Májenzim eltérések Psoriasis - szisztémás terápiák a hepatológus szemével Dr. Tornai István DEOEC, Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai tanszék Debrecen, 2012. október 11.
Psoriasis és májbetegség Alkoholos májbetegség Hatása van a gyulladásos cytokinekre, a lymphocyta aktivációra Az acetaldehyd lehet a fontos metabolit Az alkohol kiválasztódik a bőrön keresztül A psoriasis prevalenciája lényegesen magasabb az alkoholos májbetegekben, mint az átlag populációban (>15%) Nem alkoholos zsírmáj Obesitas, inzulin rezisztencia, metabolikus syndroma Sokkal gyakoribb a psoriasis A kettő társulásakor gyorsabb a májfibrosis progressziója! Gyógyszeres terápia és potenciális májkárosodás!!
Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozása Előre tudható Direkt HOST FAKTOROK Metabolikus Környezeti Genetikai Immunológiai Előre nem látható Idioszinkrázia Allergia Eltérő metabolism. GYAKORI Dózisdependens (acetaminophen) NEM GYAKORI, nem dózis függő Ritka (1:100) INH Nagyon ritka (1:1000) Allopurinol Kivételes (1:10000) Halothan
Immun mediált gyógyszeres májkárosodás (Drug-induced liver injury DILI) Két elmélet a kialakulás hátteréről Haptén neoantigén képződés Pharmakologiai interakció gyógyszer kötődik a T sejt receptorhoz Klinikai gyanújelek Láz, eosinophilia, bőrkiütés Májenzim emelkedés Hepatocelluláris, cholestatikus, kevert Autoimmun jelek társulása Autoantitestek, IgG, gamma globulin Emiatt nehéz a valódi autoimmun reakciótól elkülöníteni!
A psoriasis szisztémás kezelésére törzskönyvezett készítmények Időpont Készítmény Hepatotoxicitás 1999 e Methotrexate Igen 1999 e Cyclosporin Igen 1999 e Acitretin Igen 1999 e PUVA Nem 2003. Efalizumab (anti-cd11) Nem 2004. Etanercept (anti-tnfα) Igen 2006. Infliximab (anti-tnfα) Igen 2008. Adalimumab (anti-tnfα) Igen 2008. Ustekinumab (anti-il12-23) Nem
Methotrexate és májkárosodás Psoriarisban kifejezettebb, mint rheumatoid arthritisben Dózis-dependens májkárosodás Anti-DNS hatás, folsav deficiencia, pontos mechanizmus kérdéses Hajlamosító tényezők Idős kor, alkohol, comorbiditás, elhízás, diabetes 2. típus Májkárosodás típusa Cholestasis, hepatitis, cirrhosis Javasolt ellenőrzés 8-12 hetente májenzimek, albumin Gyakoriság 1:1000 beteg? Kremer JM. J Rheumatol 2002
Acitretin és májkárosodás Gyakoriság Kb. 1.5 %, ritkán súlyos Májkárosodás típusa Steatosis, hepatitis, triglycerid, májenzim emelkedés, sárgaság Hajlamosító tényezők Alkohol fogyasztás, elhízás Cassano N et al. Int J Dermatol 2011.
Cyclosporin és májkárosodás Előfordulás Ritka, sokkal gyakoribb a vesekárosodás, vagy neurotoxicitás Májkárosodás típusa cholestasis Psoriasis és HCV társulása! Egyértelműen előnyös a cyclosporin A cyclosporinnak anti-hcv hatása is van!
Anti-TNFα kezelés és májbetegség Anti-TNFα kezelés során jelentkező hepatotoxicitás Gyógyszeres májkárosodás (DILI)? Autoimmun hepatitis (AIH)? Anti-TNFα kezelés krónikus vírus hepatitisek esetén Krónikus B vírus hepatitis Krónikus C vírus hepatitis
Anti-TNFα kezelés és autoimmunitás A fő indikáció: immun-mediált (autoimmun) betegségek Mellékhatásként autoimmun betegségek jelentkezhetnek Szisztémás autoimmun betegségek SLE, vasculitis Anti-phospholipid syndroma Sarcoidosis Szerv-specifikus autoimmun betegségek Interstitialis tüdőbetegség! Gyulladásos szembetegségek, optikus neuritis Sclerosis multiplex, demyelinizációs neuropathiák Autoimmun hepatitis Ramos-Casals M et al. Autoimm. Rev. 2010.
Anti-TNFα kezelés és hepatotoxicitás Az AIH és a DILI összefonódása AIH és DILI Ismert AIH, véletlen társulás. Gyógyszer-indukált AIH Korábban fel nem ismert AIH, de meglevő hajlam. Jó reakció steroidra, de elvonás után relapsus! Tartós immunszuppressziv (ISU) kezelést igényel! Immun-mediált DILI Klinikai, biokémiai, szövettani hasonlóság az AIH-hez. Eosinophilia, bőrkiütés lehetséges. Jó válasz steroidra. Tartós a remisszió. Nincsen igény fenntartó ISU kezelésre! Efe C. Autoimm. Rev. 2012. Weiler-Normann Ch, Schramm Ch. J Hepatol 2011.
Teendők anti-tnfα kezelés és májkárosodás esetén Enyhe GPT emelkedés lehet a betegek 18%-ában Komoly esemény az 5-szörös emelkedés. A kezelés első 6 hónapjában várható legtöbb eltérés 1-2 havonta májenzimek, vérkép Kiegészítő laborok Immunglobulinok, elfo, autoantitestek (ANF, SMA, SLA) Gyógyszermódosítás Biológiai kezelés felfüggesztésének mérlegelése Steroid kezelés mérlegelése Ismételt expozíció kerülendő A TNFα-gátlók egymással helyettesíthetők
A hepatitis B vírus DNS polymerase Belső protein core (HBcAg) HBV DNS Külső lipid burok melyben van a surface antigén (HBsAg) HBsAg HBeAg (early antigen)
A hepatitis B vírus életciklusa
A hepatitis B vírus fertőzés lefolyása Immune tolerancia HBeAg pozitív HBeAg negatív/ anti-hbe pozitív < > < > HBV-DNA 10 9 10 10 cp/ml Immune clearance 10 7 10 8 cp/ml Alacsony replicatio fázisa <10 5 cp/ml Reactivatio fázisa >10 5 cp/ml ALT Normal/ enyhe CH Közepes/súlyos CH Cirrhosis Normal/enyhe CH Inactiv cirrhosis Közepes/súlyos CH Cirrhosis HBeAg pozitív CHB Inaktív hordozó HBeAg negatív CHB Fattovich. Sem Liver Dis 2003
Anti-TNFα kezelés krónikus vírus hepatitis esetén Kezelés kezdése előtti kötelező vizsgálatok: HBsAg aktív vírusfertőzést jelez Pozitivitás esetén HBV DNS meghatározás kötelező Anti-HBc minden korábbi és aktuális fertőzést jelez Pozitivitás esetén anti-hbs, ill. sz.e. HBV DNS vizsgálat Anti-HCV Pozitivitás esetén HCV RNS meghatározás kötelező
Anti-TNFα kezelés hepatitis B esetén Szeronegatív esetek oltása indokolt HBsAg pozitivitás esetén kötelező a vírus szaporodást gátló kezelés Azonnal nukleozid analóg kezelés szükséges a vírusreplikáció gátlására és a hepatitis fellángolás megelőzésére Kezelés időtartama: az anti-tnf kezelés befejezése után 12 hónap HBsAg negatív, anti-hbc pozitív esetben Ha HBV DNS negatív Megfigyelés, 3 havonta májenzim, anti-hbs, HBsAg, HBVDNS Ha szerokonverzió történik: Nukleozid analóg adása kell Ha HBV DNS pozitív NA kezelés
Anti-TNFα kezelés hepatitis C esetén 1990-2010, 37 közlemény, 153 HCV pozitív beteg Átlagos kezelési idő: 11.9 hónap Betegségek: RA: 91, psoriasis: 22, Crohn: 9, egyéb gyulladásos b: 14 Gyógyszerek: Etanercept: 110, infliximab: 34, adalimumab: 9 Kimenetel: Romlott: 1 beteg egyértelműen, 5 feltételezhetően Stabil: 74, javult: 29 Konklúzió: A biztonságosság elfogadható, de definitív ajánlás még nem tehető Brunasso et al. Rheumatol 2011.
Köszönöm a figyelmet!