Szűcs Gabriella DE ÁOK/KK Reumatológiai Tanszék

Szűcs Gabriella DE ÁOK/KK Reumatológiai Tanszék ORFI 2018. október 09.

Patogenezis Tünetek Diagnosztika Terápia

Szisztémás sclerosis Epigenetikai változás, mirna szintézis Genetikai fogékonyság változása Környezeti tényezők Collagen /szervkárosodás Immunaktiváció Fibroblast proliferáció Vascularis károsodás Környezeti tényezők

dc/lc SSc - 203 metilációs hely közös Hypometiláció: integrin-α9 - integrin - myofibroblast +TGFβ aktiváció

TGF deacetiláció MPC: mesenchymalis progenitor sejt Wei et al. Arthritis Rheum, 2012

mirna O REILLY S, CIECHOMSKA M, FULLARD N, PRZYBORSKI S, van LAAR JM: IL-13 mediates collagen deposition via STAT6 and microrna-135b: a role for epigenetics. Sci Rep 2016; 6: 25066. JAFARINEJAD-FARSANGI S, FARAZMAND A, MAHMOUDI M et al.: MicroRNA-29a induces apoptosis via increasing the Bax:Bcl-2 ratio in dermal fibroblasts of patients with systemic sclerosis. Autoimmunity 2015; 48: 369-78. YAN Q, CHEN J, LI W, BAO C, FU Q: Targeting mir-155 to Treat Experimental Scleroderma. Sci Rep 2016; 6: 20314. IWAMOTO N, VETTORI S, MAURER B, BROCK M et al. Downregulation of mir-193b in systemic sclerosis regulates the proliferative vasculopathy by urokinase-type plasminogen activator expression. Ann Rheuam Dis 2016; Jan;75(1):303-10

Th17 Centr. memória sejtek NK Th1 CD4+CD25+ Treg Tr1 NKT

Matsushita et al, 2016 Rheumatology SSc - Breg ILD Simon D et al. SSc memória B sejt

The Role of B Cells in the Pathogenesis of Systemic Sclerosis Lazaros I. Sakkas and Dimitrios P. Bogdanos, IMAJ VOL 18 september 2016

Endothelium - EC Érfal VSMCs Pericyták Angiogenesis/vasculogenesis EC-k fibrosis www.kvhs.nbed.nb.ca

SSc mint vascularis betegség - patofiziológia Funkcionális változások Endothel Endothel diszfunkció, kóros aktiváció EC hatások a fibroblastokra és vascularis simaizom sejtekre Kisartériák, arteriolák fokozott vasoconstriktív hajlama Morfológiai eltérések capillaris vesztés, occlusiok Macrovascularis eltérések korai kialakulása SSc-ben

Vasculopathia SSc-ben EPCs AT II ET-1 ECs Myofibroblasts VSMCs Pericyte Adhesion molecules VEGF IL-33 CCXL4 Epithelial cells

SSc EC károsodás és apoptosis korai esemény Kezdeti trigger? Kóros EC aktiváció infectio környezeti faktorok anti-ec-antitest reaktív oxigén gyökök..

Intravascularis abnormalitások Thrombocyta -aktiváció csökkent fibrinolysis vascularis biomarkerek - vwfag, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb. + Leukocyta-aktiváció Csökkent vvt-flexibilitás Csökkent vasodilatatio endothelium-dependens vasodilatatio Vasodilatatorok termelődése (NO) NOS3 gén expresszió (enos kódolás) az EC-ben Fokozott vasoconstrictio ET-1, angiotensin Vasodilatatio Vasoconstrictio

Myofibroblastok központi szerep SSc-ben EMT EndoMT Abraham D J et al. Rheumatology 2009;48:iii3-iii7 Manetti et al. Arthritis Rheum 2011, 63(8):2164-2167.

Wei et al, Autoimmune Rev, 2011

Angiostatin Endostatin CXC chemokin ligand 4 (CXCL4) Thrombospondin IL-4 VEGF PDGF TGF- 1 FGF-2 PIGF ET-1 MCP-1 TNF-α IL-8 E-selectin P-selectin Endothelial cells Epithelial cells VSMCs Fibroblasts Mononuclear cells Platelets Urokinase plasminogen activator receptors Proangiogen faktorok Angiostaticus faktorok

Defektív vasculogenesis EPC depletio: Manetti et al. J Cell Mol Med 2010, 14(6A):1241-54.

Klinikum Ő E T M L E T É K E Z

Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-202295 2012 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

Very early systemic sclerosis - diagnózis Raynaud phenomen Puffy fingers (sclerodactylia-ba forduló) Antinuclearis antitest + Specifikus SSc antitest + (anticentromer és antitopoisomerase-i - antiscl70) Kóros capillaroscopos kép - scleroderma pattern

Denton CP et Kanna D. Systemic sclerosis Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(17)30933-9

Érrendszer A scleroderma szervi tünetei Tüdő Bőr Nyelőcső-gyomor -bélrendszer Szív Vese Egyéb

Jaeger VK et al. Incidences and Risk Factors of Organ Manifestations in the Early Course of Systemic Sclerosis: A LongitudinalEUSTAR Study PLOS ONE DOI:10.1371/journal.pone.0163894, 2017

www.hopkinsarthritis.org

mrodnan >20

Kuwana M. A To-Do List at Diagnosis of Systemic Sclerosis with Positive Anti-RNA polymerase III antibodies. The Journal of Rheumatology 2017; 44:5; doi:10.3899/jrheum.170037 Anti-RNA polymerase III: dcssc bőrpontszám követése! rapid progresszió Renalis krízis! Társuló malignitás! Izületi contractura Tendon friction rub

ILD prevalenciája szisztémás sclerosisban

Hax V et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism ] (2017)

Hallgatózás v mellkas rtg Hallgatózás v mellkas rtg v FVC<70% és FEV1/FVC>70% Hallgatózás v mellkas rtg v FVC<80% és FEV1/FVC>70% Hax V et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism ] (2017)

>20% HR-CT 10% HR-CT < 20% HR-CT >30% HR-CT Intermedier: 20 % HR-CT-n + FVC<70% extensive HR-CT-n 10-30% + FVC<70% extensive Hax V et al. Seminars in Arthritis and Rheumatism ] (2017)

Összes beteg Extensive Limited

Összes beteg Extensive CCD: FVC 10% v. FVC 5-9% + DLCO 15% Limited

SSc túlélés V.McLaughlin et al: Pulmonary arterial hypertension : the most devastating vascular complication of systemic sclerosis (Rheumatology 2009)

Clin Exp Rheumatol. 2017 Jun 20. [Epub ahead of print] Clinical determinants of elevated systolic pulmonary artery pressure measured by transthoracic Doppler echocardiography in early systemic sclerosis. Carreira PE 1, Carmona L 2, Joven BE 3, Loza E 2, Andreu JL 4, Riemekasten G 5, Vettori S 6, Allanore Y 7, Balbir-Gurman A 8, Airò P 9, Walker UA 10, Damjanov N 11, Ananieva LP 12, Rednic S 13, Czirják L 14, Distler O 15, Farge D 16, Hesselstrand R 17, Corrado A 18, Caramaschi P 19, Tikly M 20, Matucci-Cerinic M 21 ; and EUSTAR co-authors. 1188 beteg Emelkedett spap (>40Hgmm, TTE) - 17% lcssc-pah idősebb kor az első non- RP tünetkor ACA+ Ízületi kontraktúra Restrictiv légésfunkciós zavar és DLCO dcssc-pah idősebb kor az első non-rp tünetkor Hosszabb idő a RP onset és első non-rp tünet között Digitalis fekély Szívblock Proteinuria

Patogenezis Tünetek Diagnosztika Terápia

SLS I CYC/placebo 1 év SLS II: MMF 2 év/cyc 1 év + placebo 1 év Volkmann ER et al. Arthritis & Rheumatology DOI 10.1002/art.40114

Volkmann ER et al. Arthritis & Rheumatology DOI 10.1002/art.40114 TDI: Transition Dyspnoe index

PAH circresearch.com

R.E. Pellar,J.E.Pope/SeminarsinArthritisandRheumatism46(2017)767 774

Evidence-based management of systemic sclerosis: Navigating recommendations and guidelines R.E. Pellar,J.E.Pope/SeminarsinArthritisandRheumatism ] (2016)

Korai dcssc 3 év kezelés

Új terápia

Elhai M, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:1897 1905. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211448

Morgan ND et al. Curr Treatm Opt Rheumatol. 2016 March ; 2(1): 69 84. doi:10.1007/s40674-016-0038-7.

Morgan ND et al. Curr Treatm Opt Rheumatol. 2016 March ; 2(1): 69 84.doi:10.1007/s40674-016-0038-7.

Scleromyxoedema 30-50 éves korban, férfi:nő = 1:1 monoclonalis gammopathia (IgG lambda könnyű lánc) ritkán daganatos betegség/infectiohoz társul arc, törzs, végtagok bőre érintett belszervi tünetek potenciálisan súlyosak (oesophagus dysmotilitás, veseelégtelenség, izomgyengeség) Raynaud phenomen hiányzik Mucin depositumok az érfalban és a dermisben Terápia: prednisolon melphalan cyclophosamid chloroquin PUVA, fotopheresis plasmapheresis IVIG

Scleredema adultorum Buschke Diabetes mellitus Gyerekekben infectiohoz társul monoclonalis gammopathia gyakori Nyak, hát (ujjak nem) Collagen, kevés mucin lehet Terápia: prednisolon D-penicillamin PUVA, fotopheresis

Nephrogen systemas fibrosis 2000-ben írták le először dializált betegekben a bőr megvastagodása, hyperpigmentáció, de az ujjak megkíméltek!) narancsbőr jellegű belszervek fibrosisa: izom, myocardium, tüdő trigger: nagy dózisú erythropoetin, gadolínium tartalmú kontrasztanyag (MR angio!) dg alapja a szövettan: bőr teljes vastagságára kiterjedő fibrosis, csillag alakú és osteclast-szerű óriássejtek

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!