EÖTVÖS LORÁND TUDOMÁNYEGYETEM INFORMATIKAI KAR Aeroszol-depozíciós tüdőmodell fejlesztése (Diplomamunka) Készítette: Kudela Gábor programtervező matematikus szak Külső konzulens: Dr. Balásházy Imre tudományos főmunkatárs MTA KFKI AEKI Belső témavezető: Dr. Fülöp Ágnes egyetemi docens Komputeralgebra Tanszék Budapest, 2008.
Tartalomjegyzék 1. Bevezetés 2 1.1. A tüdőmodellezés motivációja és története........... 2 1.2. A Sztochasztikus Tüdőmodell indulása............. 3 2. Ismerkedés a modellel 5 3. Fejlesztéseim 11 3.1. A be- és kilégzés szétválasztása................. 12 3.2. Higroszkopicitás.......................... 12 3.3. Szálalakú részecskék....................... 14 3.4. Véletlenszám-generálás...................... 16 3.5. Tisztulási (clearance) modell................... 19 3.6. Asztmamodell........................... 23 3.7. Emphysemamodell........................ 27 3.8. Az alveolusba lépés valószínűsége................ 30 3.9. Összefoglalás........................... 32 4. További információk 34 4.1. Fogalomtár............................ 34 4.2. A mellékelt CD tartalma..................... 36 Hivatkozások 37 1
1. Bevezetés A Sztochasztikus Tüdőmodell (Stochastic Lung Model, SLM) egy FORT- RAN nyelvű szoftver, mely a neki átadott légzési paraméterek, valamint a belélegzett aeroszol részecskék paraméterei alapján numerikus számítások segítségével becslést ad arra, hogy a részecskék az egyes légúti szakaszokban milyen arányban ülepednek ki. A légzőrendszer légutait három nagy szakaszra osztja a modell: felső légutak, (orr, száj, garat, gége), bronchiális légutak (konduktív légutak légzőhólyagok, azaz alveolusok nélkül), és az acináris légutak (ahol már előfordulnak alveolusok). Légúti generáció alatt azon csövek összességét értjük, amelyekhez a garattól ugyanannyi elágazáson át juthatunk el. A modell fejlesztésében magam is részt veszek. Diplomamunkámban az ebben elért eredményeimről számolok be. 1.1. A tüdőmodellezés motivációja és története A légúti betegségek jelentős részét aeroszolok okozzák. Aeroszolnak a levegő és a benne lebegő részecskék együttesét nevezzük. A részecskék lehetnek szilárd és folyékony halmazállapotúak, méretük 1 nm-től 100 µm-ig, esetleg tovább is terjedhet. Az inhalábilis, azaz a bronchusokig belélegezhető részecskeméret-tartomány az 1 nm 10 µm méretintervallum. Bronchusoknak a nagyobb, porcot is tartalmazó légutakat nevezzük. Bronchiolusoknak a porcot már nem tartalmazó, de alveolusokkal még nem rendelkező konduktív légutakat nevezzük. A bronchusok és a bronchiolusok együtt alkotják a bronchiális részt, mely általában dichotomikus elágazásokat tartalmaz. A respirábilis, azaz az alveolusokig is lejutó részecskék mérettartománya 5 nm-től 5 µm átmérőig terjed. Természetesen nincsenek éles határok, és a részecskeméreten kívül még számos egyéb paramétertől is függ, hogy egy belélegzett részecske meddig jut le a légutakban. A légúti betegségek jelentős részét aeroszolok okozzák de lehet egy belélegzett aeroszol hasznos is: aeroszol gyógyszereknél alapvetően fontos, hogy ott ülepedjen ki a legnagyobb hányada, ahol a leginkább hatnia kell. Ezért is fontos információ, hogy az egyes légúti régiókban milyen légzési mód esetén ülepszik ki a legnagyobb hatásfokkal az adott gyógyszer, és milyen részecskeméret mellett. Inhalált aeroszolok légzőrendszeri kiülepedés-eloszlását először Findeisen kísérelte meg leírni 1935-ben [1]. Eme publikációjában felvázolt egy modellt, mely magába foglalja a különböző légúti generációkat, illetve egyenleteket a 2
kiülepedés (depozíció) különböző típusaira: a szedimentációra, a diffúzióra, az impakcióra és az interszepcióra, valamint tartalmaz egy matematikai modellt, amely ezen elemeket kombinálja. Modelljét később számos alkalommal finomították, pl. Landahl ([2] cikkében, 1950) növelte a bronchiolusok, alveoláris csövek és a légzőhólyagok számát, átdefiniálta a depozíciós egyenleteket, és beépítette a légzési térfogat hatását a modellbe. A következő lépést 1965-ben Beeckmans tette [4], munkájában Weibel két évvel korábbi morfológiai modelljét [3] építette be a tüdőmodellbe. Azért volt ez jelentős, mert ez a munka hasonlította össze először a matematikai modell eredményeit a mért adatokkal. 1966-ban jelent meg az ICRP tüdőmodellje (Task Group of the International Committee on Radiological Protection). A könyv 1994-es kiadása [5] azért kulcsfontosságú munka, mert a benne közölt légzési paramétereket használjuk az SLM futtatásához; a továbbiakban ICRP66-ként említem. Fontos állomás volt a Lovelace adatbázis megjelenése 1976-ban [6] a légzőrendszer geometriájáról, és három évvel később Chopra munkája [7] a nyák bronchiális mozgásáról. 1.2. A Sztochasztikus Tüdőmodell indulása Így érkezünk el 1980-hoz, amikor is megjelent Yeh és Schum aeroszol-depozíciós tüdőmodellje [8], amely már az egész bronchiális részben számolta aeroszolok depozícióját, igaz, a légutak asszimmetriáját még nem vette figyelembe. Ebben az évben vetette fel Koblinger László (MTA KFKI AEKI) és Werner Hofmann (Universität Salzburg) egy új tüdőmodell gondolatát. Koblinger a Monte Carlo módszereket ismerte jól, Hofmann-nak pedig a légzőrendszer geometriájáról voltak mért adatai, így született meg a gondolat, hogy ezekből létrehozzanak egy tüdőmodellt. A tényleges szoftverfejlesztés 1982 végén kezdődött el, s a következő év elején már közzé is tették első eredményeiket a XI. IRPA Kongresszuson Bécsben Stochastic Lung Modeling a joint Austrian-Hungarian project címmel. Ezen eredményeket Magyarországon először 1984-ben mutatták be az Eötvös Loránd Fizikai Társulat éves találkozóján, Balatonkenesén. A modell ugyanebben az évben kapott nemzetközi publicitást: májusban Berlinben (6 th International IRPA Congress), majd pedig szeptemberben Minneapolisban (International Aerosol Congress in Minneapolis). A következő évben publikálták először nemzetközi folyóiratban, a Physics in Medicine and Biology című lapban. 3
A modellben az évek során több fejlesztés történt, hol intézetek, hol cégek által, hol pedig a két szféra összefogásával. A legjelentősebb fejlesztések a következők voltak: A modell eredetileg csak olyan aeroszolokkal tudott számolni, amelyben minden részecske azonos átmérőjű (ún. monodiszperz aeroszolok). Később megvalósult annak lehetősége, hogy méretintervallumot adjunk meg és azon belül az átmérő eloszlását, így az ún. az polidiszperz aeroszolokra is alkalmazható lett a modell. Kezdetben a modell csak egészséges tüdő szimulálására volt alkalmas, később került bele az emphysema- és asztmamodell, utóbbiból háromféle is. A Sztochasztikus Tüdőmodell realisztikus szerkezetű légzőrendszerben számol, ahol az egyes légutak főbb geometriai adatai (átmérő, hossz, elágazási és gravitációs szögek) az egyik legnagyobb légzőrendszeri adatbázis statisztikus kiértékelésén alapszik. Ebben a paraméterek eloszlásai és a közöttük fennálló korrelációk is elemzésre kerültek. A bronchiális geometria eloszlásai a Lovelace adatbázison [6], a pulmonáris geometria eloszlásai Haefeli-Bleuer és Weibel [9] adatain alapulnak. Egy-egy belélegzett részecske útvonalát a statisztikus analízisek során kapott eloszlásokból Monte Carlo módszerrel sorsolja a modell, így a kialakult légúti geometria véletlenszerű. A kiülepedési valószínűséget egy adott légútban a három legfontosabb kiülepedési mechanizmusra (tehetetlen ütközés, gravitációs ülepedés és Brown-diffúzió) levezetett analitikus depozíciós formulák adják meg. A felső légutakban (orr, száj, garat, gége) a depozíció számítása irodalmi empirikus egyenletekre támaszkodik. Egy részecske sorsának követése befejeződik, ha a kiülepedési valószínűsége eléri az egyet, vagy ha a részecske kilégzésre került. A modellbe gyors mucociliaris és ún. lassú tisztulási mechanizmusok is beépítésre kerültek. A légúti geometria változatosságából adódóan ugyanazon típusú részecskék kiülepedési valószínűsége egyetlen légúti generáción belül is különböző lehet. A modell új változata alkalmas a teljes, a regionális és a légúti generációnkénti kiülepedés leírására egészséges, asztmás, valamint COPD-s betegre, a legkülönbözőbb légzési módok mellett, mind monodiszperz, mind polidiszperz aeroszolok folyamatos, vagy szakaszos, ún. bólus-belégzése esetén. A modell megengedi a részecskék átmérőjének időbeli változását is (töredezés, párolgás és higroszkopicitás). Az aeroszolrészecskék depozíciós hatásfoka mellett beépítésre került a modellbe a depozíció sűrűségének, azaz az egységnyi felületen kiülepedett részecskék számának, vagy tömegének számítása is. A fejlesztésbe 2005. október 3-án kapcsolódtam be, ekkor álltak fejlesztés alatt a már említett asztmamodellek. Néhány hónap alatt megtanultam a modellezést. Az általam megoldott problémákat a 3. fejezetben részletezem.
2. Ismerkedés a modellel Ebben a fejezetben vázolom azt, hogyan kell alkalmazni Sztochasztikus Tüdőmodellt, bevezetem az alapvető fogalmakat, adok egy képet arról, mit tudott, mielőtt elkezdtem vele foglalkozni, végül látni fogunk néhány futási eredményt. A modellnek egy inputfile-ban kell megadni a légzési paramétereket, ezek közül a legfontosabbak: 1. Személyre vonatkozó adatok: FRC: Functional Residual Capacity: a légzőrendszerben maradt levegő térfogata normál kilégzés után; Tidal Volume: a be- és kilélegzett levegő mennyisége; a be- és kilégzés időtartama; a belégzés utáni, kilégzés előtti, ill. a kilégzés utáni, belégzés előtti lélegzettartás időtartama; orr- vagy szájlégzéssel számolunk; skálázási faktor (scaling factor): a csövek átmérőjét és hosszát szorozza be vele a program, 10 éves gyerekeknél ez 0,64, míg felnőtt férfinál 0,84; a kitágult és ki nem tágult alveolusok (ún. inflated, ill. deflated alveolusok) átmérője (ennek jelentőségéről ld. 3.8.). Ezek az adatok egészülnek ki az asztma- és emphysemamodellben a megfelelő betegségre vonatkozó faktorokkal. 2. A belélegzett aeroszolra vonatkozó adatok: mono- vagy polidiszperz, ill. lognormál eloszlású-e az inhalált aeroszol részecskemérete; ha monodiszperz, akkor az átmérő, ha pedig polidiszperz, akkor a méretintervallumok; a belélegzett aeroszol sűrűsége; hány részecskét akarunk sorsolni. A nagyon kis részecskék (1 nm 5 nm) az erős diffúzió, a Brown-mozgás miatt, a nagyon nagy részecskék (20 µm felett) az erős impakció (tehetetlenségből adódó kiülepedés) miatt a felső légutakban (extratorakális régió) gyakorlatilag 100%-ban kiülepednek. 5
Lássunk néhány futási eredményt! Az ICRP66 szerint egy felnőtt, egészséges férfinál az FRC 3300 cm 3, ezenkívül ülő helyzetben 750 cm 3 Tidal Volume-mal, és percenkénti 12 légvétellel számolhatunk, ezért a légzési periódus hossza 5 másodperc. Az 1 5. ábrák rendre 100 nm, 500 nm, 1 µm, 2 µm és 10 µm részecskeméretre szemléltetik a légúti generációnként a depozíciót. 1. ábra. Kiülepedés légúti generációnként 100 nm részecskeátmérőre, ülő pozíciónak megfelelő légzésnél. A függőleges tengelyen feltüntetett értékek a teljes inhalált mennyiségre értendők. Az ábrákon külön látható a bronchiális és az acináris kiülepedés, valamint e kettő összege. Mindegyik futtatást 100 000 részecskére és orrlégzésre végeztük. Mivel nem tételeztünk fel lélegzettartást, az in- és exhaláció ideje egyaránt 2,5 s. Ha az első két ábrát összehasonlítjuk, azt vehetjük észre, hogy 500 nm átmérőnél jelentősen lecsökken a kiülepedés a 100 nm-hez képest. Ennek oka, hogy a részecskeátmérő növekedésével erősen csökken a diffúzió szerepe. A 2 µm-os részecskéket már jobban szűri az orr, ezért ezekből már kevesebb jut a tüdőbe, 10 µm-nál pedig ami le is jut, az nagy valószínűséggel kiülepszik már a bronchiális régióban. 6
2. ábra. Kiülepedés légúti generációnként 500 nm részecskeátmérőre, ülő pozíciónak megfelelő légzésnél. 3. ábra. Kiülepedés légúti generációnként 1 µm részecskeátmérőre, ülő pozíciónak megfelelő légzésnél. 7
4. ábra. Kiülepedés légúti generációnként 2 µm részecskeátmérőre, ülő pozíciónak megfelelő légzésnél. 5. ábra. Kiülepedés légúti generációnként 10 µm részecskeátmérőre, ülő pozíciónak megfelelő légzésnél. 8
Ezek az eredmények ülő pozícióra vonatkoztak. A kiülepedés eloszlása várhatóan függ a légzési módtól, példaként nézzük meg az 1 µm méretű részecskék kiülepedését könnyű fizikai munka esetén. Az ICRP66 szerint ilyenkor 1250 cm 3 Tidal Volume-mal, és percenkénti 20 légvétellel számolhatunk, ami azt jelenti, hogy az in- és exhaláció egyaránt 1,5 s, mivel itt sem tételeztünk fel lélegzettartást. A futási eredmény (mely szintén 100 000 részecskére állt elő) a 6. ábrán látható. Azt vehetjük észre, hogy a gyorsabb légzés miatt a gyorsabban haladó részecskék nagyobb hányada ülepedett ki. 6. ábra. Kiülepedés generációnként 1 µm részecskeátmérőre, könnyű fizikai munka esetén. A modellbe be van építve a hibaszámítás is: a kiülepedési értékekből tapasztalati szórást számol. Ha adottak kiülepedési frakciók, azokból a x 2 i i 1 d = ( ) 2 n, h := 100 d x i i képlettel számol százalékos szórást, ahol n a belélegzett részecskeszám. Ha a gyökvonás nem értelmezhető, akkor h := 0. Ezt az 1. táblázat 500 nm részecskeátmérőre mutatja be; azért ezt a méretet választottam, mert ennél a legkisebb a kiülepedés, tehát ilyenkor tud a modell a legnagyobbat tévedni. 9
1. táblázat. Százalékos szórás a bronchiális és az acináris régióban, valamint a teljes légzőrendszerben, légúti generációnként, 500 nm részecskeátmérőre. generációszám bron acin sum generációszám bron acin sum 1 0 0 0,41 15 0 11,16 5,45 2 0 0 0,46 16 0 8,22 5,5 3 0 0 0,53 17 0 6,48 5,26 4 0 0 0,61 18 0 5,58 5,11 5 0 0 0,62 19 0 5,04 4,88 6 0 0 0,66 20 0 4,86 4,81 7 0 0 0,7 21 0 5,13 5,13 8 0 0 0,74 22 0 6,13 6,13 9 0 0 0,78 23 0 8,12 8,12 10 0 0 0,83 24 0 11,98 11,98 11 0 0 0,86 25 0 23,39 23,39 12 0 6,19 0,88 26 0 24,78 24,78 13 0 25,94 3,74 27 0 61,39 61,39 14 0 16,71 5,4 28 0 0 0 10
3. Fejlesztéseim Az alábbiakban felsorolom, mely problémákat oldottam meg, ezek részletezése az egyes alfejezetekre marad: Dinamikus részecskeátmérő. A modell igaz, tudta már a polidiszperz aeroszolokat kezelni, de ha egy részecskének kisorsolt egy átmérőt, az változatlan maradt. Ez nem reális párolgó részecskékre, ill. olyanokra, amelyek ha megszívják magukat nedvességgel, megnő az átmérőjük. A be- és kilégzés szétválasztása. Az SLM a mellkason kívül külön számolta a be- és kilégzés során történt kiülepedést, azonban a többi generációban összegezve írta ki. Egészséges esetben szimmetrikus a légzés, de még ekkor is, amint látni fogjuk, élesen eltér a be- és kilégzés alatti kiülepedés, és még inkább szignifikáns az eltérés beteg tüdőben, ahol a légzés nem szimmetrikus. Új véletlenszám-generátor (RNG); a FORTRAN beépített RNG-jére érkezett panaszok (azaz: nem eléggé egyenletes) sarkalltak arra, hogy készítsek egy újat. Új tisztulási modell. Ez ugyan nem az SLM része, de annak outputját használja fel, és azt számolja, hogy a radonnak a tüdőben kiülepedett leányelemei milyen arányban jutnak fel a feljebbi generációkba, mielőtt elbomlanak. Szálalakú részecskék. A modell csak gömbalakú részecskékkel tudott számolni. Ez kevés ahhoz, hogy lefedjük a valóságot, ezért megvalósítottam a modellben a szálalakú részecskék lehetőségét. Asztmamodell. Ez nagy részben nem az én érdemem, de a III. asztmamodellben maradt egy súlyos hiba, amelyet én fedeztem fel és javítottam ki. Az alveolusba lépés valószínűsége. Ahogy az előző fejezetben, úgy itt is igaz, hogy minden olyan ábrán, ami kiülepedést szemléltet, a függőleges tengelyre írt arányszám a teljes belélegzett mennyiségre értendő. Ez vonatkozik a (nemcsak kiülepedést, hanem tisztulást is szemléltető) 12 14. ábrákra is. 11
3.1. A be- és kilégzés szétválasztása Mint arról az első fejezetben szó volt, az SLM eredetileg csak az extratorakális tartományban választotta szét a be- és kilégzés során történt kiülepedést. Egészséges személynél a légzés szimmetrikus, de már ott is lényegesen eltér a két kiülepedési érték, amint ez a 7. ábrán is látható a bronchiális csövekben, a ductulus alveolarisok falán, ill. az alveolusokban történt kiülepedés szerinti bontásban. A jobb optikai elkülönülés érdekében az ábrán negatív előjelet kapott a kilégzés közbeni depozíció, ezért a vízszintes tengely felett, ill. alatt rendre a be- és kilégzés alatti kiülepedés látható. 7. ábra. A be- és kilégzés alatti kiülepedés szétválasztása rendre pozitív, ill. negatív előjellel, légúti generációnként, ülő pozíciónak megfelelő légzésnél. Asztmás betegeknél, akiknél a légzés még csak nem is szimmetrikus, az eltérés még inkább jelentős, amint ezt a 3.6. alfejezetben látni fogjuk. 3.2. Higroszkopicitás Vannak olyan részecskék, amelyeknek átmérője megnő, ha megszívják magukat nedvességgel, ezeket higroszkópikus anyagoknak nevezzük. Más részecskék átmérője viszont csökkenhet a párolgás miatt, pl. aeroszol gyógyszerek. A programban a változó részecskeméretet egy harmadfokú polinommal modelleztük. Adott volt a feladat: keressük meg azt a harmadfokú polinomot, ami létezik és egyértelmű, és amelyre f(0) = f (0) = f (1) = 0 f(1) = 1, 12
ez pedig az f(x) := 3x 2 2x 3 (x [0; 1]) utasítással adott polinom, amelynek megfelelő lineáris transzformáltjával számítottuk ki az időben változó átmérőt: ha a kezdeti átmérő d 1, a növekedés (vagy épp párolgás) egy t 1 időpillanatban kezdődik, és a d 2 egyensúlyi átmérőt egy t 2 pillanatban éri el, akkor bármely t [t 1 ;t 2 ] pillanatban az átmérője ( d(t) = 3 2 t t )( ) 2 1 t t1 (d 2 d 1 ) + d 1, t 2 t 1 t 2 t 1 és nyilván d(t) = d 1, ha t < t 1, ill. d(t) = d 2, ha t > t 2. Így a függvény folytonos, és,,sima, azaz d (t 1 ) = d (t 2 ) = 0. A 8. ábra a d 1 < d 2 esetet szemlélteti. d(t) d 2 d 1 t 1 t 2 t 8. ábra. A növekvő részecskeátmérő kiszámítása. A nátrium-klorid részecskéinek,,száraz átmérője 1 µm, egyensúlyi átmérője 4 µm, amit 5 másodperc alatt ér el. A növekedés a belégzés után 0,1 másodperccel kezdődik. A 9. ábrán a nátrium-klorid kiülepedése látható kilégzés alatt. Az alsó vonal konstans átmérőt, a felső pedig higroszkopicitást feltételezve szemlélteti a depozíciót. Mivel itt az összkiülepedésen van 13
a hangsúly, az ábra minden generációban csak az összkiülepedést mutatja a 7. ábrán látható bontás nélkül, és azért csak a kilégzés alattit, mert belégzés alatt, mikor még az anyag nem eléggé szívta meg magát nedvességgel, nem nő a kiülepedés szignifikánsan, kilégzés alatt azonban már igen; itt kap óriási jelentőséget a be- és kilégzésnek az előző alfejezetben leírt szétválasztása. 9. ábra. A nátrium-klorid kiülepedése kilégzés közben konstans részecskeátmérővel, ill. higroszkopicitást feltételezve, ülő pozíciónak megfelelő légzési módnál, egészséges felnőtt férfi esetén, légúti generációnként. 3.3. Szálalakú részecskék Amikor szálalakú részecskék kiülepedését vizsgáljuk, az ún. effektív hosszal számolunk. Legyen a részecske hossza l f, átmérője d. Ha azt feltételezzük, hogy a szál tengelye a cső tengelyével párhuzamos, akkor az effektív hossz a szál mint henger félátmérője, ha merőleges a két tengely, akkor a szál félhossza az effektív hossz. Ha véletlen elhelyezkedésű, a lehetséges hosszak vetületének átlagával kell számolni. Ha egy szál forog a tömegközéppontja körül, akkor leír egy l f sugarú gömböt, vetülete pedig egy ugyanilyen sugarú kört, előbbi térfogatának 2 és utóbbi területének hányadosa 4(l f /2) 3 π/3 (l f /2) 2 π = 2l f 3. Ezzel visszavezettük a problémát arra az esetre, amikor is a cső tengelye merőleges az áramlás tengelyére, tehát a kapott értéket meg kell felezni, így 14
az effektív hossz l f. Összefoglalva: párhuzamos, merőleges, ill. véletlenszerű 3 elhelyezkedés esetén az effektív hossz rendre l = d 2, l = l f 2, és l RND = l f 3. A továbbiakban tehát jelölje R egy cső sugarát, l pedig egy szálalakú részecske effektív hosszát a szál választott elhelyezkedése mellett. A modellben parabolikus sebességprofillal számoltunk, amelyben a sebesség ( ) v = v max 1 r2 R 2 minden olyan pontban, mely a cső tengelyétől r távolságra van, ahol v max a maximális sebesség, ami a cső tengelyében mérhető. A numerikus modellünk szerint a kiülepedés valószínűsége egy bifurkációban annyi, mint a 10. ábrán a satírozott részen mérhető léghozam aránya a teljes keresztmetszeten mérhető léghozamhoz. R l R l Q tl l Q ksz 10. ábra. Szálalakú részecske kiülepedése; ennek valószínűsége annyi, mint a satírozott részben mért léghozam aránya a cső teljes keresztmetszetén mért léghozamhoz, ahol l az effektív hossz, R pedig a cső sugara. A teljes keresztmetszeten a léghozam: ) Q T = (1 x2 + y 2 dxdy = R 2 π v R 2 max 2 ; x 2 +y 2 R 2 v max a belső körben a léghozam: ) Q bel = (1 x2 + y 2 dxdy = (R l) 2 πv max (1 x 2 +y 2 (R l) 2 v max R 2 15 ) (R l)2 ; 2R 2
ha az utóbbit kivonjuk az előbbiből, akkor hozzá kell adni a 10. ábrán besatírozott, de nem a körgyűrűbe eső rész léghozamát. Ez két részből tevődik össze: egyrészt a 2(R l) átlójú téglalapba eső rész léghozamából (Q tl ), melynek egyik oldala 2l, másrészt abban a két körszeletben mérhető léghozamból (Q ksz ), amelyeket a 2l hosszú, egymással párhuzamos húrok metszenek ki az R l sugarú körből. Ha l nem sokkal kisebb R nél, akkor 2 előbbi, ha l lényegesen kisebb R-nél, akkor utóbbi hanyagolható el. A két léghozam rendre Q tl = [ h;h] [ l;l] v max ( 1 x2 + y 2 R 2 ahol h = (R l) 2 l 2 = R 2 2Rl, ill. Q ksz = 4 R l = v max (R l) 2 (R 2 + 2Rl l 2 ) R 2 h (R l) 2 x 2 0 ) dxdy = 4v max l R 2 2Rl (1 v max ( 1 x2 + y 2 R 2 l arc tg R2 2Rl v max ) dydx = ) (R l)2, 3R 2 l(3r 2 + 6Rl l 2 ) R 2 2Rl 3R 2, ahol h, mint előbb. Vegyük észre, hogy a kijelölt műveleteknek csak úgy van értelme, ha l R, ha ez nem áll fenn, akkor a kiülepedés valószínűsége 1. Ha viszont 2 igaz az említett egyenlőtlenség, akkor e valószínűség P = Q T Q bel + Q tl + Q ksz Q T. 3.4. Véletlenszám-generálás Abban, hogy belekezdjek egy új véletlenszám-generátor (RNG) írásába, az motivált, hogy a FORTRAN beépített generátorára sok panasz érkezett. Ennek az RNG-nek egyetlen jó tulajdonságát tudtam megragadni: jó közelítéssel azonos arányban ad 0,5 alatti, illetve feletti számokat. Ez a,,jó azt jelenti, hogy minden tízezres futtatásra 4900 és 5100 között volt a 0,5 alatti, ill. feletti számok száma. Úgy valósítottam meg az új RNG-t, hogy lekértem a meglevő generátortól számokat, és a 0,5-hez való viszonyuktól függően állítottam egy-egy bitet 0-ra vagy 1-re, és ezeket fűztem fel a kettedespont után. Egy valós y változó értékét felezgettem minden lépésben, és adtam hozzá vagy nem adtam hozzá egy akkumulátorváltozóhoz aszerint, hogy az említett módon 16
sum := sum + y y := 0.5 sum := 0 y 0 x : [0; 1] x > 0.5 y := y/2 SKIP épp 0 vagy 1 bitet kaptam-e. Ezt iteráltam mindaddig, míg az y 0-vá nem fajult. A módszert sematikusan a struktogram szemlélteti. Ezen a ponton nem hallgathatom el dr. Sike Sándor egyetemi docensnek, Karunk munkatársának érdemeit. A fent leírt módszer alapötlete tőle származik. Eredetileg azért fordultam hozzá tanácsért (egy genetikus algoritmus implementálása során), hogy C++-ban hogyan lehet valós véletlen számot előállítani. Válasza az volt, hogy beépített valós generátor nincs, de elfogadható eredményt kapok, ha 6 db véletlen decimális számjegyet sorakoztatok fel a tizedespont után. Tegyük próbára az általam írt RNG-t! Az általa generált sorozatból kivettem 3000 egymást követő számot, ezek összege 1496,29, ami jól közelíti az egyenletes eloszlástól megkívánt 1500-at. Ha rendezzük, akkor a sorozat 1503-adik tagja kisebb 0,5-nél, az 1504-edik már nagyobb. A 11. ábra azt mutatja, hogy a [0; 1] intervallumot egyenletesen felosztva húsz részre, a generált számok közül hány esik az egyes részintervallumokba. A húsz értékből számolt korrigált tapasztalati szórás 6,67. Látjuk, hogy az ábrán összesen hét oszlopnak nagyobb a 150-től vett eltérése, mint a korrigált tapasztalati szórás. Az alsó panel a 3000 számot rendezve, vonaldiagramként mutatja; láthatjuk, hogy a vonal szinte egyenes, tehát valóban egyenletes az eloszlás. Az egyenletesség egy másik erőpróbája a π közelítése. Ha generálunk (ξ, η) véletlen számpárokat, melyek mindkét komponense U[0; 1] eloszlású, akkor összeszámolva azon párokat, ahol ξ 2 + η 2 < 1, ezt elosztva az összes pár darabszámával, a hányadosnak π -hez kell tartania. 4 Ha az említett 3000 számot párokba szedjük, 1177 párra igaz az egyenlőtlenség, és 1500 π 4 = 375π 1178,097, 17
11. ábra. Az új RNG által generált számok; felül az RNG által adott sorrendben százasával összegezve, alul pedig rendezve. 18
tehát az 1177 majdnem a lehető legjobb közelítés, ezenkívül 1177 1500 π 4 < 8 10 4. Megjegyzem, hogy egy,,rng van az SLM-ben, csak épp nem véletlen: a generátor magja egész számok egy sorozatát generálja determinisztikusan, minden programfutás elején ugyanonnan kezdve, ezek viszont elég jól szórnak a [0..2 31 1] intervallumban, az így nyert számokat szorozza 2 31 -nel ami megközelítőleg 4, 66 10 10. Ez az IBM ún. Rundu algoritmusa. Még egyetlen gondolat a véletlenszám-generáláshoz. Amint a 3.6. alfejezetben látni fogjuk, lehet szükség normál eloszlású véletlen értékekre is. Koblinger és Lux azt állítják [10], hogyha egy véletlen (ξ n ) sorozat minden tagja azonos eloszlásból származik, és függetlenek, akkor, legyen ez bármilyen eloszlás, a 1 n lim ξ k n + n határérték normál eloszlású véletlen szám lesz. A Sztochasztikus Tüdőmodellben normál eloszlású véletlen számok előállítására az k=1 η = 3(ξ 1 + ξ 2 + ξ 3 + ξ 4 2) képletet alkalmaztuk, ahol a ξ 1,...,ξ 4 [0; 1] véletlen értékek egyenletes eloszlásúak. 3.5. Tisztulási (clearance) modell Azon uránbányászok közül, akik tüdőrákot kapnak, az esetek több mint 90%- ában a centrális légutakból indult ki a betegség. Miért éppen innen? A különböző tüdőmodellek magas depozíciós rátát mutattak ki ebben a régióban, de senki nem vizsgálta a mélyen kiülepedett, felfelé tisztuló radonleányelemek centrális légúti dózisjárulékát. A tisztulás vizsgálatára egy új modellt fejlesztettünk ki, mely az SLM outputját használja fel. Ha egy radioaktív elem felezési ideje T, akkor egy t > 0 időpontban a jelenlevő anyagmennyiség m = m 0 2 t T, ahol m 0 a kiindulási mennyiség. Ahogy a programnyelvek általában, úgy a FORTRAN sem tud e-től különböző alapú hatványt számolni, ezért a tisztulási modellben az m = m 0 e t T ln 2 19
képlettel dolgoztam. A tisztulás figyelembe vételénél a 222 Rn alábbi három leányelemére érdemes számolni: 218 Po, melynek felezési ideje 49,55 perc; 214 Pb, melynek felezési ideje 46,5 perc; 214 Bi, melynek felezési ideje 19,7 perc. A további leányelemek felezési ideje vagy nagyon kicsi, vagy nagyon nagy. Nem végeztünk számításokat a 214 Po-re, mivel ennek az izotópnak felezési ideje 2 µs sincs, így a tisztulás során megtett út elhanyagolható lesz. A következő izotóp az 210 Pb, felezési ideje 21 év, így ennek dózisjáruléka szintén elhanyagolható. 2. táblázat. A csövek hossza légúti generációnként Yeh és Schum [8] szerint. Generációszám Hossz (cm) Generációszám Hossz (cm) 1 10 14 0,275 2 4,36 15 0,212 3 1,78 16 0,168 4 0,965 17 0,134 5 0,995 18 0,12 6 1,01 19 0,092 7 0,89 20 0,08 8 0,962 21 0,07 9 0,867 22 0,063 10 0,667 23 0,057 11 0,556 24 0,053 12 0,446 25 0,025 13 0,359 A radon kitapadt és ki nem tapadt hányadára számoltunk, előbbinél a részecskeátmérő 1 nm, utóbbinál 200 nm, amint azt Haninger [11] közli. Felnőtt, egészséges férfira végeztük a számításokat, alvásra, ill. könnyű fizikai munkára. Az ICRP66 szerint az FRC 3300 cm 3, alvásnál a Tidal Volume 625 cm 3 és 12 légvétel történik percenként, míg könnyű fizikai munka esetén ez 1250 cm 3, ill. 20 légvétel egy perc alatt. Az izotópok a felfelé mozgó nyákkal együtt tisztulnak a tüdőből. Az első generációban a sebesség az ICRP66 szerint 5,5 mm/min, Chopra [7] szerint pedig 15 mm/min, mindkét adattal számoltunk. Minden generációban a 20
sebesség 2 -a az eggyel feljebbi generációbeli sebességnek Hofmann és Sturm 3 [12] szerint. A csövek hosszát Yeh és Schum [8] cikkéből merítettük, és a 2. táblázatban közöljük. A 12 14. ábrák rendre a 218 Po, 214 Pb, és 214 Bi közvetlen kiülepedését (ún. primer depozícióját) és tisztulását mutatják; a 12. ábra jelmagyarázata a másik két ábrára is érvényes. Mindhárom izotópnál az ábra felső két panelje a ki nem tapadt hányadra, a bal oldali alvó légzési módra, a jobb pedig könnyű fizikai munkára vonatkozik, míg az alsó panelek a kitapadt hányadra, a jobb és bal oldal ugyanilyen szereposztása mellett szemléltetik a primer depozíciót, ill. a felfelé tisztuló dózisjárulékot. A ki nem tapadt hányadnál azt vehetjük észre, hogy a különbség nem igazán jelentős, ha a három izotópot, ill. a két légzési módot összehasonlítjuk. Alvó légzési mód Könnyű fizikai munka Kitapadt hányad Ki nem tapadt hányad 12. ábra. A 218 Po primer depozíciója és tisztulása adta dózisjárulékok a légúti generációszám függvényében felnőtt férfi esetén. 21
Alvó légzési mód Könnyű fizikai munka Kitapadt hányad Ki nem tapadt hányad 13. ábra. Az 214 Pb primer depozíciója és tisztulása (ld. még a 12. ábra jelmagyarázatát). Ennek az az oka, hogy 1 nm részecskeátmérőnél nagyon erős a Brown-mozgás, ami miatt már a felső légutakban kiülepszik a részecskék nagy része, így a lejjebbi régiókból szinte nincs mi felfelé tisztuljon; a 11. generáció után már az ezrelék töredékében mérhető mind a primer depozíció, mind pedig a felfelé tisztuló dózisjárulék. Mindamellett az első néhány generációban azt láthatjuk, hogy (mindkét nyáksebesség mellett) a mélyről jövő izotópok dózisjáruléka több, mint amennyi kiülepedett. A kitapadt hányadból azonban a lényegesen nagyobb átmérő miatt több jut le a mélyebb régiókba, ennek megfelelően a felfelé tisztuló dózis is szignifikánsan megnő. Tekintsük a 218 Po-at könnyű fizikai munka mellett! A második generációban a belélegzett mennyiség 0,0392%-a ülepszik ki, a mélyebb generációkból azonban összesen 1,35% jön fel, ami több mint 30-szoros dózis! Ez persze kiugró érték, de az első hét generációban több mint 10-szeres dózisjárulékkal számolhatunk. Asgharian és szerzőtársai szerint [13] a kiülepedett dózisnak több, mint 80%-a feltisztul 24 órán belül. Ha fentebbi eredményeinket megszorozzuk ezzel a tényezővel, akkor is 8-szoros és afölötti dózisjárulékot kapunk az első 22
Alvó légzési mód Könnyű fizikai munka Kitapadt hányad Ki nem tapadt hányad 14. ábra. A 214 Bi primer depozíciója és tisztulása (ld. még a 12. ábra jelmagyarázatát). hét generációban, konkrétan a másodikban pedig 24-szeres felettit. A felfelé tisztuló mennyiség okozta többletterhelést tudomásunk szerint senki nem vizsgálta még az irodalomban, noha ez magyarázatot adhat arra, hogy a jelen alfejezet elején említett személyek közt miért épp a centrális légutakból indult ki a rák az esetek túlnyomó többségében. A tisztulási modellel előállt eredményeket [14] és [15] konferencia-előadásokon publikáltuk, ill. [16] cikkben tesszük közzé. 3.6. Asztmamodell Mint azt az első fejezetben említettem, az SLM-mel háromféleképp is modelleztük az asztmát, ebben az alfejezetben ezt ismertetem. 1. Az I. modellben egy globális, az egész légzőrendszerre vonatkozó összeszűkülési mértéket (asztmafaktort) adunk meg, egy p [0; 1] számot. A program az összes cső átmérőjét (1 p)-szeresére húzza össze. 2. A II. modell annyiban különbözik az iméntitől, hogy generációnként lehet megadni az összehúzódás mértékét, azaz az asztmafaktort. 23
3. A III. modellben légúti generációnként meg kell adni az összehúzódás valószínűségét, valamint egy alsó és egy felső határt szabhatunk az összehúzódás mértékének: p i,q i [0; 1] számokat, ahol p i q i, és az összehúzódás mértéke egyenletes vagy normál eloszlással (az inputfileban kell megadni, melyik eloszlást kívánjuk alkalmazni e kettő közül) választódik ki e két határ között az i-edik generációban. (Ha az egyenlőtlenségben egyenlőség van, akkor az összehúzódás mértéke a megadott szám, ha pedig ezen felül az összehúzódás valószínűsége mindenütt 100%, akkor a II. modellt szimulálja.) Ha az adott generációban nem tételezünk fel összehúzódást, akkor p i = q i = 0. Amikor az SLM fejlesztésébe bekapcsolódtam, ezek az asztmamodellek fejlesztés alatt álltak. A késznek tűnő verzióban maradt egy súlyos hiba, melynek észrevétele, majd kiküszöbölése rám hárult. A program addig generálta a véletlen számokat, míg a [p i ;q i ] intervallumba eső számot nem kapott. Ezzel az volt a baj, hogyha a II. modellt akartuk szimulálni, akkor könnyen futott végtelen ciklusra. De ha az összehúzódás mértékének nem is elfajuló intervallumot adtunk meg, akkor is lassította a programfutást, ezért írtam át a programot úgy, hogy az összehúzódás mértéke ξ(q i p i ) + p i legyen egy ξ [0; 1] véletlen értékre. Az asztmát négy súlyossági osztályba soroljuk. A 15 17. ábrák rendre 100 nm, 1 µm, ill. 10 µm átmérőjű részecskék kiülepedését szemléltetik IV. súlyossági osztályba tartozó asztmára. A végzett számítások az asztmás roham elejére vonatkoznak, amikor még mérni lehet a légzésfunkciós paramétereket. Hogy mi van a roham alatt, arról tulajdonképpen nincs adat, és így azt számolni nem lehet kellő pontossággal. Az asztmamodellt így érhetően csak egy légzési módra alkalmazzuk, hiszen a roham közeledtével a beteg már nem tud pl. könnyű fizikai munkának megfelelő légzést folytatni, hanem lélegzik, ahogy tud, és mi ezt modelleztük. Pulmonológusokkal folytatott konzultációk alapján a következő légzési paraméterekkel szimuláltuk az asztmát: az FRC 4500 cm 3, a Tidal Volume 600 cm 3, percenként 22 légvétel felnőtt férfira, ülő helyzetre vonatkoztatva, a be- és kilégzés aránya pedig 1:2. Ahogy egészséges esetben, úgy az asztmánál is 100 000 részecskére végeztük a futtatást. Látható, hogy a kapkodó légzés miatt a be- és kilélegzett levegő térfogata 20%-kal csökkent az egészséges személyekhez képest. Mivel itt sem számoltunk lélegzettartást, a be- és kilégzés időtartama 0,9 s, ill. 1,8 s. Vessük össze az eredményeket a 2. fejezet ábráival! 100 nm és 1 µm átmérőnél azt vehetjük észre, hogy megnő a depozíció a felsőbb generációkban, 24
15. ábra. 100 nm átmérőjű részecskék kiülepedése asztmás tüdőben légúti generációnként. 16. ábra. 1 µm átmérőjű részecskék kiülepedése asztmás tüdőben légúti generációnként. 25
17. ábra. 10 µm átmérőjű részecskék kiülepedése asztmás tüdőben légúti generációnként. és igaz, az ábrák ezt nem tükrözik az extratorakális tartományban. Ennek oka a kapkodó légzés miatt megnőtt impakció. Ennek megfelelően a lejjebbi generációkba kevesebb részecske jut le: 100 nm-nél egészséges esetben 6% ülepedett ki a 20. generációban, asztmásnál 5,5%; 1 µm-nál (szintén a 20. generációban) csaknem 8% ülepedett ki, asztmásnál 6,5%-nál kevesebb. 10 µm részecskeméret esetén pedig a kapkodó légzés és a viszonylag nagy átmérő miatt olyan magas a felsőbb generációkbeli, ill. az extratorakális kiülepedés, hogy az acináris régióba alig jut le részecske. A 22. generáció után már 10 5 nagyságrendű a kiülepedés. Elemezzük 1 µm átmérőre a be- és kilégzés alatti kiülepedést szétválasztva; ez a futási eredmény a 18. ábrán látható, a kiülepedésnek ugyanabban a bontásában, mint a 7. ábrán. Figyeljük meg, hogy sok generációban a kilégzés alatti kiülepedés 0,5% felett van, ami egészséges esetben nem volt igaz, a 7. ábrán látható, hogy csak négy generációban érte el. Érdemes megjegyezni, hogy 10 µm átmérőnél a belégzés alatti kiülepedés oly nagy, hogy a kilégzésre már alig marad részecske, ami kiülepedhet; ennek megfelelően a kilégzés alatti összdepozíció minden generációban 10 5 nagyságrendű. 26
18. ábra. 1 µm átmérőjű részecskék kiülepedése asztmás tüdőben, a be- és kilégzés alatti kiülepedés szétválasztásával, légúti generációnként. 3.7. Emphysemamodell Mielőtt az SLM-nek ezt a fejlesztését ismertetném, lássuk az emphysema fogalmát. Definíció: Emphysema alatt a tüdő acináris részében bekövetkező abnormális alveolus-megnagyobbodást (felfújódást) értjük. A felfújódást az okozza, hogy a valamely okból beszűkült, de el nem záródott csöveken keresztül a levegő nem tud elég gyorsan távozni. Így a tüdő levegőtől túltelített állapotba kerül, hiszen a kilégzés befejezése előtt már újra levegőt kell venni. A légutak szűkületének számos oka lehet, pl. gyulladás, túlzott nyákelválasztás, allergiás reakció. A súlyos asztma vagy bronchitisz szinte mindig emphysemával párosul. Eme betegségnek négy fajtáját szoktuk megkülönböztetni: centroacináris emphysema: a felsőbb acináris csövek emphysemája; paraszeptális emphysema: az alsóbb acináris csövek és a léghólyagzsákok emphysemája; pánacináris emphysema: minden acináris generációban, valamint a léghólyagzsákokban fellépő emphysema; bullózus emphysema: az előző három típus végső stádiuma, melyben az összeolvadt, felfúvódott alveolusok átmérője akár jónéhány centiméteres is lehet, emiatt a szomszédos, esetleg egészséges szövetek össze- 27
nyomódnak. Ezeknek az ún. bulláknak a légcserére alkalmas felülete elhanyagolható, és az elzáródás miatt ezekben depozíció sincs. A 19. ábra bal felső panelje az egészséges tüdőt szemlélteti, a jobb felső a centroacináris, a bal alsó a paraszeptális, a jobb alsó pedig a pánacináris emphysemát; utóbbi végletes súlyosbodása a bullózus emphysema. egészséges tüdo" centroacináris emphysema paraszeptális emphysema pánacináris emphysema 19. ábra. Az egészséges, és az emphysema különböző válfajainak kitett acináris régiók összehasonlítása. A modellnek az alábbi paramétereket kell megadni: az összeszűkülés valószínűsége acináris generációnként; az összeszűkülés mértéke acináris generációnként; 28
az alveolustágulás valószínűsége acináris generációnként; az alveolustágulás mértéke acináris generációnként; minimális és maximális generációszám, ahol elzáródás lehet; acináris elzáródás valószínűsége. Pulmonológusokkal folytatott konzultációk alapján felnőtt férfi esetében bullózus emphysemánál 4000 cm 3 FRC-val, 1200 cm 3 Tidal Volume-mal, és percenként 16 légvétellel számolhatunk, a be- és kilégzés aránya pedig 2:3. Mivel itt nincs lélegzet-visszatartás, a belégzés 1,5 s, a kilégzés pedig 2,25 s. Az egészséges és asztmás esethez hasonlóan az emphysemánál is 100 000-es részecskeszámra futtattunk. A 20. ábra az ilyen paraméterekkel nyert futási eredményeket szemlélteti, bal oldalt 500 nm, jobb oldalt 2 µm részecskeátmérőre. 500 nm 2 µm 20. ábra. Kiülepedés bullózus emphysemánál 500 nm (bal oldalt), ill. 2 µm (jobb oldalt) átmérőre, légúti generációnként. Figyeljük meg, hogy a 15. generáció körül ugrásszerűen megnő az acináris kiülepedés. Ennek oka az, hogy a kapkodó légzés és a leszűkült acináris légutak miatt megnő az acináris régióban az impakciós depozíció. A 2 µm-os részecskeméretnél az impakció már a bronchiális régióban is okoz észrevehető depozíciót (ld. az ábra jobb oldali paneljét). A 20. ábrán az acináris depozíció főként a pulmonáris csövekben, és nem az alveolusokban kiülepedett részecskék járulékából adódik. A 21. ábra az egész alveoláris régióra vonatkozó depozíciót mutatja logaritmikus skálán, egészséges tüdőre, ill. az emphysema különböző típusaira. Látható, hogy a 2 µm körüli átmérőkre hiányzik az a csúcs az összes emphysemánál, ami egészséges esetben megvan. 29
21. ábra. Alveoláris kiülepedés (az összes alveoláris generációra összegezve) egészséges tüdőre, ill. az emphysema különböző válfajaira. Egészséges tüdőnél a két depozíciós csúcs oka, hogy kis részecskeméreteknél a diffúzió, a nagyoknál pedig az impakció ad jelentős kiülepedést. Ha a részecskeméretet a kis méreteknél tovább csökkentjük, a nagyoknál pedig tovább növeljük, akkor az alveoláris depozíciós frakció azért csökken, mert a részecskék korábban kiülepednek, és így nem jutnak le az alveolusokig. A 20. és 21. ábrák között látszólag ellentmondás feszül: előbbi nagy acináris kiülepedést mutat, utóbbi pedig épp azt hangsúlyozza hogy az alveoláris depozíció leesik. Ennek az a magyarázata, hogy az acináris kiülepedés két depozíciós frakcióból tevődik össze: a ductulus alveolarisok falán, ill. az alveolusokban történt kiülepedésből. Mint korábban említettük, emphysemánál az acináris csövekben lényegesen nagyobb lesz a kiülepedés, mint az alveolusokban, amit a 22. ábra is mutat. A 3.1., a 3.2., a 3.4., valamint jelen alfejezetben ismertetett eredményeket [17] konferencia-előadáson publikáltuk. 3.8. Az alveolusba lépés valószínűsége A tüdő modellezésének egy alapvető kérdése, hogyha egy részecske lejut az alveoláris régióba, milyen valószínűséggel lép be az alveolusba. Ez a valószínűség annyi, mint az adott alveoláris csövön a kitágult (inflated) és ki nem tágult (deflated) alveolusok térfogatkülönbsége és a csövön 30
22. ábra. A ductulus alveolarisok falán, ill. az alveolusokban történt kiülepedés 500 nm és 2 µm részecskeméretre, bullózus emphysemánál, alveoláris generációnként. átáramló levegő térfogatának hányadosa. Legyen a k-adik generációban az éppen sorsolt cső átmérője d k, a benne áramló levegő sebessége v, a belégzés ideje t, a cső hossza l k, a kitágult és ki nem tágult alveolusok átmérője pedig rendre d a,i,k és d a,d,k, és értelmezzük hasonlóan a V a,i,k és V a,d,k térfogatokat. Ekkor ( ) 2 ( ) 2 dk + d a,i,k dk + d a,d,k V a,i,k = πl k ; V a,d,k = πl k, 2 2 a csövön áthaladó térfogat pedig amíg alveolusba lépés valószínűsége V = d2 k 4 πtv, P = V a,i,k V a,d,k. V A 23. ábra ezt a valószínűséget szemlélteti a generációszám függvényében. A teljességhez hozzátartozik, hogy az ábrán feltüntetett eredmények úgy 31
23. ábra. Az alveolusba lépés valószínűsége generációnként. álltak elő, hogy kikapcsoltam a kiülepedést (deposition switch off; az SLMnek meg lehet adni ezt is az inputfile-ban). Nyilván a részecskeméret függvényében az AEP eltolódik az egyes generációkban, hiszen kérdéses, hogy az adott részecske lejut-e odáig, nem ülepszik-e ki útközben. Az ábrán látható eredmények az adott generációba lejutott részecskékre értendők. 3.9. Összefoglalás A modell fejlesztésében elért eredményeim összefoglalása: 1. A modell csak ez extratorakális tartományban tudta a be- és kilégzés alatti kiülepedést szétválasztani. Láttuk, hogy még egészséges esetben, szimmetrikus légzés mellett sem azonos, sokszor nem is hasonló e két depozíciós frakció, ezért és a beteg tüdőre jellemző asszimmetrikus légzési mód miatt volt szükséges a ki- és belégzés alatti kiülepedés szétválasztása. 2. A részecskék esetleges méretváltozása jelentősen megváltoztathatja a kiülepedés mértékét és eloszlását, ezért dolgoztam ki a változó részecskeméretű aeroszolok depozíció-eloszlásának modelljét. Nátrium-klorid aeroszol részecskéknél azt tapasztalhattuk, hogy a részecskék időbeni méretnövekedése miatt a kilégzésre vonatkozó depozíció szignifikánsan 32
nőtt, a belégzésnél viszont a kiülepedés növekedése nem volt jelentős. E számításokhoz is igénybe kellett vennem az előző pontban említett fejlesztéseket. 3. A modellt csak gömbalakú részecskékre lehetett alkalmazni, a fejlesztés során alkalmassá vált szálalakú részecskék szimulálására is. 4. A fejlesztés során megszületett egy új véletlenszám-generátor, amely teljesíti az U[0; 1] eloszlású véletlen értékeket adó generátorral szemben támasztott elvárásokat. 5. A tüdőmodellünkhöz írt új tisztulási modell segítségével vizsgáltuk a mélyen kiülepedett, felfelé tisztuló radon-leányelemek centrális légúti dózisjárulékát, amit - tudomásunk szerint - még senki nem vizsgált korábban. Az eredmények révén egy lehetséges magyarázatot találtunk arra, hogy a tüdőrákos uránbányászoknál, az esetek túlnyomó többségében, a betegség miért épp a centrális légutakból indult ki. 6. Az asztma- és emphysemamodell létrejöttével már szimulálható az inhalált aeroszolok légúti kiülepedés-eloszlása e két betegségben szenvedő páciensek speciális eseteire is. Mind asztmánál, mind emphysemánál jelentős lehet a kiülepedés mértékének és eloszlásának eltérése az egészségestől, ezért e modelleknek nagy lehet a jelentőségük. 7. A fejlesztés során lényeges pontosításra került a részecske alveolusba lépése valószínűségének számítása is. 33
4. További információk 4.1. Fogalomtár A diplomamunkámban előforduló fontosabb fogalmak és rövidítések a következők: acinus a tüdőnek egy bronchiolus respiratoriusszal kezdődő egysége az azt követő valamennyi légjárattal együtt AEP Az alveolusba lépés valószínűsége (alveolus entry probability) alveolus léghólyag bifurkáció elágazás bólus-inhaláció akkor beszélünk erről, ha egy aeroszol nem folyamatosan jut be a légzőrendszerbe belégzés során, hanem szakaszosan, ún. bólusokban bronchiolus respiratorius az első, már alveolust is tartalmazó cső, ha a tüdőben növekvő generációszám mentén haladunk bronchiolus terminalis az utolsó, alveolust még nem tartalmazó konduktív cső; egy hoz két bronchiolus respiratorius, így két acinus tartozik bronchus a nagyobb, porcot is tartalmazó konduktív légutakat nevezzük így COPD elzáródással járó krónikus légúti betegség (chronic obstructive pulmonary disease) deflated alveolus ki nem tágult alveolus; az alveolus állapota kilégzés után és belégzés előtt (ld. még az inflated alveolus címszót) depozíció kiülepedés diffúzió érintkező anyagi rendszerek egymásba hatolása a részecskék hőmozgásának következtében (ld. még az impakció, interszepció, szedimentáció címszavakat) 34
ductulus alveolaris pulmonáris cső, amelyen már megjelennek az alveolusok; ezek a csövek a 12. generációban jelennek meg először, s ahogy haladunk lefelé, felületüknek egyre nagyobb hányadát borítják alveolusok extratorakális tartomány a mellkason kívüli régió, azaz orr száj garat gége FRC Functional Residual Capacity; az a levegőmennyiség, ami a tüdőben marad normál kilégzés után, praktikusan ezt tekinthetjük kilégzési tüdőtérfogatnak higroszkopicitás nedvszívóképesség; egy részecskének azon tulajdonsága, hogy átmérője víz megkötése révén növekszik, pl. egy NaCl részecske nedves környezetben ilyen ICRP International Committee on Radiological Protection ICRP66 az ICRP 66. kiadványa [5]; ez a kiadvány a ma is használatos aeroszol-depozíciós tüdőmodelljük impakció a tehetetlenség miatti kiülepedés; ha a cső nem egyenes, a részecske a tehetetlensége folytán a falnak ütődhet (ld. még a diffúzió, interszepció, szedimentáció címszavakat) inflated alveolus kitágult alveolus; az alveolus állapota belégzés után és kilégzés előtt (ld. még a deflated alveolus címszót) inhaláció, exhaláció belégzés, kilégzés interszepció elfogás; akkor következik be, ha a részecske,,széle hozzáér a cső falához, azaz előbb ül ki, mint a tömegközéppontja; főleg szálalakú részecskéknél jelentős depozíciós mechanizmus (ld. még a diffúzió, impakció, szedimentáció címszavakat) IRPA International Radiation Protection Association monodiszperz egy aeroszolt nek nevezünk, ha minden részecskéje azonos méretű (ld. még a polidiszperz címszót) mucociliáris tisztulás [e: mükociliáris...] a csillószőrök mozgása révén bekövetkező tisztulás 35
polidiszperz egy aeroszolt nek nevezünk, ha különböző méretű részecskékből áll (ld. még a monodiszperz címszót) RNG véletlenszám-generátor (random number generator) SLM Szochasztikus Tüdőmodell (Stochastic Lung Model) szedimentáció gravitáció okozta kiülepedés (ld. még a diffúzió, impakció, interszepció címszavakat) Tidal Volume a be- ill. kilélegzett levegő térfogata egy légzés során 4.2. A mellékelt CD tartalma A dokumentációhoz mellékelt CD lemezen az alábbiak találhatók: a gyökérkönyvtárban e diplomamunka PDF formátumban; az src folderben a dokumentáció L A TEX-forrása, a hozzá készült ábrák EPS formátumban, valamint a stuki.sty file, ami a 17. oldali struktogram rajzolásához szükséges (a file Lőrentey Károly munkája); az RND directoryban a 3.4. alfejezetben említett 3000 szám, az ott leírt véletlenszám-generátor által adott sorrendben, az rnd.out file-ban. 36
Hivatkozások [1] W. Findeisen: Über das Absetzen kleiner, in der Luft suspendierten Teilchen in der Menschlichen Lunge bei der Atmung. Pflugers Arch. Ges. Physiol., 236, 1935, 367 379. [2] H. D. Landahl: On the Removal of the Air-borne Droplets by the Human Respiratory Tract: The Lung. Bull. Math. Biophysics 12., 1950, p. 43 56. [3] Ewald R. Weibel: Morphometry of the Human Lung. Springer Verlag & Academic Press, Berlin & New York, 1963 [4] J. M. Beeckmans: The deposition of the aerosols in the human respiratory tract. I. Mathematical Analysis and comparison with experimental data. Can. J. Physiol. Pharm., 43., 1965, p. 157 172. [5] Annals of the ICRP. ICRP publication 66: Human Respiratory Tract Model for Radiobiological Protection (ICRP66) (editor: Hylton Smith), Pergamon, 1994, [482], ISBN 0 08 041154 1 [6] O. G. Raabe, H. C. Yeh, G. M. Schum, R. F. Phalen: Tracheobronchial geometry: human, dog, rat, hamster. Lovelace Foundation Report LF- 53, 1976 [7] Chopra S. K.: Measurement of tracheal mucociliary transport velocity in human smokers versus nonsmokers. Am. Rev. Respir. Dis. 119, 1979, Suppl. 205. [8] H. C. Yeh, G. M. Schum: Models of human lung airways and their application to inhaled particle deposition. Bull. Math. Biol. 42, 1980, p. 461 480. [9] B. Haefeli-Bleuer, E. R. Weibel: Morphometry of the human pulmonary acinus. Anat. Rec. 220, 1988, p. 401 414. [10] László Koblinger, Iván Lux: Monte Carlo Particle Transport Methods: Neutron and Photon Calculations. CRC Press, 1991, [517], ISBN 0-8493- 6074-9 [11] T. Haninger: Size distributions of radon progeny and their influence on lung dose. Radon and Thoron in the Human Environment, Proceedings of the 7 th Tohwa University International Symposium, editors: A. Katasa and M. Shima, publisher: World Scientific Singapore, New Jersey, London, Hong Kong, 1997 37
[12] Werner Hofmann, Robert Sturm: Stochastic Model of Particle Clearance in Human Bronchial Airways. Journal of Aerosol Medicine, vol. 17, 2004, p. 73-89. [13] B. Asgharian, W. Hofmann, F. J. Miller: Mucociliary clearance of insoluble particles from the tracheobronchial airways of the human lungs. Journal of Aerosol Science 32, 2001, p. 817-832. [14] Kudela Gábor, Balásházy Imre: A radon-leányelemek tüdőből történő tisztulásának modellezése. IV. Magyar Radon Fórum, Veszprém, 2007. április 5. [15] Gábor Kudela, Imre Balásházy: Bronchial radiation burden of the up clearing deeply deposited radon progenies. International Conference on Low Dose Radiation Effects on Human Health and Environment, Budapest, 18-20 October 2007 [16] Gábor Kudela, Imre Balásházy: Bronchial radiation burden of the up clearing deeply deposited radon progenies. International Journal of Low Radiation, 2008 (megjelenés alatt) [17] Kudela Gábor, Balásházy Imre, Barcsa Gábor, Molnár Andrea Judit, Varga István, Dobos Erik: A Sztochasztikus Tüdőmodell fejlesztése és az emphysema vizsgálata. VIII. Magyar Aeroszol Konferencia, Siófok, 2006. május 25-26. 38