózisa általánosságban összehasonlítható az olyan súlyos betegségekkel mint amilyen a Hodgkin kór, vagy a 3 ágat érintő koronária betegség (1). Az RA-ban szenvedő betegek a populációs adatok alapján a várhatónál mintegy 10 évvel rövidebb ideig élnek (2). A gyógyszeres terápia, beleértve a kortikoszteroidokat és a betegségmódosító bázisterápiás szereket (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs), azt célozza, hogy gátoljuk az ízületek károsodását, a következményes működészavart és csökkentsük a mortalitást (3, 4). Több longitudinális tanulmány azonban nem tudta azt igazolni, hogy a klasszikus DMARDs-kezelés eléggé hatékony. 10 éves betegséglefolyás után a mortalitást és a fogyatékosságot nem sikerült szignifikánsan befolyásolni (5, 6). Egy 5 évig folytatott - 5 -

nyomonkövetés hasonló eredményt adott (7), a terápia eredményeit csak az első években lehetett bizonyítani. Ezért a 90-es évek közepétől egyre agresszívebb terápia került előtérbe. Az új adatok alapján, ha a hosszútávú kimenetelre figyelünk, ezt az agresszív kezelést vállalnunk kell. A reumatológus-szakma keserű helyzetfelismerését jól kifejezi az egyik úttörő tanulmány címe: "Rheumatoid arthritis: elszomorító távlati kilátások, a rövidtávú klinikai vizsgálatok (látszólagos) sikeressége ellenére" (8). A gyógyszerek kiválasztását, a gyógyszer-adagok megválasztását általában a betegség aktivitása határozza meg, és segíthetnek azok a prognosztikus tényezők, amelyek képesek a kimenetel előrejelzésére. Mivel valószínűleg csak a betegek kisebb hányadában, a valóban gyors progressziójú, "malignus" esetekben mellőzhetetlen az agresszív kezelés, fontos volna olyan előrejelző tényezőket találni, amelyek segítségével ki tudnánk választani a veszélyeztetett betegeket. Hazai szerzők is hangsúlyozzák az RA heterogén jellegét: a kimenetel szempontjából az enyhe, jóindulatú formáktól a súlyos, destruáló folyamatig terjedhet a skála (9). Egy friss hazai monográfia szerint a kórlefolyást és a súlyosságot tekintve az enyhébb lefolyású esetek mintegy 20, a közepesen súlyos esetek 70, a súlyos lefolyású esetek (gyors progresszió, kezelés mellett is kialakuló súlyos ízületi deformitások) az esetek 10%-át teszik ki. (10). Prognosztikai tényezők Egy betegség prognózisát úgy definiálhatnánk, hogy az a várható kimenetel előrejelzése (6). A kimenetelt számos tényező határozza meg: a beteg, a betegség, a környezet és az alkalmazott terápia. Az irodalomban vizsgálataink kezdetén kevés adatot találtunk prognosztikai tényezők prospektív longitudinális vizsgálatáról (7, 11, 12, 13, 14, 15, 16). A közép-európai térségben korábban ilyen vizsgálat egyáltalán nem történt, az első magyar adatok 2000-ben jelentek meg (9). Több tanulmány bizonyította, hogy prognosztikai tényezők alkalmasak arra, hogy előre jelezzék a radiológiailag kimutatható károsodást, ízületi destrukciót. (15, 17, 18), a funkciózavart (19, 20), illetve a halálozást (21, 22, 23, 24). - 6 -

A HAQ-index által tükrözött funkciózavar közvetlenül asszociálódik a radiológiai károsodással, a munkaképtelenséggel, endoprothesis-műtétek szükségességével, a mortalitással (15). Van Zeben (16) a különböző kimeneteli mutatók és prognosztikai faktorok közötti kapcsolatot igazolta és megállapította, hogy az RA kimenetelét előre jelezhetik olyan paraméterek, amelyeket a napi gyakorlatban alkalmazunk. Az utóbbi években több tanulmány foglalkozott az RA korai eseteivel (13, 25). A klinikai megjelenés, lefolyás, laboratóriumi eredmények, a betegség prognózisa terén különbségeket találtak a késői kezdetű RA (LORA) illetve korai kezdetű RA (EORA) között (26). Kutatásunk elsődleges célja az volt, hogy olyan prognosztikai tényezőket igazoljunk, amelyek a betegség korai szakában kimutathatóak, és szorosan kapcsolódnak az RA kedvezőtlen lefolyású, rossz prognózisú alakjaihoz. Már a betegség kezdetén fontos ezeket az előrejelző tényezőket fellelni, hogy a reumatológusok korán megfogalmazhassák betegük egyéni prognózisát. Ez hasznos azért is, mert ezen tényezők segítségével sorolhatjuk be a betegeket megfelelő csoportba különböző klinikai kutatásokban (stratifikáció), de még inkább azért, mert így már a betegség korai szakában kiválaszthatjuk a rossz prognózisú betegeket, akik agresszív terápiára szorulnak. Ez a terápia ugyan általában sokkal hatékonyabb, mint a hagyományos, ugyanakkor súlyosabb mellékhatások gyakoribb előfordulásával kell számolnunk. A fent idézett tanulmányokat összefoglalva a következő tényezők képesek előre jelezni a kimenetelt az első vizsgálat alkalmával: klinikai jelek (duzzadt és nyomásérzékeny ízületek száma, Ritchie-index), laboratóriumi eredmények (vörösvértest-süllyedés, CRP, IgM RF, IgG RF, IgA RF), anti-ciklikus citrullinált peptid - antitestek (a-ccp), COMP, HLA-DRB1 "shared epitope", nem, a röntgenfelvételen magas erózió-szám. Mi vizsgálni kívántuk mindezen tényezőket abból a szempontból, hogy képesek-e előre jelezni a rossz kimenetelt (ennek definícióját lásd később) a közép-európai régió RA betegeiben. Genetikai markerek vizsgálata Meglepő epidemiológiai adat az, hogy az RA-ban szenvedő betegek szüleinek - 7 -

átlagéletkora 4 évvel kevesebb a vártnál (27). Ezen érdekes tényt a környezeti és szociális tényezők mellett genetikai sajátságok is magyarázhatják. 1994-ben számolt be Weyand és Goronczy a HLA-DRB1 antigén alléljeire vonatkozó vizsgálatairól, melyek prognosztikai lehetőségeket ígérnek és egyben betekintést engednek az RA pathogenetikai hátterébe. E szerzők megállapították, hogy az RA klinikai alcsoportjai genetikailag különböznek egymástól (28). Vizsgálataik szerint a HLA-DRB1 gén harmadik hipervariábilis régiójában található meg az RA-hoz kapcsolt kulcs gén elem. Ez a genetikai elem különböző allélekben jelen van: HLA-DRB1 0401, HLA-DRB1 0404, HLA-DRB1 0101, HLA-DRB1 1402. A vizsgálatok szerint (102 szeropozitív RA-s beteget vizsgáltak) 4 genetikai csoport volt megkülönböztethető. 1: Betegséggel kapcsolt HLA-DRB1 04 allélre homozygoták (04/04) 2: Betegséggel kapcsolt HLA-DRB1 04 és 01 kombinációja (04/01) 3: HLA-DRB1 04 és betegséggel nem kapcsolt egyéb gén (04/x) 4: HLA-DRB1 01 és betegséggel nem kapcsolt egyéb gén (01/y) A HLA-DRB1 04 homozygotáknál gyakori az extraarticuláris érintettség és a nagyfokú ízületi destrukció kialakulása. A HLA-DRB1 04/01 heterozygotáknál és a HLA-DRB1 01/01 homozygotáknál ízületi destrukció kialakul, de kevesebb az extraarticuláris manifestatio. A csak 1 RA-val kapcsolt allélal rendelkezők esetében (HLA-DRB1 04/x vagy 01/y) súlyosabb szövődményekkel nem kell számolnunk. Betegcsoportunkban mi is terveztük ezen genetikai markereknek a vizsgálatát. A hazai irodalomban is hangot kapott az a felfogás, amely az időskori RA és a polymyalgia rheumatica (PMR) rokonságát hangsúlyozza (29). Figyelmünket az a munka keltette fel, amely a fent említett HLA-DRB1 allélek szerepét egyaránt vizsgálta RA-ban továbbá PMR-ben (valamint óriássejtes arteritisben) (30). Ezért indokoltnak látszik a PMR-ben szenvedő betegekben a korai RA-ban is tervezett HLA- DRB1 allélek vizsgálata (31). E vizsgálatok elvégzésére az ad reményt, hogy másfél éves előkészítő munka után bekapcsolódtunk egy nemzetközi kutatásba (CODIS-trial), amely a PMR kortikoszteroid kezelésére irányul (32). - 8 -

Felnőttkori és időskori rheumatoid arthritis Több szerző felvetette, hogy RA-ban igen lényeges tényező az az életkor, amelyben a betegség kezdődik. Ez a tényező meghatározza a betegség fenotypusát, prognózisát, kimenetelét is (33, 34). Ebből kiindulva az irodalomban gyakran szembeállítják a késői kezdetű RA-t ("late-onset" RA - LORA), a felnőttkori RA-val ("adult-onset" RA-AORA), annak megfelelően, hogy az RA a 60. életkor előtt illetve után kezdődik. A klinikai és laboratóriumi adatok alapján történő összehasonlító elemzések azonban ellentmondó eredményekhez vezettek. Több tanulmány szerint a LORA-betegekben jellemző a kezdeti magas gyulladásos aktivitás (34). Más kutatók ilyen különbségeket nem találtak (35, 36, 37). Ellentmondóak a kórlefolyásra vonatkozó megfigyelések is. LORA-ban egyes kutatók gyorsabb betegségprogressziót észleltek és a funkcióképesség gyorsabb romlását (35). Mások szerint a LORA prognózisa szignifikánsan jobb, s gyakoribbak a remissziók (37, 33). Betegcsoportunkban a késői kezdetű RA és felnőttkori RA jellemzőit hasonlítottuk össze. Radiológiai vizsgálatok és a funkcionális állapot Az újabb irodalmi adatok alapján, a prognózis megállapításánál megkülönböztetett figyelmet érdemel a korai RA radiológiai vizsgálata. Számos vizsgálat igazolta a radiológiai kép és a kimenetel korrelációját. Ma már bizonyítottnak látszik, hogy szoros kapcsolat van az analóg röntgen-felvételek által ábrázolt ízületi károsodás, továbbá a funkció között - az utóbbi mérésére nemzetközileg a HAQ (Health Assessement Questionnaire) kérdőíves módszerét használjuk. (38, 39). Egy korai RAban szenvedő csoportban kimutatták, hogy szoros a korreláció a strukturális károsodás és a HAQ között, miután a betegség aktivitását a terápiás beavatkozások csökkentették (40). Ebben a csoportban a betegség aktivitása stabil volt a 9 éves kórlefolyás során, a HAQ lassú romlást tükrözött, ugyanakkor az ízületi destrukció progrediált. Ha tehát pontosan meg kívánjuk ítélni a beteg állapotának romlását, akkor az ízületek - 9 -

radiológiailag kimutatható károsodását kell meghatároznunk. A betegség egész lefolyásában szoros a kapcsolat a betegség-aktivitás és a funkcióképesség között (41). A betegség előrehaladásával az ízületi károsodás és a HAQ közötti kapcsolat egyre szorosabb. Remissióban levő betegek csoportját vizsgálva a funkció-károsodás szorosan korrelált a fájdalommal, kevésbé szorosan a betegség aktivitásával, legkevésbé a radiológiai elváltozásokkal és a betegségtartammal (42). A radiológiailag észlelhető progresszió képes előrejelezni a teljes endoprotézis szükségességét, még akkor is, ha a terápia látszólag féken tartja a betegség aktivitását és súlyosságát (43). Ebbe az irányba mutat az az adat is, hogy ha a radiológiai károsodás kifejezettebb, a betegek kisebb hányada képes dolgozni egész - vagy részmunkaidőben (44). Ha a betegek számára kedvezőbb kimenetel a célunk, úgy mindent el kell követnünk, hogy a radiológiailag igazolt ízületi destrukciót megakadályozzuk. A radiológiai progresszió az első 2 évben a legkifejezettebb. Később a progresszió lelassul és változása bonyolult, nehezen követhető, egyszerű modellel nehezen leírható (45). Szeropozitív RA-ban a radiológiai progresszió gyorsabb (46). Bár kézenfekvőnek tűnik mégsem biztos, hogy a késői radiológiai destrukció egyértelműen rossz kimenetelt jelez, és a kezdeti kedvezőtlen radiológiai státusz pedig rossz prognózist. A rossz kimenetel megítélésében a radiológiai progresszió mellett vagy helyett a mozgáskorlátozottságot, a rossz vagy romló funkcionális státuszt (HAQ) és a korai mortalitást nézik. Nem minden vizsgálat tartja az előrehaladott radiológiai státuszt rossz kimeneteli tényezőnek (47). A kezdeti funkcionális állapot és változása nem mutatott minden esetben összefüggést az ízületi destrukció mértékével (48). Felmerülnek az alábbi kérdések: Az RA kimeneteli ismérvének tekinthető-e a kezek (lábak, nyak) késői radiológiai státusz? A betegség prognózisát előrejelzi-e a kezek (lábak, nyak) kezdeti radiológiai státusza, vagy a kezdeti radiológiai progressziós ráta? Hány évig beszélhetünk kezdeti radiológiai progresszióról? A betegség lefolyása alatt a progressziós ráta valóban változik (csökken)-e? Miután a fenti kérdésekre nincs végleges, egybehangzó válasz, a korai RA kezelésekor feltétlenül szükséges a kezek, a lábak rendszeres röntgenfelvétele és kvantitatív - 10 -

értékelése speciálisan képzett radiológusok által. Lehetőség szerint ugyanaz a vizsgáló végezze a kiértékelést, mivel az "intraobserver" hiba kisebb, mint az "interobserver". A felvételek megismétlése javasolt félévente vagy az eróziók megjelenése után, illetve a nonerozív formában 2 év után évente. Ennek eredménye alapján kell dönteni az adott esetben a betegre nézve esetleg mellékhatásokkal járó "báziskezelés" folytatásáról vagy megváltoztatásáról. A monitorozási programnak egyszerűnek és nem túl időigényesnek kell lennie (49). A radiológiai státuszt illetve a progressziót rögzítő módszereknek a betegek individuális kezelésében jelentős szerepük van: A radiológiai "skála" emelkedése általános effektív kezelés bevezetését indokolja. Egy ízületben észlelt stádium követésével megelőzhető egy ízület destrukciójának kialakulása (intraarticuláris szteroid, radiosynoviorthesis) még a destrukció kialakulása előtt. Sebészeti beavatkozás indikációjának felállításakor megállapítható, melyik ízület milyen súlyosan érintett (50). A nyaki elváltozások progresszióját prognosztikai szempontból jelentősnek tartják (51). A nemzetközi kutatócsoport magyar központja a nyaki gerinc longitudinális vizsgálatát is tervezte. A kérdés tanulmányozásának itthon komoly hagyományai vannak (52, 53). Bár egyre kifinomultabb képalkotó módszerek állnak rendelkezésre (UH, MR, kontraszt MR), a hagyományos röntgenfelvételek nem szorulnak háttérbe egyszerűségük, nagy felbontóképességük és nemzetközileg bizonyos mértékben standardizált voltuk miatt (54). Ezért az újabb módszereket jelenleg a standardizált hagyományos röntgenvizsgálatok kiegészítő eljárásainak tekintjük (CT, UH, MR). Nemzetközi kutatócsoportunk megállapodása alapján a radiológiai vizsgálatok megszervezése, kivitelezése a magyar vizsgálóközpont feladata volt. Larsen eredeti módszerének felhasználásával a radiológiai károsodás longitudinális nyomonkövetését terveztük, a kéz, csukló, láb értékelésével (55). Ezen túl minden magyar betegben anyagot gyűjtöttünk a nyaki gerinc vizsgálatára, egyes betegekben pedig a kéz UH és MR-vizsgálatára. - 11 -

Quantifikációs módszerek az RA radiológiai vizsgálatában Radiológiai elváltozások jelentősége RA-ban A reumatológiának is régi törekvése, hogy általánosan elfogadott, egységes, összehasonlítható paramétereket, jellemzőket használjon. Steinbrockernek a rheumatoid arthritisre (RA) vonatkozó klasszikus stádium-beosztása részben már radiológiai ismérveken alapul (56). Az RA egyik legáltalánosabb sajátossága ugyanis az, hogy strukturális (döntően destruáló) károsodást okoz, melynek nagy része röntgenfelvételen látszik. Az RA destruáló folyamata eróziókat okoz, az ízfelszín porcának eltűnését és ízületi subluxatiót-luxatiót. A röntgenfelvételek információi főleg akkor hasznosak, ha azok mennyiségileg, számszerűen is meghatározhatók. A károsodás ilyen módon történő felmérése egyaránt hasznos egyedileg, az adott beteg kezelésében, továbbá csoportos vizsgálatokban, a klinikai kutatásban. A lézió mennyiségi felmérése, quantifikálása elvégezhető egy adott időpontban, keresztmetszeti vizsgálatban avagy longitudinálisan, a progresszió nyomonkövetésére. Régebben csupán pozitív mérvű progresszióról beszéltünk, a fokozatos, gyorsabb vagy lassúbb romlásról. Hála a ma már rendelkezésünkre álló hatékony terápiának, érdemes negatív progresszióról is beszélnünk, a gyulladásos folyamat sőt a destruáló folyamat visszafejlődéséről. Bár a magyar irodalom is fontosságának megfelelően foglalkozott az RA röntgenelváltozásainak vizsgálatával, köztük a quantifikálás lehetőségeivel (46, 48, 57, 58, 59) az időközben napvilágot látott adatokra való tekintettel érdemes újra áttekintenünk ezt a kérdéskört. Pontozó skálák (scoring methods) alkalmazása RA-ban A röntgenelváltozások quantitatív meghatározására az első kísérlet 1949-ben történt, Steinbrocker nevéhez fűződik (56). Egy olyan globális meghatározásról van szó, amely egyszerre értékeli az egész beteget, s 4 stádiumot különböztet meg. Kellgren standard röntgensorozatot állított össze, melynek fokozatai 0-tól 4-ig terjednek (60). Az egyes fokozatok a teljes kézre és csuklóra vonatkoznak. Ilyenképpen az illető - 12 -

fokozat a kéz és csukló összes ízülete radiológiai elváltozásainak összessége. Évtizedekkel később sokkal finomabb értékelési módszerek születtek, ezek legismertebbje a főleg Amerikában használt Sharp-módszer (61) és az Európában elterjedt, az EULAR által 1993-ban hivatalos módszerként elismert Larsen-módszer (55, 62, 63, 64). Mindkét fő típusnak számos változata jött létre az évek során. Larsen globális, Sharp részletező pontozó skálát alkalmaz. Larsen módszere az egész betegre vagy egy egész ízületre vonatkozó pontszámot ad meg. Sharp módszere minden ízületre külön-külön megad egy pontszámot. (A két módszer és változatainak összevetése az 1. táblázatban látható.) A továbbiakban főleg a Larsen-módszerrel és annak változataival foglalkozunk, mert multicentrikus vizsgálatainkban és saját, külön vizsgálatainkban is kizárólag ezt a módszert használtuk. A Larsen-skála és annak módosításai (55, 62, 63, 64) A Larsen-skála az egyes ízületeket 0 és 5 súlyossági fokozat szerint osztályozza (3. ábra). Ez az egyetlen módszer, amely egyaránt alkalmas kis és nagyízületek értékelésére. Ezt az értékelést az eredeti módszerben egy referencia-atlasz segítette. A pontszám egy globális súlyossági fokozatnak felel meg, amely az erózióknak és az ízületi rés beszűkülésének kombinációja. Az eredeti Larsen-módszer még számolt a lágyrészduzzanattal és a juxta-articularis sávos osteoporosissal is (55). A 2. súlyossági fokozat feletti osztályok fejezik ki a markánsabb elváltozásokat, ilyen pl. az erózió. Az 5. fokozat mutiláló elváltozásoknak felel meg. A pontozó skálának több módosítása ismeretes, a legfontosabb azt a célt szolgálta, hogy longitudinális vizsgálatokban is alkalmazható legyen (65). A legtöbb eljárás a kéz, csukló, láb vizsgálatán alapul. Az 2. ábra Larsen eredeti leírásának felel meg, a kéz, csukló, láb értékelésével. Kezdetben Larsen a csuklót mint egyetlen ízületet értékelte. Összességében 32 ízület pontozása történt, ezért a pontozás 0-tól 160-ig terjed (5x32=160). Larsen 1995-ben módosította módszerét, a súlyossági fokozatokat is, az értékelendő areákat (ízületeket) is. Az egyik legfontosabb változás: az 1-es súlyossági fokozatban már nem szempont a lágyrészduzzanat és az osteoporosis. A lábon és kézen - 13 -

az értékelendő areák száma is változott. A hüvelykujj IP és MCP, továbbá a nagylábujj IP és MTP ízületei kimaradnak az elemzésből. A csuklót 4 areára osztja. Ezért az értékelendő areák száma változatlan, 32 (64). A Larsen-módszer Scott általi módosításában (65) újraszabályozták a súlyossági fokozatokat, s ugyanazt a 32 areát értékelik, mint Larsen. A csukló egyetlen ízületnek számít, de ezt a területet a módosítás súlyozva kiemeli, öttel szorozza, így jön ki az összpontszám. Ezért a kézre és lábra vonatkozó skála 0-tól 200-ig terjed. A Larsen módszer Ratingen féle módosításában az osztályozás alapját azon areák felszínei képezik, amelyeket az eróziók destruálták (66). Az osztályozás 0-tól 5-ig terjed: 1. osztály: a destrukció több mint a felszín 20%-a; 2. osztály 21-40%; 3. osztály: 41-60%; 4. osztály: 61-80%; 5. osztály több mint 80%. Összességében a kéz 38 ízületét értékeli, a skála 0-tól 190-ig terjed. A Sharp-skála és annak módosításai (61) Sharp módszere a kéz és csukló ízületeit elkülönítve értékeli, eróziókra és az ízületi rés beszűkülésére figyel (61). Ma az 1985-ös módosítást használjuk: az eredetiben 27 ízületet értékeltek (erózió, résszűkület); az 1985-ös módosítás szerint a kézen 17 ízületben nézik az eróziót, 18-ban a résszűkületet. Ma már ugyanezt a pontozásos módszert a lábra is alkalmazzák. Ízületenként 0-5-ig pontozzák az eróziókat, a felszíni eróziókat az érintett areának megfelelően pontozzák. A résszűkületet 0-4-ig pontozzák: focalis beszűkülés 1 pont; <50% ízületi résszűkület 2 pont; >50% ízületi résszűkület 3 pont; az ízületi rés 100%-os eltünte vagy az ankylosis 4 pont. Subluxációt vagy luxációt nem értékelnek. Az eróziós skálát és a résszűkületi skálát külön is nézhetik, de a kettőt összegezhetik is egy össz-pontskálában. A Sharp-módszer Genant (67) általi módosításában a 6 pontos progressziós skálát 8 pontosra bővítik, fél fokonként emelkedve 0-tól 3-ig, amikor az eróziókat nézték, és az 5 pontos skálát 9 pontos skálára, fél fokonként emelkedve 0-tól 4-ig, amikor az ízületi résszűkületet nézik. Ezt a pontozást használják a csukló és kéz 14 ízületére (eróziók értékelésében), illetve 13 ízületére (résszűkület értékelésében). A teljes pontszám 0-tól 202-ig terjed. - 14 -

A van der Heijde által módosított Sharp módszerben (67) a láb 6 ízületét is bevonják a pontozásba. Továbbá az 1985-ös Sharp-módszerből kihagytak 2 areát az eróziók, 2 areát a résszűkületek értékeléséből. Így a kézen 16 helyet néznek eróziók irányában és 15-öt résszűkület irányában. A láb erózióinak pontozásában a skála ízületenként 10-ig bővült, maximum 5-öt kaphat az MTP és az interphalangeális ízület. Jelentős különbség az is, hogy a subluxatiót és luxatiót is bevonták az értékelésbe. A résszűkület skálája 0-4-ig terjed, az osztályozás ugyanúgy történik, mint Sharpnál. Subluxatio 3, luxatio 4 pontot kap. Utóbbi elváltozásokat az MCP és MTP ízületekben értékelik általában. A teljes skála 0-448-ig terjed. A fenti módszerek adatait összefoglalóan tartalmazza az 1. táblázat. - 15 -

1. táblázat. Radiológiai pontozó skálák összehasonlítása rheumatoid arthritisben. Ízület Larsen módszer Larsen módosítása Scott által Ratingen módszer Sharp módszer Sharp módosítása Genant által Sharp módosítása van der Heijde által Simple Erosion Narrowing Score (SENS)e Kéz X X X X X X X Láb X X X X X Nagy ízület X a Bevont ízületek PIP/IP X X X X X X X MCP X X X X X X X Csukló X X X X X X X MTP X X X X X IP1 X X X X X Pontozott elváltozások Erózió X X X X X Ízületi rés-szűkület X X X X Tengelyeltérés X X Globális érték X X Kéz/láb elemzett ízületeinek száma Erózió 19 17 14 22 22 Rés-szűkület 18 13 21 21 Tengelyeltérés b b Globális érték 16 16 Skála-ízületenként Erózió 0-5 0-5 0-3+ c 0-5/0-10 d 0-1 Rés-szűkület 0-4 0-4 0-4 0-1 Tengelyeltérés b b Globális 0-5 0-5 Összpontszám 0 160 0 200 0 190 0 314 0 202 0 448 0 86 PIP/IP, proximalis interphalangeális/interphalangeális; MCP, metacarpophalangeális; MTP, metatarsophalangeális. a Nagyízületeket külön értékeljük. A táblázat többi része a kézre és lábra vonatkozik. b Kombinálva a résszűkület pontjaival. c Pontozás 0,5-es értékkel. d Eróziók pontjai: kéz: 0-5; láb: 0-10. e SENS: erózió-résszűkület egyszerű skálája (magyarázat a szövegben) (van der Heijde után, a szerző és a kiadó engedélyével) - 16 -

A quantifikációs módszerek összehasonlítása Az összes módszer elég szenzitív ahhoz, hogy változásokat érzékeljen, klinikai vizsgálatokban ugyanis képesek megkülönböztetni a különböző terápiás hatásokat. Ezekben a vizsgálatokban kis különbségek is nagyon számítanak, mert ha módszerünk kis változásokat is kimutat, akkor kevesebb számú vizsgálati alany bevonására van szükség. Ezen módszerek közvetlen összehasonlításáról kevés adatunk van. Az egyik vizsgálatban a következő módszereket hasonlították össze: Larsen, Ratingen, Sharp, Sharp van der Heijde általi módosítása. Legkevésbé a Larsen-módszer adott azonos értékeket, leginkább pedig a Sharp-van der Heijde - módosítás, a Ratingen és Sharpmetódus a kettő között volt (68). A 2 féle Sharp-módszer pontosabb is volt, mint a 2 féle Larsen-módszer. Korai RA eseteiben a Larsen-Scott módosítást hasonlították össze a Sharp- van der Heijde módszerrel (69). Ha a csoportok átlagértékeit hasonlították össze, mindkét módszer jól teljesített. Ha azonban egyedi betegeket hasonlítottak össze, az utóbbi módszer felülmúlta az előbbit. Ezek a részletek különösen gyógyszervizsgálatokban lehetnek fontosak, amikor rövid időszakonként, például 3 havonta kell finom változásokat detektálnunk a minimális elegendő számú kísérleti alany bevonásával. Egy másik vizsgálatban 3 quantitatív módszert hasonlítottak össze, a Steinbrockermódszert, a Kaye-által módosított Sharp-módszert, valamint Larsen módszerét (70). Közös e módszerekben, hogy mindhárom hasonló quantitatív adatokat szolgáltat az RA radiológiai eltéréseiről. Steinbrocker módszere a legegyszerűbb, de nem eléggé érzékeny klinikailag fontos különbségek felfedésére. A Sharp módszer adja a legtöbb részletet, s ez a legérzékenyebb a változások lemérésében, valószínűleg azért, mivel külön értékeli az eróziót, az ízületi rés beszűkülését (továbbá a Kaye-féle módosításban értékeli az ízületi subluxációt és luxációt is.) Larsen módszeréhez lényegesen kevesebb idő kell, mint a Sharp-módszerhez (beleértve annak összes módosításait is), s mellette szól annak egyszerű volta is. Ezért nem biztos, hogy a Sharp-módszer magasabb szenzitivitása miatt érdemes arra lényegesen hosszabb időt áldozni. Végül is azt szűrhetjük le, hogy mindegyik quantitatív módszernek van előnye és hátránya, ezt kell mérlegelni a módszer kiválasztása előtt. - 17 -

A pontozó skálák felhasználása a kutatásban és a klinikai gyakorlatban A Larsen és Sharp módszert főleg klinikai kutatásban használjuk és kevésbé a mindennapi gyakorlatban (67). Ennek az az oka, hogy nagyon sok előgyakorlat szükséges ahhoz, hogy megbízhatóan végezzük, s az értékelés sok időt vesz igénybe. Vannak egyszerűbb módszerek is, ilyen a SENS módszer. Ez az egyszerű eróziórésszűkület skálája (simple erosion narrowing score SENS (71). A módszer a kéz és láb ugyanazon ízületeit nézi, mint a Sharp - van der Heijde - módosítás. Ilyenkor nem pontozzuk az ízületeket az eróziók és ízületi résbeszűkülés terén, hanem egyszerűen megszámoljuk azon ízületeket, amelyekben eróziók vannak és azon ízületeket, amelyekben rés-szűkület észlelhető. 1-el jelöljük azt az areát, ahol erózió van és azt is, amelyben résszűkület észlelhető. Összesen a kézen 15 ízületet nézünk eróziók irányában és 16-ot résszűkület irányában, továbbá a lábon 6 ízületet mind erózió, mind résszűkület irányában. Ilyen módon a skála 0 és 86 között változik. Ezt a módszert egyszerűbben meg lehet tanulni és végzéséhez kevés idő kell. A radiológiai pontozó módszereket használva bizonyítottnak látszik, hogy több hagyományos bázisterápiás szer (DMARDs) (methotrexat, leflunomid, salazopyrin) (72), valamint az új biológiai terápiás szerek képesek gátolni a radiológiai progressziót. Már arra is van bizonyíték, hogy ezek a szerek nem csupán gátolják a progressziót és megakadályozzák az ízületi destrukciót, hanem többre is képesek. Klinikai vizsgálatokban ugyanis a progressziós ráta néha megfordul, negatív progressziós pontértékeket észlelnek (Ahelyett hogy nőne, csökken a pontérték). Egy része ennek természetesen műtermék, méréshiba. Egyre több adat van azonban arra, hogy bizonyos reparáció is elindul. Egyes betegekben, egyes ízületekben ez már régóta észlelt jelenség (73). Ma már ez betegcsoportban is bizonyítható (74). A pontozó módszerek bonyolultsága, időigényes volta miatt intenzív kutatás tárgya az is, hogyan lehetne a számítógépet segítségül felhasználni ebben a törekvésben (75). Teljesen automatikus módszer még nem áll rendelkezésünkre, de már létezik és a világhálón elérhető olyan számítógépes program is (X-Ray Rheuma Coach), amely a számszerű kiértékelés idejét mintegy 25%-al csökkenti (mind Larsen mind Ratingen - 18 -

pontozó skála alkalmazásakor), s növeli az adatfeldolgozás megbízhatóságát (76). Pszichoszociális tényezők A vizsgálatsorozat tervezésekor nemzetközi kutatócsoportunk elfogadta a magyar központ azon javaslatát, hogy a lehetséges prognosztikai tényezők között vizsgáljuk a pszichoszociális jellemzőket is. Az irodalom e téren kevés támpontot adott. A kimenetelre vonatkozó, USA-ból származó keresztmetszeti vizsgálatok szerint (77), az iskolázottság foka hasznos előrejelző tényező. Szociális, pénzügyi nehézségek kedvezőtlenül befolyásolják sok krónikus betegség kimenetelét (78). Arra nincs adat, hogy Európában ezt a tényezőt számításba kell-e venni, bár az RA-ban szociálisgazdasági tényezők összefüggenek a funkcionális kimenetellel (79). Nem találtunk azonban adatot arra nézve, hogy a prognosztikai tényezők között pszichés tényezőket vizsgáltak volna. Keresztmetszeti vizsgálatok igazolták, hogy RA-ban depresszió és más pszichiátriai manifesztációk fordulnak elő (80). Longitudinális vizsgálatot nem gyakran végeztek (80, 81, 82, 83, 84) és az eredmények részben ellentmondóak. Egy alapos prospektív tanulmány szerint a depressziós tünetek nem gyakoribbak az RA-ban szenvedő betegekben, mint egyéb krónikus reumás bántalmakban (mint például a fibromyalgia) (85). Kevés figyelmet fordítottak RA-ban a depresszió súlyosságára. Általános az a vélekedés, hogy RA-ban, miután ez krónikus betegség, a depresszió súlyosabb, mint az átlagpopulációban (80). E kérdés vizsgálatára főleg saját klinikai gyakorlatunk késztetett bennünket. Azt tapasztaltuk, hogy RA-ban depressziós tünetek előfordulnak, egyes esetekben súlyos formát is öltenek, rontják a beteg együttműködési készségét, nehezítik a terápia sikeres folytatását, s ha ez igaz, befolyásolhatják a betegség prognózisát is. Disszertációmban a Beck-féle depressziós kérdőívvel mért depresszió nem definitív depresszió diagnózist jelent, hanem depressziós tüneteket (depressziós tünetegyüttest). - 19 -

Munkahipotézisünk az alábbiakban foglalható össze: - RA-ban szenvedő betegeinknek csupán egy kisebb csoportját jellemzi a kifejezetten rossz prognózis, gyors progresszió, az életminőséget súlyosan rontó, fogyatékossághoz, korai mortalitáshoz vezető kórforma. A közép-európai régióból pontos, számszerű adatunk nincs ezen alcsoport nagyságáról, pedig ez a veszélyeztetettek azon csoportja, amely kiemelt figyelmet érdemel. - Megfelelő számú betegcsoport széleskörű elemzésével reményünk van arra, hogy előrejelző tényezőket, prognosztikai markereket találjunk, amelyek segítségével korai RA-s betegeinkben korán felismerhetjük a rossz prognózis jeleit, s terápiás stratégiánkat erre építhetjük. - A felnőttkori és időskori RA különböznek egymástól, külön entitásnak felelnek meg. - Korai RA-s betegeink állapotváltozásainak nyomonkövetésében a quantifikációs radiológiai módszerek igen fontosak. A korszerű képalkotó eljárások a betegség lefolyásának előrejelzésében segítségünkre lehetnek. - Korai RA-ban pszichés elváltozások előfordulhatnak. A prognózisban pszichés, szociális, gazdasági tényezők szerepet játszhatnak. - 20 -

Célkitűzések 1. A közép-európai régióban vizsgáltuk, milyen rheumatoid arthritisben a rossz prognózisú betegek aránya, és melyek azok a klinikai, laboratóriumi, radiológiai paraméterek, melyek képesek előre jelezni a rossz prognózist. 2. Különbségeket kerestünk a felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű RA-s betegek klinikai, funkcionális, laboratóriumi paraméterei között (beleértve a COMP, anti-ccp). 3. Vizsgáltuk, hogy két különböző, Larsen szerinti quantifikációs módszer hasznosítható-e az RA nyomonkövetésében. 4.1. Vizsgáltuk, hogy van-e különbség a depressziós tünetek előfordulásában osztrák illetve magyar korai rheumatoid arthritisben szenvedő betegek között. 4.2. Vizsgáltuk, hogy van-e különbség a depresszió prevalenciájában a magyar RA-s betegek és a magyar populáció között. Választ kerestünk arra, hogy kis dózisú per os kortikoszteroid kezelés felelős lehet-e az RA-ban észlelt depresszióért. 4.3. Longitudinálisan vizsgáltuk a depresszió alakulását RA-ban. 4.4. Elemeztük, hogy lehet-e metodológiai oka annak, hogy az RA-ban előforduló depresszióra vonatkozó adatok ellentmondásosak. - 21 -

Módszerek A kutatás felépítése Prospektív, longitudinális, multicentrikus vizsgálat, melyet Közép-Európa összesen 11 (magyar, osztrák, szlovén) centruma végzett, norvég segítséggel. A kutatásban részt vevő centrumok: - Reumatológiai Intézet, Baden, Ausztria, együttműködésben a Duna- Egyetemmel, Krems, Ausztria; - Hanusch Kórház, Bécs, Ausztria; - Rheuma-Sonderkrankenanstalt der SVA der gewerbl. Wirtschaft Kórház, Baden, Ausztria; - Maribori Kórház Belgyógyászat, Maribor, Szlovénia; - Rheumasonderkrankenhaus der SVA der Bauern Kórház, Baden, Ausztria; - Rehabilitationszentrum der SVA der Arbeiter Kórház, Laab im Walde, Ausztria; - NOEGKK Kórház, Baden, Ausztria; - Ludwig Boltzmann Kutatóhely a reumás betegségek epidemiológiájának tanulmányozására, Baden, Ausztria; - Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest, Magyarország; - Országos Vérellátó Szolgálat, Vértranszfúziós Állomás, Szeged, Magyarország; - Kongsvinger Kórház, Kongsvinger, Norvégia. 172 beteg 3 éves nyomonkövetése történt, kezdetben 180 beteget választottunk be. 8 beteg kiesett a vizsgálatból. Beválasztási kritériumok 16 és 75 év közötti betegeket vontunk be a vizsgálatba, válogatás nélkül, akiket az ACR módosított kritériumai alapján (86) diagnosztizáltunk. A betegségtartam nem haladhatta - 22 -

meg a 3 évet, az első tünet jelentkezésétől számítva. Azok a betegek nem kerültek be a vizsgálatba, akik előzőleg immunszuppresszív (citotoxikus) gyógyszereket kaptak, cyclosporin-a-t, kortikoszteroid pulzus-terápiát, vagy biológiai terápiát. Nem tekintettük citotoxikus terápiának a heti 15 mg methotrexat vagy a napi 150 mg azathioprin adását, ezek a betegek tehát bekerülhettek a vizsgálatba. Azokat a betegeket, akik a vizsgálat ideje alatt kaptak kortikoszteroid pulzusterápiát, citotoxikus szereket, biológiai terápiát, vagy cyclosporin-a-t, nem követtük tovább, ők a rossz prognózisú csoportba kerültek (ugyanúgy, mint a halálesetek, lásd. később). Azok a betegek, akiknél ízületi műtét történt, legkorábban a műtét után 4 héttel kerülhettek be a betegcsoportba. A vizsgálat során történt ízületpótló műtét is kizáró ok volt, ezek a betegek is a rossz prognózisú betegek csoportjába kerültek. Nyomonkövetés A nulladik vizit (V0) volt az az időpont, amikor a beteg beleegyezését adta. Ekkor történt az első szűrővizsgálat is. Az 1. vizit (V1) ugyanezen időpont, vagy röviddel ezután, a kettő tehát lényegében egybeesett. Az adatgyűjtés gyakorisága: minden beteget 6 havonta vizsgáltunk az illetékes kutatási központban. Így összesen 7 vizit történt. A betegek vizsgálatára (vizit) a nyomonkövetés 0., 6., 12., 24., 36. hónapjában került sor. A 3. év végén a betegeket 2 csoportba osztottuk: 1. a "rossz" prognózisú és 2. az egyéb betegek (értelemszerűen az utóbbiak a "jó" prognózisú betegek) csoportjába, a rossz prognózis később közölt definíciója alapján. A megfigyelés kezdetén és a nyomonkövetés során észlelt különböző változókat vetettük össze a kimenetellel, statisztikai értékelés alapján. Külön értékeltük a felnőttkori és a késői kezdetű RA-ban szenvedő betegek csoportját és az így nyert előrejelző paramétereket hasonlítottuk össze mindkét csoportban. Minden vizit részletes anamnézisből és részletes fizikális vizsgálatból állt (2. táblázat), melyet gyakorlott reumatológus szakember végzett. Ekkor történt a Health Assessment Questionnaire (HAQ) (39) kitöltése és vérvétel különböző laboratóriumi vizsgálatok céljából. Az első és utolsó vizit során történt kéz és láb - 23 -

röntgenvizsgálat. Betegazonosítás Mindegyik kutatócsoport (1 magyar, 5 osztrák, 1 szlovén) kódszámot kapott, ugyanúgy az egymás után következő betegek is. Mindenfajta értékelés (beleértve a statisztikai feldolgozást is) a kódszámok alapján vak-értékeléssel történt. Klinikai adatok gyűjtése A vizsgálatsorozatban elemzett klinikai adatokat a 2. táblázat tartalmazza. Az anamnézist és a klinikai vizsgálatot minden központban egy gyakorlott reumatológus végezte, mindig ugyanaz az orvos. A vizsgálatot több előkészítő gyakorlat előzte meg, melynek az volt a célja, hogy az egyes megfigyelők közötti különbségeket (observer variability) lehetőleg a minimumra csökkentsük (Az előkészületek 1994 és 1996 között 2 évet vettek igénybe). Azért választottuk a három évet a nyomonkövetés időtartamának, mert ez az idő elég hosszú ahhoz, hogy az RA longitudinális változásait felmérjük (a mortalitást kivéve, mely sokkal hosszabb megfigyelési időt igényelt volna), ugyanakkor ez az idő eléggé rövid ahhoz, hogy ne veszítsünk el sok beteget az együttműködés hiánya (noncompliance) miatt. Laboratóriumi adatok gyűjtése Az elemzett laboratóriumi adatokat a 2. táblázat tartalmazza. A táblázatban nem tüntettük fel a szelén vizsgálatát, amely egy kapcsolódó kutatás része (87, 88). A terápiára vonatkozó adatok A beteg terápiáját a vizsgáló-kutató reumatológus megítélésére bíztuk, a gyógyszereket (nem-szteroid antireumatikumok, kortikoszteroidok és bázisterápiás szerek) minden - 24 -

vizit alkalmával feljegyezték. 2. táblázat: Klinikai, laboratóriumi adatok gyűjtése 1 jelzésű paraméterek csak az első vizit; 2 minden vizit - alkalmával rögzítve 1. kor 1 2. nem 1 3. szociális helyzet, foglalkozás vagy nyugdíjas státusz, iskolai végzettség 1 4. a betegség kezdetén (diagnózis felállításakor) érintett ízületek száma 1 5. HLA-tipizálás 1 6. jelenlegi bázis - terápia 2 7. jelenlegi kortikoszteroid-dózis 2 (átlagos napi fenntartó dózis, prednisolon-equivalens értékben) 8. nem szteroid antireumatikumok 2 9. reggeli ízületi merevség időtartama 2 10. vörösvértest-süllyedés 2 11. CRP 2 12. IgM és IgG reuma-faktor 2 13. IgA reuma-faktor 2 (meghatározás mélyfagyasztott szérumból, a vizsgálat végén) 14. anti-ciklikus citrullinált peptid-antitestek, (a-ccp) 1 (meghatározás mélyfagyasztott szérumból a vizsgálat végén) 15. szérum COMP 1 (meghatározás mélyfagyasztott szérumból, a vizsgálat végén) 16. fájdalom vizuális analóg skálán (VAS) 2 17. a beteg megítélése saját állapotáról (VAS) 2 18. az orvos megítélése a beteg állapotáról (VAS) 2 19. extra-articularis manifesztációk 2 20. a gyógyszeres terápia mellékhatásai 2 21. sebészi kezelés 2 22. nyomásérzékeny ízületek száma 2 23. duzzadt ízületek száma 2 24. HAQ 2 25. röntgen (az első és az utolsó vizit alkalmával), Larsen-szerinti értékelés 26. egyéb kísérő betegségek (ha gyógyszerelést vagy műtétet igényel) 27. ízületen végzett műtét a legutolsó vizit óta - 25 -

Sebészi beavatkozás, allergiás gyógyszerreakciók, mellékhatások: minden egyes vizit alkalmával feljegyeztük őket. Elhalálozás: retrospektíve állapítottuk meg, ha a beteg nem jelent meg a viziten. Jogi és etikai szempontok A prospektív tanulmányt a Helsinki-deklaráció szellemében szerkesztettük meg és annak szellemében folytattuk a kutatás során mindvégig (89). A tervet felterjesztettük a helyi etikai bizottságokhoz, véleményezés, kritika és jóváhagyás céljából. Megfelelő felvilágosítás után a betegek írásos beleegyezésüket adták. Ha a beteg visszavonta beleegyezését, a kutatás nem volt folytatható esetében. A kutatási tervet jóváhagyták az illetékes helyi etikai bizottságok, így engedélyt kaptunk intézetünk, az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Etikai Bizottságától, s e döntést elfogadta az Országos Tudományos Kutatási Alap Élettudományi Szakkollégiumának zsűrije is (OTKA kutatási terv száma: T021129). A kutatás irányainak bemutatása Fő vizsgálati irányunk a prognosztikai tényezők kutatása. Az előző fejezetben megfogalmazott alapelvek és gyakorlati lépések talaján e vizsgálatsorozatban a teljes nemzetközi beteganyag részt vett. Ezen felül a későbbiekben részletezett 3 részkutatási irányban a teljes betegcsoportunk egy-egy különböző létszámú csoportját vontuk be, ezen csoportok demográfiai adatait a későbbiekben, a "Betegek és módszerek" tárgyalása során ismertetjük. Ezt a felépítést tükrözi az 1. számú ábránk. - 26 -

1. ábra: A kutatás felépítése - 27 -

Betegek és módszerek a kutatás 4 fő iránya szerint 1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők Az e vizsgálatsorozatban résztvevő betegek demográfiai adatait a 3. táblázat tartalmazza. A vizsgálat során alkalmazott módszereket az előző fejezet tárgyalja ("A kutatás felépítése"). 3. táblázat. Prognosztikai tényezők vizsgálata - a betegcsoportok demográfiai adatai. Átlagos betegségtartam a vizsgálat kezdetén: 17,23 ± 10,87 hó (nem volt lényeges különbség a résztvevő központok és országok között A betegek összlétszáma: 180 nő: 134 (74,6%) férfi: 46 (25,4%) átlagos életkor a vizsgálat kezdetén 53,2 (20-74) év Nemzetiség - magyar: 83 (46,1%) - osztrák: 77 (42,8%) - szlovén: 20 (11,1%) A kimenetelt előrejelző független változók Ezek a változók az általában használatos, a mindennapi gyakorlatban alkalmazott klinikai jelek, (2. táblázat), laboratóriumi eredmények (vörösvértest-süllyedés, CRP, IgM, IgG és IgA rheumatoid faktor: RF), továbbá új markerek (cartilage oligomeric matrix protein: COMP, anti-ciklikus citrullinált peptid-antitestek: a-ccp) voltak. Az alábbi reagenseket használtuk: RF- idiotípusok (Inova Diagnostics, neg<6,0 U/L), anti- ciklikus citrullinált peptidantitestek (Inova Diagnostics, neg <20 U/L, Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP - Anamar Medical, norm. <10 U/L). (A magyar betegek immungenetikai vizsgálatait az Országos Vérellátó Szolgálat Vértranszfúziós Állomásán, Szegeden - 28 -

(vezetője: Prof. dr. Petri Ildikó) végeztettük, e központ a WHO referencialaboratóriumaként szerepel.) A szérumok tárolása: a résztvevő központokban a szérumokat -40 C-on tárolták, s szabályos időközökben szállították a koordináló központba. A kimenetel mutatói A közölt ajánlások (48, 90, 91, 92, 93, 94, 95) alapján választottuk ki a kimenetelt mérő klinikai paramétereket és a DAS-skálát. A funkcionális állapot Ma általában a HAQ-ot használjuk a funkcionális állapot, az aktivitás-korlátozottság (korábban: fogyatékosság) felmérésére. Az egyszerű önkitöltős kérdőív német, magyar, szlovén, stb. adaptálása, validálása megtörtént (48, 95, 96). A nemzetközi gyakorlattal összhangban álló klinikai adatgyűjtést (48, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99) a 2. táblázat foglalja össze. A radiológiai károsodás mérése Kéz (csukló) és lábfelvétel az 1. és 7. vizit alkalmával történt. A vizsgálat teljes ideje alatt más ízület vagy a nyaki gerinc röntgenfelvétele akkor történt, ha ezt a klinikum indokolta. Magyarországon minden beteg nyaki röntgenfelvétele megtörtént, funkcionális felvétel is. A radiológiai károsodás és annak progressziója lemérésére Larsen eredeti módszerét használtuk (62, 63, 64). Az értékelést 2 gyakorlott radiológus együttesen végezte vak módszerrel: az értékelő nem ismerte a beteg klinikai adatait, sem a felvételek forrását (a magyar, osztrák, szlovén felvételek értékelése egyaránt Budapesten, az ORFI-ban történt - a részleteket lásd később). - 29 -

A rossz kimenetel definíciója Általánosan elfogadott megállapítás az, hogy az agresszív RA korai fogyatékosságot idéz elő és idő előtti halált okoz. Ezért ez a két változó alkalmas arra, hogy vele definiáljuk a (rossz) kimenetelt. Ha csak a halált vesszük számításba a kimenetel paramétereként, akkor nagyon hosszú időre kell terveznünk a vizsgálatot és nagyobb számú betegre lesz szükségünk. Ezért a halál mellett mi a fogyatékosságot is figyelembe vettük, utóbbi mérésére a Stanford Health Assessment Questionnaire-t (HAQ-t) használtuk (39). A kedvezőtlen kimenetelt vizsgálatainkban a következő paraméterek jelezték: a) a HAQ 3 év alatt romlik, ha a romlás az 1.0 pontot eléri vagy meghaladja, vagy az emelkedés csupán 0,3 pont is lehet, ha a második vizit során a HAQ értéke 2 volt vagy efölötti. A HAQ romlását csupán a második és hetedik vizit között értékeltük, mivel a betegek túlnyomó többsége az első vizit alkalmával még nem kapott kezelést, s ez nagyban torzította volna a HAQ-változások eredményeit. Az első és utolsó vizit közötti időt egységesen 3 évben határoztuk meg. A HAQ-értékek sokszor jelentősen szórnak (100), ezért választottuk a rossz kimenetel meghatározására a relatíve magas HAQnövekedést (1,0 pont vagy annál több). b) bizonyos extraarticularis manifesztációk terén a legutolsó vizit óta progresszió. Ezek az extra-articularis manifesztációk a következők: vasculitis, nephropathia, neuropathia, interstitialis tüdőbetegség, scleritis, amyloidosis. Nem vettük be a reumás csomót (ezek hátterében gyógyszer, MTX, leflunomid- hatás is szerepelhet), sicca és Raynaud-tünetcsoportot, utóbbiak a prognózis szempontjából nehezen értékelhetőek. c) a vizsgálatból való kizárás a következő okok miatt: 1. mozgásképtelenség, mely közvetlenül az RA aktivitásával, súlyosságával függ össze, 2. a betegnek radikális terápia-változtatásra volt szüksége: biológiai terápiára (TNF-α-blokkolók, IL-1 antagonisták), citotoxikus kezelésre (cyclophosphamid, több - 30 -

mint napi 150 mg azathioprin) vagy kortikoszteroid pulzus-terápiára (a biológiai terápia indikációját az általánosan elfogadott irányelveknek megfelelően határoztuk meg (korábbi egy vagy két DMARDs elégtelensége, mint pl. MTX vagy leflunomid). Egyébként a gyógyszeres terápiáról (biológiai vagy hagyományos), a dózis emeléséről, stb. a vizsgáló (kezelőorvos) döntött. 3. ha ízületen műtétet kellett végezni (endoprothesist, de a synovectomiát nem tekintettük ilyen súlyú beavatkozásnak) vagy ha inat kellett operálni (ín-rekonstrukció, de a tenosynovectomiát nem tekintettük ilyen súlyú beavatkozásnak), 4. a beteg halála, 5. egyéb, az RA-val szorosan összefüggő okok (a vizsgálat kezdetén, elméleti meggondolásból vettük be ezt a szempontot, azonban a vizsgálat során ilyen nem merült fel). Mindazok a betegek, akik nem merítenek ki a fenti paraméterek közül egyet vagy többet (a, b, c1-től 4-ig), jó prognózisúnak tekinthetők. Statisztikai értékelés Minimálisan 150 betegre volt ahhoz szükségünk, hogy statisztikailag szignifikáns eredményekhez jussunk. Az adatokat papíron, jegyzőkönyvben gyűjtöttük, a különböző centrumokban ASCII-fájl-ban dokumentáltuk, majd ezeket lemezen számítógépes adatbázisba vittük át (MS-access). Az összegyűjtött adatok száma eléri a 380 000-et. A statisztikai kiértékelést standard számítógépes program segítségével végeztük (SAS). Leíróprogramot, chi-négyzet próbát, variancia-analízist (ANOVA) és diszkriminancia analízist használtunk (101). Az ANOVA minden egyes paraméter átlagértékeit hasonlítja össze statisztikai szignifikancia szempontjából, a jó és rossz prognózissal bíró betegek csoportjai között. A diszkriminancia analízis minden olyan paramétert kiválaszt, amely a kimenetelbe beleszól. Minden vizsgált, vagy számított paraméterre normalitás vizsgálatot végeztünk annak érdekében, hogy a később alkalmazandó statisztikai módszerek közül a lehető legalkalmasabbat válasszuk ki. Az egyes részkutatásokban további statisztikai módszereket használtunk fel. Ezek a - 31 -