Myeloma multiplex (MM) Dr. Radványi Gáspár, Dr. Masszi Tamás, Dr. Tarkovács Gábor

Myeloma multiplex (MM) Dr. Radványi Gáspár, Dr. Masszi Tamás, Dr. Tarkovács Gábor

Myeloma multiplex (MM) Dr. Radványi Gáspár, Dr. Masszi Tamás, Dr. Tarkovács Gábor Plazmasejtes daganatok (plasmasejtes dyskrasiák) Variánsok: - Non-szekretoros myeloma - Indolens myeloma - Parázsló myeloma - Plazmasejtes leukaemia Plasmacytoma - Soliter csont-plasmacytoma - Extramedullaris plasmacytoma Immunglobulin depozíciós betegségek - Primer amyloidosis - Szisztémás könnyû és nehézlánc depozíciós betegségek Osteoscleroticus myeloma (POEMS szindróma) Nehézláncbetegségek (heavy chain disease, HCD) - Gamma HCD - Mü HCD - Alfa HCD A plazmasejtes daganatok (immunszekretoros megbetegedések) a B-sejt differenciáció terminális fázisát képviselõ plazmasejtek monoclonalis, daganatos megbetegedései. A betegségcsoportra jellemzõ a monoclonalis Ig-termelés, mely a szérum és vizelet elektroforézise során, mint M-komponens jelenik meg. A plazmasejtes daganatok osztályozhatók a morfológiai megjelenésük (pl. plazmasejtes, plazmasejtesplazmablastos, plazmablastos, kissejtes), szervi érintettségük (pl. medullaris, extramedullaris, leukaemiás), laboratóriumi paramétereik (pl.: könnyû és/vagy nehézlánc szekréció), klinikai megjelenésük (parázsló, indolens, POEMS) és biológiai viselkedésük alapján. Természetesen az egyes plazmasejtes daganatok a tulajdonságaikban átfedést mutathatnak. A megbetegedések optimális osztályozása a morfológiai jegyek, klinikai megjelenés, laboratóriumi paraméterek és radiológiai eltérések integrációja alapján lehetséges. Ilyen megfontolások alapján a WHO-osztályozás a betegségcsoporton belül 5 enti- 1. A plazmasejtes daganatok WHO-osztályozása Plazmasejtes myeloma tást és számos klinikopatológiai variánst különített el (1. táblázat). Plazmasejtes myeloma A plazmasejtes myeloma - a régebbi elnevezés szerint myeloma multiplex (MM) - a csontvelõ multifokális, monoclonalis, plazmasejtes daganata, amelyet a szérumban monoclonalis Ig-szaporulat (monoclonalis gammopathia), osteolyticus csontlesiók, patológiás törések és anaemia kísérnek. A plazmasejtes myeloma spektruma a parázsló és indolens formától az agresszív, disszeminált betegségen keresztül a plazmasejtes leukaemiáig, illetve a kóros immunglobulin-lerakódás következtében kialakult betegségekig terjed. Epidemiológia A myeloma az idõskor betegsége. Az átlagos életkor a diagnóziskor 60-70 év; a betegek kevesebb, mint 2%-a 40 év alatti. Elõfordulási gyakorisága függ a földrajzi helyzettõl, egy adott populáció etnikai hovatartozásától és a nemtõl. Incidenciája Észak-Amerikában és az Egyesült Királyságban 4 új eset/100000 lakos/év, de az afroamerikaiak körében ennek több mint kétszerese. A férfiak körében valamivel gyakoribb. Az összes rosszindulatú daganat 1%-át, a malignus hematológiai betegségek kb. 10%- át (az afroamerikaiak körében 20%-át) teszi ki, így a myeloma az egyik leggyakoribb lymphoid daganat. Gyakorisága az elmúlt mintegy 60 évben közel másfélszeresére emelkedett. Megbízható hazai epidemiológiai adatok a malignus hematológiai betegségek vonatkozásában alig állnak rendelkezésünkre, és azok is csak egy-egy régióra vonatkoznak. Ezek alapján Magyarországon évente mintegy 300-350 új beteg jelentkezésével lehet számolni. A 3 éves átlagos túlélést is figyelembe véve, adott idõszakban, kb. 900-1000 élõ, gondozott, kezelt myelomás beteggel lehet számolni. Etiológia és patogenezis A MM etiológiája továbbra sem ismert. A feltételezett kockázati tényezõket tünteti fel a 2. táblázat. A betegség patogenezisét illetõen az elmúlt években 117

MYELOMA MULTIPLEX (MM) HEMATOLÓGIA 2006 2. táblázat. A myeloma multiplex etiológiája Ismeretlen Feltételezett kockázati tényezõk - Tartós immunstimulus - Autoimmun betegség - Ionizáló sugárzás - Kémiai ágensek: - Dioxin - Gyom- és rovarirtók - Festékek - Oldószerek - Vírusok (HIV, HHV-8 stb.) számos új adatot ismerhettünk meg, azonban a betegség kialakulásának számos mozzanata továbbra is ismeretlen. Az interleukin 6 (IL-6) kulcsszerepe a patogenezisben ma már nyilvánvaló, de feltehetõen fontos szerepet játszanak további citokinek is (IL- 1béta, VEGF, MIP-1alfa, TNF- alfa, MMP-9, IGF stb.) Morfológia Csontvelõkenet: A daganatos csontvelõi plazmasejtek citomorfológiája széles határok között változhat a normálistól nem, vagy alig elkülöníthetõ sejtektõl, az éretlen, multinukleált sejteken keresztül, a pleiomorf, vagy anaplasiás plasmablastokig. Csontvelõbiopszia: A plazmasejtek száma és topográfiája kritikus faktor a diagnózisban, melynek megítéléséhez elengedhetetlen a cristabiopsia értékelése. Immunfenotípus A plazmasejtek terminálisan differenciált Ig-t termelõ ("effektor") B-sejteknek felelnek meg, és ez tükrözõdik a myeloma sejtek immunfenotípusában is. A myeloma sejtek monotípusos citoplamzatikus Ig-t tartalmaznak, ugyanakkor hiányzik a felszíni Igexpresszió. A termelt Ig leggyakrabban (60%) IgG, alkalmanként (20%) IgA, ritkán (2%) IgD, IgE, vagy IgM. Az esetek több mint 80%-ában mind nehéz-, mind könnyûláncok képzõdnek, míg a maradék esetekben, az ún. Bence-Jones myelomában csak a könnyûlánc expresszálódik. Legtöbb esetben a B-sejt-asszociált felszíni antigének (CD19, CD20, CD22), valamint a CD45 expressziója csökken, vagy hiányzik, ugyanakkor erõs a CD38 és CD138 (syndecan-1) pozitivitás. A B- sejtek differenciálódásában kulcsszerepet játszó Pax-5 (B-sejt specifikus aktivátor protein - BSAP) transzkripciós faktor konzekvensen hiányzik. Az Igheterodimer antigén CD79a az esetek egy jelentõs 118 részében pozitív. Néhány esetben epithelialis membránantigén (EMA) expressziója figyelhetõ meg. A myelomás esetek jelentõs részében, a normális plazmasejtekkel ellentétben, hiányzik a CD19 antigén, ugyanakkor a felszíni CD56/58 expressziója észlelhetõ, amely a minimális reziduális betegség észlelésében nyújthat segítséget. A CD56 különösen az osteolyticus folyamatokra jellemzõ, ugyanakkor a plazmasejtes leukaemia esetekben általában hiányzik. Alkalmanként a daganatsejtekben CD10, CD43, és egyéb leukocyta-antigének is jelentkezhetnek. Egyes közlemények szerint rossz prognosztikus jelnek tekinthetõ az IgD, IgE, vagy a CD10 pozitivitás, továbbá a nehézlánc-termelõdés hiánya; ezek a plazmasejtes leukaemiában gyakrabban jelentkeznek. Ellentmondásos a ciklin D1 expressziójának prognosztikus jelentõsége, amely az esetek kb. egyharmadában tapasztalható, és leggyakrabban az ún. kissejtes myelomában jelenik meg. Genetikai eltérések myelomában (genotípus) Az MM-ben elõforduló genetikai eltérések megismerése, azok hátterének tisztázása igen fontos feladat és korántsem csupán elméleti jelentõségû. A feltárt genetikai aberrációk, molekuláris genetikai eltérések és sajátosságok már eddig is hozzájárultak az igen változatos klinikai megjelenést mutató betegség patogenezisének megértéséhez és egyben lehetõséget nyújtottak a kórkép helyes klinikai megítéléséhez. Tumorgenezis MM-ben Az onkogének szerepére utal, hogy az esetek 30%- ában ras mutáció mutatható ki, a myc RNA fokozott expressziója kb. 25%-ban igazolható. A myc protein nagyobb mennyiségben, több mint 80%-ban észlelhetõ. Az anti-apoptoticus bcl-2 a normális és a myelomás plazmasejtekben egyaránt kimutatható. A szuppresszor-gének közül a p53 és a RB deléciója, ill. mutációja is megfigyelhetõ. Az Rb gén mutációja, ill. az Rb fehérjében (prb) észlelhetõ eltérés a myelomás betegek 70%-ban, a myeloma sejtvonalak 80%-ban jelen van. Kromoszómaeltérések MM-ben A FISH (fluorescens in situ hybridisatio) technika alkalmazásával, amely lehetõvé teszi az interfázisban lévõ daganatsejtek vizsgálatát is, a kimutatható eltérések száma ugrásszerûen megnövekedett. A kromoszóma specifikus centromer "probe"-ok segítségével az interfázisban lévõ myeloma sejtek számbeli

HEMATOLÓGIA 2006 MYELOMA MULTIPLEX (MM) eltéréseit detektálhatják. Ma már szinte valamennyi kromoszóma specifikus probe-ja elérhetõ. Az ún. "locus" specifikus probe-okkal rejtett transzlokációk és deléciók deríthetõk ki mind a metafázisban, mind a nyugvó sejtekben. A továbbfejlesztett technikák: a multicolor FISH (M-FISH) és a multicolor spectralis karyotipizálás (SKY) lehetõvé tették komplex transzlokációk kimutatását és azonosítását egyetlen hibridizációs eljárás során is. A gyakoribb kromoszómaeltéréseket a 3. táblázat tartalmazza. Jellegzetes numerikus kromoszómaeltérések MMsejtekben: - DNS hyperdiploiditás az esetek kb. 70%-ban igazolható, aneuploiditás 90%-ban mutatható ki (MGUS-ban az aneuploiditás mintegy 50%-ban detektálható). - Trisomia: +1 (30-50%-ban a teljes kromoszómát vagy a hosszú karját [1q] érintõen), + 3, +7, +11 ( 50%-ban), +19. - Monosomia: -13. Bár a del 13q14 (retinoblastoma gén /Rb-1/ deléció) az esetek mintegy 50%-ban megtalálható (FISH technikával vizsgálva), a Rb-1 gén deléciója és a Rb protein aktuális koncentrációja között nem igazán egyértelmû az összefüggés. 3. táblázat. Kromoszómaeltérések myelomában Nem véletlenszerûen elõforduló strukturális (és funkcionális) kromoszómaeltérések, amelyek onkogénekkel, ill. tumorszuppresszor génekkel (géntermékekkel) hozhatók összefüggésbe: A leggyakrabban elõforduló strukturális kromoszómaeltérések az 1-es kromoszómán észlelhetõ aberrációk (pl. pericentromerikus dekondenzáció, a hoszszú kar megkettõzõdése, a teljes hosszú kar transzlokációja, több [partner]kromoszómát is érintõ "jumping" transzlokáció, interstitiális deléció). A MM-ben megjelenõ egyes kromoszómaeltéréseknek az ismeretek bõvülésével egyre inkább kulcsfontosságú patogenetikai, klinikai és prognosztikai jelentõséget tulajdoníthatunk. A betegség felfedezésekor már többnyire összetett citogenetikai aberrációkkal állunk szemben. A genetikai eltérések evolúciója csak részben rekonstruálható, de némileg már követhetõ. A betegség elõrehaladásában, pl. a trisomiák megjelenésében, bizonyos sorrend figyelhetõ meg: elõször többnyire a 9, 11 és l5-ös kromoszóma érintett és késõbb komplex eltérések bonyolítják a helyzetet, sokszor akár többszörös trisomia is kialakulhat ugyanazon sejtpopuláción belül. A gyakran, a myelomás betegek mintegy 20-30%-ában elõforduló transzlokációk: A transzlokáció típusa Az érintett gének Gyakoriság t(11;14)(q13;q32)* t(4;16)(q32;q22-23) t(4;14)(p16.3;q32) cyclind1;igh IgH;MAF FGFR3;/IgH/ 25-30% 20-25% 20-25% * A 14q32 az IgH nehézlánc ún. switch régiójának felel meg. A B-sejt lymphomára (mantle cell lymphoma) jellemzõ transzlokáció t(11;14)(q13;32) más régiót érint (major translocation cluster: MTC). Itt a 11-es kromoszóma bcl-1 onkogénje az átrendezõdött H-lánc JH fúziós részére kerül, ami a VDJ rekombináció hibájára utal. Ritkábban látható transzlokációk: <5% A transzlokáció típusa t(6;14)(p25;q32) t(8;14)(q24;q32) t(6;22)(q24;q32) t(9;14)(p13;q32) t(14;18)(q32;q21) Deléciók: kb. 15-50% Az érintett kromoszómarészlet del(13)(q14-25) del(17)(p13) del(16) Az érintett gének IRF4;IgH myc;igh myc;igl PAX;IgH IgH;myc Rb,DBM p53 nem ismert 119

MYELOMA MULTIPLEX (MM) HEMATOLÓGIA 2006 A kromoszóma-aberrációk száma egyértelmûen növekszik a betegség elõrehaladásával és sajnos a citosztatikus kezelésekkel is. Míg az újonnan felfedezett MM-betegek 20-35%-ában, addig a már kezelt vagy a kezelést követõ relapsusban szenvedõknél 35-60%-ban mutatkozik kromoszóma-rendellenesség. A t(11;14)(q13;q32) transzlokációt hordozó myeloma sejtek, pl. többnyire lympho-plasmocytoid morfológiával rendelkeznek és agresszív biológiai viselkedésük jóval rosszabb prognózist jósol. A klinikai és terápiás megfigyelések a 13-as monosomia esetében ugyancsak kedvezõtlen kimenetelre utalnak. A p53 deléció léte pedig szinte garantálja a konzervatív kemoterápiás beavatkozás kudarcát. A 6-os kromoszóma trisomiája ugyanakkor kedvezõbb kórjóslati tényezõként könyvelhetõ el. A fenti genetikai és klinikai megfigyelések lényeges gyakorlati konzekvenciákhoz vezettek, ma már fontos szerephez jutnak a kezelési mód megválasztásában: pl. a -13/13q- kariotípusú betegnél kedvezõbb életkilátások várhatók az allogén õssejtátültetés korai alkalmazásától vagy az autológ transzplantációt követõ idõszakos konszolidációs kemoterápiától. Az agresszívebb kezelési formák sajnos elõtérbe hozták a másodlagos malignus folyamatok ill. csontvelõi érési zavarok, myelodysplasiák kialakulását. A myelomás betegek ún. kettõs (tandem) autológ transzplantációját követõen rendszeres citogenetikai ellenõrzés tanácsolt a myelodysplasia szindróma viszonylag gyakori (10-15%!) elõfordulása miatt. A transzlokációk helye és a cyclin-d típusok szerinti myeloma klasszifikációt a 4. táblázat mutatja. Klinikai megjelenés A plazmasejtes myeloma klinikai tüneteinek kialakításáért a monoclonalis Ig-k termelõdése, a szérumban és a vizeletben való felszaporodása, esetleg a szövetekben történõ lerakódása, az anaemia, lyticus csontfolyamatok, hypercalcaemia, veseelégtelenség, továbbá a dysgammaglobulinaemiával kapcsolatba hozható immundeficiencia a felelõsek. A vezetõ tünetek közül a csontfájdalmak, a gyorsult süllyedés, a vesekárosodás és az anaemia emelhetõk ki. Myelomára gyanút keltõek a megmagyarázhatatlan hátfájdalmak, a magasság csökkenésre, a radiológiailag kimutatható osteoporosisra utaló eltérések, illetve visszatérõ fertõzések. A tünetmentes betegek rutinvizsgálatokkal véletlenszerûen diagnosztizálhatók. A betegség stádiumait az 5. és 6., míg a legfontosabb prognosztikai faktorokat a 7. és 8. táblázat foglalja össze. Laboratóriumi vizsgálatok A myeloma gyanújakor a standardkivizsgálás részeként elvégzendõ vizsgálatok: - Teljes vérkép (mennyiségi és minõségi), We. - Klinikai kémiai vizsgálatok: KN, kreatinin, LDH, albumin, húgysav, Ca, P. - Elektroforézis (szérum és vizelet), immunfixáció az M-protein azonosítására. - Szérum M-protein és a nem érintett ("normális") immunglobulinok mennyiségi meghatározása. - Vizelet könnyûlánc (Bence Jones protein) ürítés mérése 24 órás gyûjtött vizeletmintából. - Plazma-viszkozitás (ha lehetséges). - Csontvelõ punctio (myeloma-sejtek száma, minõsége, haemopoesis, immunhisztokémia) - Béta-2-mikroglobulin, CRP meghatározása. - A csontrendszer rtg. vizsgálata: teljes gerinc, koponya, mellkas, medence, farkcsont, combcsont felvétel (a csont izotóp vizsgálat MM-ben nem informatív). 4. táblázat. A transzlokáció(k) helye és a cyclin-d típus(ok) szerinti myeloma klasszifikáció (Bergsagel, Kuehl és Shaughnessy, 2004) Csoport Primer transzlokáció Törésponti gén(ek) D-cyclin Ploiditás* Elõfordulási gyakoriság (%) TC1 11q13 6p21 CCND1 CCND3 D1 D3 NH NH 15 TC2 Nincs Nincs D2 H 3 TC3 Nincs Nincs D2 H = NH 37 TC4 4p16 FGFR/ MMSET D2 NH > H 16 TC5 16q23 20q11 C-maf mafb D2 D2 NH NH 5 2 * NH: Non-hyperploid; H: Hyperploid 120

HEMATOLÓGIA 2006 - MRI nagyon lényeges gerincvelõ-kompresszió gyanúja esetén. - CT rutinszerûen nem javasolt, de segítséget adhat az extramedullaris megjelenés igazolására. - Citogenetikai (FISH) vizsgálat a prognózis megítélése szempontjából fontos. - Plazmasejt-jelölési ("labeling") index. Prognosztikai jelentõsége van, rutinszerû végzése még nem megoldható. Diagnózis A MM, indolens myeloma, smouldering myeloma és MGUS diagnosztikai kritériumait a 9. táblázatban foglaltuk össze. A felsorolt állapotok (kivéve az MM) progresszív betegség irányába elmozdulhatnak, ezért rendszeres (3-6 hónap) ellenõrzésük (labor kontroll!) és gondos megfigyelésük szükséges. 5. táblázat. Klinikai stádium megállapítása (Durie- Salmon, 1975) I. Stádium: A sejttömeg kicsi (0,6x10 12 /m 2 ) - hemoglobin >100g/L - se. kalcium <2,6 mmol/l - osteolyticus góc nincs, vagy egyetlen csont-plasmocytoma - monoclonalis se. IgG <4g/dl, IgA <3g/dl - vizelet könnyûlánc-ürítés <4g/24 óra II. Stádium: A sejttömeg közepes (0,6-1,2x10 12 /m 2 ) - Nem felel meg sem az I. sem a III. stádiumnak. III. Stádium: A sejttömeg nagy (1,2x10 12 /m 2 ) - hemoglobin <100 g/l - szérum kalcium >2,6 mmol/l - elõrehaladott csontdestrukció - monoclonalis se. IgG >7 g/dl, IgA >5 g/dl - vizelet könnyûlánc-ürítés >4 g/24 óra A: se. kreatinin <170 µmol/l (<2 mg/dl) B: se. kreatinin >170 µmol/l (<2 mg/dl) 7. táblázat. A legfontosabb független prognosztikai faktorok myeloma multiplexben (15) - Általános állapot (performance status) - Nemzetközi staging rendszer szerinti stádium - Hagyományos citogenetika: - A 13-as kromoszóma deletiója - Hypodiploiditás (FISH technikával: t(4;14), t(14,16) vagy del(17p) - LDH - Plasmablastos morfológia - Plazmasejt labelling index Differenciáldiagnosztika MYELOMA MULTIPLEX (MM) Reaktív plazmasejt-szaporulat a csontvelõben. Emelkedett We esetén gyakran kerül sor klinikai kivizsgálásra myeloma irányába. A csontvelõben ilyenkor reaktív csontvelõi plasmocytosis fordulhat elõ, melynek természetét a plazmasejtek clonalitásának a vizsgálatával lehet tisztázni. Lymphoplasmocytoid lymphoma/waldenströmmacroglobulinaemia (LPL/WM). A klinikai kép és az immunfenotípus alapján a myeloma és a (LPL/WM) általában jól elkülöníthetõk. A LPL/WM csontvelõinfiltrátumára a kevert lymphocytás, plazmasejtes, plasmocytoid lymphocytás infiltrátum a jellemzõ. A lymphocyta-komponensen a felszíni B-sejt antigének expresszálódnak. A myeloma CD56 pozitivitása, illet- 6. táblázat. Durie/Salmon PLUS staging rendszer Beosztás MGUS IA stádium (smoldering vagy indolens) Plus MRI és/vagy FDG-PET Mindegyik negatív Soliter plasmacytoma, ill. limitált betegség lehet Myeloma multiplex IB, IIA/B, IIIA/B stádiumok IB stádium <5 focalis laesio Enyhe diffúz betegség IIA/B* stádium 5-20 focalis laesio Közepes diffúz betegség IIIA/B* stádium >20 focalis laesio Súlyos diffúz betegség *se. kreatinin <176 µmol/l (2 mg/dl) A: nincs extramedullaris betegség (EMD) *se. kreatinin >176 µmol/l (2 mg/dl) B: extramedullaris betegség van (EMD) Bauer et al. Magnetic Resonance imaging as a Supplement for the Clinical Staging System Durie and Salmon? Cancer 2002;95(6):1334-45. Durie et al. Whole body F-FDG PET indentifies high-risk myeloma. J Nud Med 2002;43:1457-63. 8. táblázat. Myeloma multiplex Staging International Prognostic Index (IPI) (2) 1. stádium béta2m <3,5 ALB 3,5 2. stádium béta2m <3,5 ALB <3,5 vagy béta2m 3,5-5,5 3. stádium béta2m >5,5 béta2m: se. béta-2-mikroglobulin (mg/dl) ALB: se. albumin (g/dl) 121

MYELOMA MULTIPLEX (MM) HEMATOLÓGIA 2006 ve az ún. kissejtes myeloma cyclin-d1 pozitivitása szintén segíthet a differenciáldiagnosztikában. A nyirokcsomó-érintettség inkább a LPL/WM-t, míg a lyticus csontlesiók jelenléte inkább a myeloma diagnózisát támogatják. A fentieken kívül M-protein jelen lehet még az alábbi betegségekben is: primer (AL) amyloidosis, B- sejtes non-hodgkin lymphoma, CLL, autoimmun betegségek, chr. hepatitisek, metastaticus neoplasma. A myeloma multiplex kezelése Alapelv: Csak az aktív és progresszív szakban lévõ beteget kell kezelni! 122 Leggyakrabban a fájdalom, máskor a cytopenia következményei, idegrendszeri, vagy más szervi károsodás, veseelégtelenség, hypercalcaemia, az M-protein növekedése jelenti a javallatot. MGUS, SMM, indolens myeloma esetén kezelés nem, de folyamatos megfigyelés szükséges. Tünetmentes betegeknél stabil állapot lehetséges hosszú idõn keresztül, kezelés nélkül, amint ezt két randomizált, kontrollált tanulmány bizonyította (Hjorth és mtsai, 1993.; Riccardi és mtsai, 2000.). ("A"evidencia) Azoknál a betegeknél, akiknél radiológiai csontbetegség mutatható ki a kezelést azonnal meg kell kezdeni! ("B" evidencia) A kezelésre adott válasz és annak megítélése (10. táblázat) 4 hét elteltével újraértékelendõ. 9. táblázat. A Myeloma Multiplex, indolens, smouldering myeloma és MGUS diagnózisa I. Myeloma multiplex diagnosztikája Major kritériumok: I. plasmocytoma II. plasmocytosis a csontvelõben (>30%) III. monoclonalis csúcs a Se elfo-n >3,5 g/dl IgG >2 g/dl IgA >1 g/nap k vagy g Bence-Jones proteinuria Minor kritériumok: a) plasmocytosis a csontvelõben (10-30%) b) monoclonalis csúcs <3,5 g/dl IgG <2 g/dl IgA <1 g/nap k vagy g Bence-Jones proteinuria c) lyticus csontelváltozások d) nem érintett Ig-osztályok: IgM <50 mg/dl, IgA <100 mg/dl, IgG <600 mg/dl 1 major + 1 minor kritérium: - I + b, I + c, I + d (I+a nem megfelelõ) - II + b, II + c, II + d - III + a, III + c, III + d 3 minor kritérium:a + b + c - a + b + d II. Indolens myeloma Nincs csontelváltozás, vagy 3 lyticus lesio, nincs kompressziós törés M-protein: IgG <7 g/dl, IgA <5 g/dlo Nincsenek panaszok vagy járulékos jelek - Teljesítményszint >70% - Hgb >100 g/l - Se. Ca norm. - Se. kreatinin <170 µmol/l - Nincs infekció III. Smouldering myeloma Ua. mint az indolens, csak nincs csontlesio, csontvelõi plasmocytosis 30% IV. MGUS (bizonytalan jelentõségû monoclonalis gammopathia) omonoclonalis gammopathiaom-protein: IgG <3,5 g/dl, IgA <2 g/dl, B-J proteinuria <1 g/napocsontvelõi plasmocytosis <10%oNincs csontelváltozásonincsenek tünetek

HEMATOLÓGIA 2006 A kemoterápiás kezelés stratégiája Komplett remissio (CR) - M-protein eltûnése - Könnyûlánc-ürítés eltûnése - Csontvelõ normalizálódása - Ca-anyagcsere rendezõdése Közel komplett remissio (NCR) - M-protein lecsökkenése kiindulási érték 10%-a alá - Könnyûláncürítés 200 mg/die alá csökkenése - Nonsecretor betegség esetén plasmocytosis 10% alá csökkenése - Nincs hypercalcaemia MYELOMA MULTIPLEX (MM) Ma a MM induló terápiájának kiválasztása alapvetõen attól függ, hogy a beteg potenciálisan alkalmas-e a nagydózisú (high-dose therapy, HDT) kezelésre és õssejtátültetésre vagy sem. Ennek megítélése alapvetõen a beteg életkorától és általános állapotától (és a complience-tõl) függ. Így a terápiás protokollok elsõ, második, harmadik vonalbeli besorolása lényegé- 10. táblázat. A kezelésre adott válasz kritériumai ben értelmét vesztette. Amennyiben a HDT nem jön szóba, úgy a választandó kezelési forma a standard (MP) terápia, ellenkezõ esetben VAD protokoll. Konszenzus alapján jelenleg Magyarországon MM esetében allogén õssejt-transzplantáció szempontjából az 50 év, autológ õssejt-transzplantáció vonatkozásában pedig a 65 év tekintendõ életkori határnak ("C" evidencia). Igen jó parciális remissio (VGPR) - M-protein kiindulási érték 10 és 25%-a közé csökken - Könnyûláncürítés 200 mg/die alá csökkenése - Nonsecretor betegség esetén plasmocytosis a kiindulási érték 25%-a alá csökkenése - Lyticus lesióban nincs progresszió - Nincs hypercalcaemia Parciális remisszió (PR) - M-protein kiindulási érték 25 és 50%-a közé csökken - Könnyûlánc-ürítés a kiindulási érték 25 és 50%-a közé csökken - Nonsecretor betegség esetén plasmocytosis a kiindulási érték 25-50%-a közé csökkenése - Hgb-érték szubsztitúció nélkül 100 g/l felett marad - Lyticus lesióban nincs progresszió - Nincs hypercalcaemia Minimális remissio (MR) - M-protein kiindulási érték 50 és 75%-a közé csökken - Könnyûlánc-ürítés a kiindulási érték 50 és 75%-a közé csökken - Nonsecretor betegség esetén plasmocytosis a kiindulási érték 50-75%-a közé csökkenése - Hgb-érték szubsztitúció nélkül 100 g/l felett marad - Lyticus lesióban nincs progresszió - Nincs hypercalcaemia Stabil betegség (SD) - M-protein kiindulási érték ±25%-a között marad - Könnyûlánc-ürítés a kiindulási érték ±25%-a között marad - Nonsecretor betegség esetén plasmocytosis a kiindulási érték 50-75%-a közé csökkenése - Lyticus lesióban nincs progresszió Progresszív betegség (PD) - M-protein kiindulási érték + 25%-a fölé emelkedik - Könnyûlánc-ürítés a kiindulási érték + 25%-a fölé emelkedik vagy megjelenik - Nonsecretor betegség esetén laesiok száma nõ vagy a béta-2-mikroglobulin 50%-kal nõ - Lyticus lesióban szám vagy méretbeli progresszió - Hypercalcaemia megjelenése - Extramedullaris betegség megjelenése 123

MYELOMA MULTIPLEX (MM) HEMATOLÓGIA 2006 1. ábra. A myeloma kezelési algoritmusa (11) Újonnan diagnosztizált myeloma Aktív myeloma Terápia indikált Transzplantáció alkalmasságának megítélése Smoldering vagy indolens MM - Terápia nem kell, - (Kisérleti th. ajánlható, ha van ilyen klinikai tanulmány) - Biszfoszfonát szükséges kis lyticus laesiók vagy osteoporosis esetén. Nem alkalmas Alkalmas M+P VAD v. Dexa 3-4 ciklus Õssejtgyûjtés 2 transzplantációhoz Döntés korai vagy késõi transzplantációról (életkor, társbetegség, beteg kérése) - Korai transzplantáció (single) - Második transzplantáció relapsusra fenntartva - Konvencionális kemoterápia platóig - Transzplantáció lehetõsége relapsus esetére fenntartva - Második transzplantáció sz.e. Sikeres allogén átültetést követõen (igaz, az egy éves transzplantációs halálozás kockázata 30-40%) a beteg meggyógyulhat, az autológ átültetés pedig a beteg túlélését megkétszerezheti ("A" evidencia). Egypetéjû ikertestvér donor esetén a syngén átültetés választható. Az ajánlható kezelési algoritmust az 1. ábrán foglaltuk össze. Melphalan + Prednisolon (MP) A Melphalan + Prednisolon (MP) kezelést kell választani a kezdeti kezelés céljából azon betegek legtöbbjénél, akiknél HDT-t nem tervezünk. ("A" evidencia.) A melphalan dózisok a különbözõ protokollokban 7 és 12 mg/m 2 /nap között mozognak, 4-7 na- 124 pig adagolva, 4-6 hetenként ismételve. A kezelést platófázisig kell folytatni (a paraprotein szint 3 hónapon keresztül stabil). ("A" evidencia.) Vesekárosodás esetén a melphalan csak nagyon óvatosan adható. A neutrophil-szám >1,0x10 9 /l és a thrombocyta-szám >75x10 9 /l kell, hogy legyen a kezelés megkezdésekor. A leukocyta-számot (neutrophil-számot) háromhetente ellenõrizni tanácsos, a ciklusok középidejében mérsékelt cytopenia elérése kívánatos, mert a melphalan felszívódása jelentõs individuális különbségeket mutat. Érdemi myelotoxicitás esetén természetesen a dózist redukálni kell. Szteroidmellékhatás vonatkozásában fokozott rizikójú betegeknél célszerû a melphalant csak magában adni ("A" evidencia).

HEMATOLÓGIA 2006 Cyclophosphamid + Prednisolon (CP) A cyclophosphamid azoknál a betegeknél használható, akik egyébként melphalant kapnának, de az utóbbi nem lehetséges az alacsony neutrophilés/vagy thrombocyta-szám miatt (a C kevésbé myelotoxicus.) ("A" evidencia). A kezelést a platófázis eléréséig kell folytatni. A C-t csak nagyon óvatosan lehet adni vesekárosodott betegeknek. Alkiláló alapú kombinált kemoterápiás protokollok Számos kombinált protokollt alkalmaznak a világban a jobb válasz reményében. Bár az alkiláló szereket tartalmazó kombinációk nem tûnnek elõnyösebbnek az MP (vagy CP) kezelésnél, alternatívaként megfontolhatók olyan betegeknél, akiknél nem tervezünk HDT-t ("A" evidencia). Az esetleges elõnyöket (kedvezõbb remissiós arány) mérlegre kell tenni a megnövekedett mellékhatások miatt, különösen 65 éven felüli betegek esetében. A kezelést a plateau állapot eléréséig kell folytatni, utána abba kell hagyni ("A" evidencia)! Vesekárosodott betegeknél a kombinált kezeléseket csak nagy óvatossággal lehet alkalmazni. A leggyakrabban alkalmazott alkiláló kombinációkat a 11. táblázat tartalmazza. VAD kezelés VAD kezelés ajánlott primer kemoterápiaként olyan betegeknél, akiknél HDT ajánlása a szándékunk, akik vesekárosodásban szenvednek, és akiknél gyors reagálásra van szükség ("B" evidencia). A VAD nem károsítja az õssejteket és választási lehetõséget ad az õssejtgyûjtésre és HDT-re, vesekárosodásban szenvedõ betegeknek is adható. (Aitchison és mtsai., 1990.) Az újonnan diagnosztizált betegeknél a VAD kezelésre történõ reagálás aránya 60-80% és a CR reagálási arány 10 és 25% közötti. A kezelés hátrányai közé sorolható a centrális vénás kanül szükségessége és a szteroidok okozta mellékhatások nagy elõfordulási aránya. Az elõzõ szövõdmény kiküszöbölhetõ rövid infúzió formájában történõ beadással ("rapid" VAD) (VAD és hasonló protokollok: 12. táblázat). Nagy dózisú dexamethason (HDD) HDD egyedül javallt olyan betegek induló kezelésére, akiknél a cytotoxicus kemoterápia kontraindikált (pl. pancytopenia), vagy akiknél extenzív helyi radioterápia válik szükségessé ("B" evidencia). Kiinduló terápiaként hasznos a HDD olyan betegek esetében, akik vesekárosodásban szenvednek ("B" evidencia). A dexamethason (vagy ekvivalens egyéb szteroid) pulzus mind elsõdleges indukciós, mind relapsus kezelésként elfogadott. A remissiós ráta 40-50%, mind MYELOMA MULTIPLEX (MM) az õssejtgyûjtés, mind a transzplantáció szempontjából egyenértékû a VAD-vel. A legfõbb gond a toxicitás. A kevésbé toxicus szteroid kezelés egyre elterjedtebb (prednisolon, metilprednisolon). Adagolás: Naponta 40 mg négy napon keresztül, minden második héten, amíg a reagálás nem észlelhetõ, ezután pedig négyhetente. Biológiai ekvivalens dózisok: 40 mg dexamethason = 213 mg metilprednisolon = 270 mg prednisolon (2). Nagydózisú terápia (HDT) õssejttranszplantációval HDT és autológ õssejt transzplantáció (ASCT): ASCT javasolt primer kezelési stratégiaként a 65 évnél nem idõsebb újonnan diagnosztizált MM-ben szenvedõknél. Ennek megfelelõen kell kiválasztani az indukciós terápiát ("A" és "C" evidencia). A kondicionálásnak egyedül kemoterápiával kell megtörténnie (pl. melphalan 200 mg/m 2 ) TBI nélkül ("B" evidencia). A "purging" módszerek haszna egyelõre nem egyértelmû, ezek alkalmazása csak klinikai tanulmányok keretében vehetõ fontolóra ("B" evidencia). A kettõs ("tandem") ASCT azoknak a betegeknek nyújt többet, akik az elsõ átültetést követõen nem kerültek három hónap alatt legalább igen jó parciális remissióba. Az ASCT alkalmazása vesekárosodott betegeknél sem kontraindikált! Allogén õssejt-transzplantáció: 50 év alatti betegeknél fontolóra vehetõ az allogén SCT, ha van rokon donor. A kockázatokat a beteggel részletesen meg kell beszélni. DLI adását kell mérlegelni perzisztáló vagy progresszív betegségben szenvedõ betegek esetében a transzplantációt követõen ("B" evidencia). A "mini" transzplantáció jelenleg még kísérleti stádiumban van és a klinikai vizsgálatok keretében javasolt végezni. Fenntartó kezelés - 'Az elsõ vonalbeli kezelést és/vagy õssejtátültetést követõ antimyelomás fenntartó terápia szerepe nem világos. - Az indukciós kezelést folytatni kell stabil platófázis kialakulásáig. (M-komponens >50%-os redukciója legalább 4-6 hónapon át, havonta mérve.) - Ezek után vagy nincs további kezelés, vagy valamilyen fenntartó terápia következik. - Az õssejtátültetés bevezetésével az a kérdés, kelle adni valamilyen kezelést a HDT utáni felépülést követõen, hiszen a fenntartó kezelés nem egyértelmûen hasznos bármely szituációban. - A folyamatos alkiláló szer kezelés nem elõnyös az MP utáni platófázis fenntartására. - A reindukciós ciklusos kezelések ismétlése azért nem hasznos, mert a myeloma sejtek labelling indexe remissio idején nagyon alacsony vagy nulla. 125

MYELOMA MULTIPLEX (MM) HEMATOLÓGIA 2006 11. táblázat. Alkiláló alapú protokollok (Seminars in Hematology 1997;34(1)(S1):29-39. alapján) Protokoll neve Gyógyszer Dózis/nap Beadás módja Napok Ismétlés MP Melphalan 7-12 mg/m 2 po. 1-4. 4-6 hetenként Prednisolon 40 mg/m 2 po. 1-4. (7) CP Cyclophosphamid 300 mg/m 2 iv./po. 1. hetente Prednisolon 50-100 mg po. másod naponta vagy Cyclophosphamid 200 mg po. 1-4. folyamatosan Prednisolon 100 mg po. 1-4. 3 hetente VMCP Vincristin 1 mg/m 2 iv. 1. 3 hetente Melphalan 6 mg/m 2 po. 1-4. Cyclophosphamid 125 mg/m 2 po. 1-4. Prednisolon 60 mg/m 2 po. 1-4. VCAP Vincristin 1 mg iv. 1. 4 hetente Cyclophosphamid 100 mg/m 2 po. 1-4. Adriamycin 25 mg/m 2 iv. 2. Prednisolon 60 mg/m 2 po. 1-4. VMCP-VCAP l. mint elõbb VMCP a VCAP-vel alternálva, 3 hetenként adva, 6-12 hónapon át. VBAP Vincristin 1 mg iv. 1. 3 hetente VMCP-VBAP BCNU (carmustine) 30 mg/m 2 iv. 1. Adriamycin 25 mg/m 2 iv. 1. Prednisolon 60 mg/m 2 po. 1-4. A gyógyszerek és a protokoll l. mint elõbb. ABCM Adriamycin 30 mg/m 2 iv. 1. 6 hetente Carmustine 30 mg/m 2 iv. 1. Cyclophosphamid 100 mg/m 2 po. 22-25. Melphalan 6 mg/m 2 po. 22-25. VBMCP (M2) Vincristin 1,2 mg/m 2 (max. 2,0 mg) BCNU 20 mg/m 2 iv. 1. iv. 1. 5 hetente Melphalan 8 mg/m 2 po. 1-4. Cyclophosphamid 400 mg/m 2 iv. 1. Prednisolon 40 mg/m 2 po. 1-7. VMCP 3 hetente, 3x ciklus, majd VBAP 3 hetente, 3x ciklus. Az egész kétszer ismételve. 20 mg/m 2 po. 8-14. (1-3 ciklusban) 126

HEMATOLÓGIA 2006 MYELOMA MULTIPLEX (MM) 12. táblázat. VAD és hasonló alternatív protokollok (2) Protokoll neve Gyógyszer Dózis/nap Beadás módja Napok Ismétlés VAD Vincristin 0,4 mg continuus (cont.) inf. 1-4. 4 hetente Adriamycin 9 mg/m 2 cont. inf. 1-4. Dexamethason 40 mg iv./po. 1-4. 9-12. 17-20. VAMP Vincristin 0,4 mg cont. inf. 1-4. 3-4 hetente Adriamycin 9 mg/m 2 cont. inf. 1-4. Methylprednisolon 1000 mg iv./po. 1-5. C-VAMP Cyclophosphamid 500 mg iv. 1.; 8.; 15. 3 hetente Vincristin 0,4 mg cont. inf. 1-4. Adriamycin 9 mg/m 2 cont. inf. 1-4. Methylprednisolon 1000 mg iv./po. 1-5. DVD Liposomalis doxorubicin 40 mg/m 2 iv. 1. 4 hetente (Doxil TM) Vincristin 2 mg iv. 1. Dexamethasone 40 mg iv./po. 1-4. Z-Dex Idarubicin (Zavedos) 10 mg/m 2 po. 1-4. 4 hetente Dexamethasone 40 mg po. 1-4. VID Vincristin 0,4 mg 24 órás inf. 1-4. 4 hetente Idarubicin (Zavedos) 10 mg/m 2 po. 1-4. Dexamethasone 40 mg iv./po. 1-4. NOP Vincristin 2 mg iv. 1. 4 hetente Mitoxantrone 16 mg/m 2 iv. 1. Prednisolon 250 mg/m 2 po. 1-4. Hyper-C VAD Cyclophosphamid 300 mg/m 2 inf., 3 óra alatt 1-3. 12 hetente Mesna 600 mg/m 2 cont. inf. 1-3. Kezdet 1 órával a cyclophosphamid elõtt, befejezés 12 órával az utolsó dózis után. Doxorubicin 25 mg/m 2 c.iv. 4-5. Vincristin 1 mg/m 2 c.iv. 4-5 Dexamethason 20 mg/m 2 po. 1-5. és 11-14. G-CSF 5 µg/ttkg sc. 6. naptól naponta, amíg a granulocyta szám 2 egymás utáni napon eléri a 2,0 G/l szintet. Ciprofloxacin 2x500 mg po. 8-18. Fluconasol 100 mg po. 8-18. Acyclovir 3x200 mg po. 8-18. Ha a kezelés után az M-protein nem csökken a kezdeti érték 50%-a alá, a kezelés ismételendõ, amennyiben ez alá csökken, fenntartó kezelés kezdõdik: Cyclophosphamid 2x150 mg/m 2 po. 1-5. 5 hetente Dexamethason 20 mg/m 2 po. 1-5. MOD Vincristin 2 mg iv. 1. 4 hetente Mitoxantrone 16 mg/m 2 iv. 1-4. Dexamethason 40 mg po. 1-4. 127

MYELOMA MULTIPLEX (MM) HEMATOLÓGIA 2006 - Fenntartó kezelésként az alábbiak jönnek szóba: interferon-a2, szteroid, új szerek (thalidomid, bortezomib). Interferon-a2: Helyét és szerepét a MM. kezelésében még ma is vitatják. Interferon adása az indukciós kezelés során nem indikált ("A" evidencia). Hatását leginkább a fenntartó terápia során fejti ki a hagyományos kemoterápia, vagy a HDT-t követõen adva a platófázis megnyújtásával. Inkább csak a progreszsziómentes túlélést (PFS) nyújtja meg, a teljes túlélést (OS) kevésbé befolyásolja (Blade és Esteve, 2000.) ("A" evidencia). Alkalmazásának határt szabhat a készítmények drágasága (életminõség/évi költség kedvezõtlen). A kezelés idõtartamára vonatkozóan javallat nem tehetõ (nincsenek megbízható adatok). Gondos mérlegelést igényel, hogy az interferon kezelés folytatható-e a melléhatások miatt, amelyek rontják az életminõséget. Elõnyös hatású lehet post- ASCT állapotban, IgA myeloma, vagy egyidejû vírusfertõzés (pl.: hepatitis) esetén. Szteroidok: Az alacsony dózisú prednisolon (50 mg másnaponta) a SWOG study szerint elõnyös fenntartó kezelésnek bizonyult. A remissiós idõt 5-rõl 14 hónapra, míg az átlagos túlélési idõt 26-ról 37 hónapra növelte ("B" evidencia). A tartós szteroid kezelésnek azonban ismert szignifikáns mellékhatásai vannak. További vizsgálatokra van szükség a haszonnal, mellékhatásokkal, életminõséggel kapcsolatban. Interferonnal együtt a szteroid még hatékonyabb lehet. Új szerek: A thalidomidot egyre szélesebb körben alkalmazzák fenntartó kezelésként önmagában, vagy szteroiddal, illetve interferonnal kombinálva ("B" evidencia). Immunmoduláns szerek (Revlimid), Bortezomib (Velcade), dentritikus sejt, illetve egyéb vakcinációs lehetõségek fenntartó kezelésként történõ alkalmazására ígéretesnek látszó tanulmányok vannak folyamatban. A thalidomide-dexamethason, ill. bortezomib-dexamethason-antraciklin (PAD) kombináció alkalmazásának elõtörése várható a myeloma elsõvonalbeli kezelésében. A kezelésre nem reagáló (refracter) és visszaesõ (relapsus) betegek kezelése Az alkiláló szerekre rezisztens esetek jól reagálhatnak VAD típusú kezelésre és fordítva. Az esetek többségében azonban a primer kemoterápiára refracter betegségben szenvedõknél csak tüneti terápia lehetséges, a kezelés csak az életminõség javítását, a túlélés meghosszabbítását szolgálhatja. Az MM relapsusa/progressziója esetén a legmegfelelõbb kezelés egyénenként határozandó meg, a visszaesés idejétõl, a kortól, a megelõzõ terápiától és egyéb klinikai körülményektõl függõen. A betegek 128 többségénél, akik platófázis, vagy remissio után esnek vissza, a legmegfelelõbb az MP kezelés ("B" evidencia). Azok a betegek, akiket korábban alkiláló szerekkel kezeltek, jól reagálnak VAD-re, vagy idarubicinre (VID protokoll) ("B" evidencia). Nagydózisú metilprednisolon: 2 g (3x/hét, 4 hétig), mellékhatásai kedvezõbbek a dexamethasonnál. A thalidomid hasznosságát a relapsusos betegség kezelésére egyre többen ajánlják ("B") evidencia). Elõzõleg már kezelt progressziót mutató myelomás betegekben cc. 30%-ban várható kedvezõ válasz. A bortezomib (Velcade) kedvezõ hatásáról relapsusban, illetve refracter betegségben szenvedõknél egyre több az adat. Nagy tanulmányokban a betegek 35-38%-ánál észleltek remissiót, 10%-uknál komplett remissiót (részletesebben l. késõbb). Ha lehetséges, a beteget valamilyen klinikai tanulmányban kell kezelni. Nagyon lényeges a megfelelõ supportiv terápia. Relapsus vagy primer rezisztens betegség kezelésére ajánlható protokollokat tartalmaz a 13. táblázat. A veseérintettségben szenvedõ betegek kezelése Veseelégtelenség esetén igen fontos a megfelelõ kemoterápia megválasztása, mivel a melphalan, cyclophosphamid és idarubicin (illetve metabolitjaik) egyaránt a vesében választódnak ki és nephrotoxikusak. A kezdeti adagokat 50%-kal kell csökkenteni, ha a GFR 40-50 ml/perc alatti. A melphalan ellenjavalt, ha a GFR 30 ml/perc alatti. Veseelégtelenségben az MM kezdõ terápiájának VAD, vagy dexamethason javasolt ("B" evidencia)! Új gyógyszerek az MM kezelésére I. Régi gyógyszerek új származékai: liposomalis doxorubicin (DOXIL). II. Új protokollok (ismert gyógyszerek új kombinációja). III. Új, biológiai megfontolásokon alapuló gyógyszerek. 1. Thalidomid 2. Thalidomid analógok: Revlimid (lenalidomide CC- 5013), Actimid (CC-4047) 3. Proteasoma inhibítorok (PS 341, bortezomib): Velcade 4. As 2 O 3 (ATO): Trisenox

HEMATOLÓGIA 2006 MYELOMA MULTIPLEX (MM) 13. táblázat. Relapsus protokollok (2) Protokoll neve Gyógyszer Dózis/nap Beadás módja Napok Ismétlés EDAP Etoposide 100 mg/m 2 cont. inf. 1-4. 3-4 hetente Dexamethason 40 mg iv./po. 1-5. ARA-C 1000 mg/m 2 iv. 5. Cisplatin 20 mg/m 2 cont. inf. 1-4. CyE Cyclophosphamid 600 mg/m 2 iv. 1-5. 3-4 hetente Etoposide 180 mg iv. 1-5. DCEP Dexamethason 40 mg po. 1-4. 4 hetente Cytoxan 750 mg cont. inf. 1-4. Etopozide (VP - 16) 75 mg cont. inf. 1-4. Platinol (cisplatinum) 25 mg cont. inf. 1-4. G-CSF 300 µg sc. Naponta, míg a granulocytaszám rendezõdik DT-PACE Dexamethason 40 mg naponta po. 1-4. 4 hetente Thalidomide 400 mg naponta po. folyamatosan Platinol (cisplatinum) 10 mg/m 2 cont. inf. 1-4. Adriamycin 10 mg/m 2 cont. inf. 1-4. Cytoxan 400 mg/m 2 cont. inf. 1-4. Etopozide (VP - 16) 40 mg/m 2 cont. inf. 1-4. G-CSF 300 g sc. Naponta, míg a granulocytaszám rendezõdik BLT-D (módosított) Biaxin (clarithromycin) 250-500 mg po. naponta Folyamatosan Alacsony dózisú thalidomide 50 mg po. naponta Dexamethasone 40 mg 40 mg 40 mg po. po. po. 4 napig másnaponta 2 hétig heti 1x folyamatosan TCED Thalidomide 400 mg po. folyamatosan 4 hetente Cyclophosphamide 400 mg/m 2 cont. inf. 1-4. Etoposide 40 mg/m 2 cont. inf. 1-4. Dexamethasone 40 mg iv./po. 1-4. HDMP Melphalan 140 mg/m 2 iv. 1. Methylprednisolon 1000 mg/m 2 iv./po. 1-4. 129

MYELOMA MULTIPLEX (MM) HEMATOLÓGIA 2006 Thalidomid A thalidomid oralisan alkalmazott immunmodulátor és angiogenesis gátló hatású szer, amely a terápia refracter myelomás betegek egyharmadában szignifikáns aktivitással rendelkezik. A sikeres relapsus kezeléseknek köszönhetõen több munkacsoport elsõ vonalbeli kezelésként vezette be (Rajkumar és mtsai, Weber és mtsai). A thalidomid + dexamethason elsõ vonalbeli kezelésként alkalmazva 64%-os remissiós rátát produkált (Mayo Klinika). Ez az eredmény nagyon hasonlít a VAD-hoz és elegendõ az õssejtgyûjtéshez, ezért a kombináció elfogadható elsõ vonalbeli választás. A thalidomid tartós alkalmazása során azonban számos nem kívánatos melléhatás léphet fel (thrombosis, székrekedés, somnolentia, fogyás, magatartászavarok, bõrkiütés, perifériás neuropathia). A thrombosisveszély (amely T+D esetén még fokozottabb) miatt komolyan mérlegelni kell a profilaktikus antikoaguláns kezelést. Az EPO (amely önmagában is thrombogen) és Thalidomid együttes alkalmazása pedig az igen nagy thrombosisrizikó miatt kerülendõ. Néhány elsõ vonalbeli kezelésként is alkalmazható thalidomid tartalmú protokollt foglal össze a 14. táblázat. Bortezomib (Velcade) 14. táblázat. Thalidomid tartalmú (elsõ vonalbeliként is használható) protokollok 130 A bortezomib (PS - 341) volt az elsõ klinikailag kipróbált proteasoma inhibitor. Az FDA 2003. májusában engedélyezte az elõrehaladott myeloma kezelésére. Magyarországon 2005. július 1-tõl rendelhetõ 100%-os TB támogatással harmadik vonalbeli kezelésre meghatározott centrumokban. Az EU-ban 2005. április óta második vonalbeli kezelésre is törzsköny- Protokoll Gyógyszer neve Dózis/nap Beadás módja Napok Ismétlés Thalidomid Thalidomid 200-400 mg po. folyamatos T + D (Thal/Dex) Thalidomid 200 mg po. 1-28. 4 hét Dexamethasone 40 mg po. 1-4 9-12 17-20. M + P+ T Melphalan 4 mg/m 2 po. 1-7. 4 hét Prednisolone 40 mg/m 2 po. 1-7. Thalidomid 100 mg po. 1-28. C + T + D Cyclophosphamid 50 mg po. 1-21. 3 hét Thalidomid 200-800 mg po. 1-21. Dexamethasone 40 mg po. 1-4. 15. táblázat. PAD és VcTD protokoll Szer Dózis/nap Napok PAD protokoll PS 341 (bortezomib) 1,3 mg/m 2 1., 4., 8., 11. Adriamycin 9 mg/m 2 1-4. Dexamethasone 40 mg 1-4., 8-11. és 15-18. napon az elsõ ciklusban, 1-4. napon., a 2., 3., 4. ciklusban Ismétlés 3 hetente (21 nap). VcTD protokoll (Bortezomib + Thal. + Dex.) Bortezomib 1-1,9 mg/m 2 1., 4., 8., és 11. Thalidomid 100-200 mg naponta Dexamethasone 20 mg/m 2 1-4., 9-12., 17-20. Ismétlés 4 hetente (28 nap), 2x

HEMATOLÓGIA 2006 vezték centralizált eljárással, amely így hazánkban is érvényes, engedélyezett és támogatott. Dózis: 1,3 mg/m 2 iv. bolus (nem infúzió!), 1., 4., 8. és 11. napon, 21 naponta ismételve. A bortezomib kb. 80%-os proteasoma gátlást idéz elõ, s ez 1-2 nap alatt lecseng, ezért kellenek a kezelés alatti szünetek, a hatás kumulálódása ugyanis veszélyes lehet. A ciklusok számát a válaszkészség határozza meg, a kezelést a remissio elérése után még két ciklus adásával célszerû folytatni (általában 6-8 ciklusig). A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (hasmenés, hányás, hányinger, constipatio) mellékhatások, a thrombocytopenia és a neuropathia. A thrombocytopenia mechanizmusa nem ismert, a bortezomib megakaryocytákra, vagy azok thrombopoetin szabályozására kifejtett hatása magyarázhatja. Rendszerint gyorsan rendezõdik, ritkán igényel pótlást, dóziscsökkentést vagy a kezelés felfüggesztését. A neuropathia (többnyire 1. és 2. fokozatú) lassabban rendezõdik, sõt tartósan megmaradhat, ezért rendszeres ellenõrzést, dóziscsökkentést, vagy a gyógyszer elhagyását teheti szükségessé. A Velcade különleges elõnye, hogy az egyéb kezelések ineffektivitását jelzõ prognosztikus jelek, így a 13-as kromoszóma deléciója, vagy veseelégtelenség esetén is sikerrel alkalmazható. (13-15 ml/perc clearence fölötti értékkel, veseelégtelenségben szenvedõ myelomás beteg biztonsággal és hatékonyan kezelhetõ bortezomibbal.) 16. táblázat. Kipróbálás alatt lévõ szerek az MM kezelésére (fázis II-III. szint) - Farnesyl-transferase gátlók: Zarnestra - Bcl-2 oligonucleotid antisens: Genasense - Immunválasz-stimuláló vakcinák: - idiotype/dentritic cell": Mylovenge - myeloma vakcina: Gvax (Cell Genesys) - DNA vakcinák: "encode specific myeloma proteins" - Génmódosított vakcinák - Monoclonalis antitestek: - Anti IL-6 - Anti HM1.24 (Chugai) - Anti RANKL (osteoprotegerin, AMG 162) -Histon deacetylase inhibitorok (HDAC) - HSP (heat shock protein) inhibitorok - IGF (insulin-like growth factor) receptor inhibitor - VEGF-receptor inhibitor - TRAIL: TNF-related apoptosis inducing ligand - Csontrendszer célzott radioterápiája: STR (skeletal targeted radiotherapy) [Holmium-166, Samarium-153] - Antiösztrogének MYELOMA MULTIPLEX (MM) Fokozott óvatosságot igényel az alacsony vérnyomás, rossz hidráltságú állapot, keringési elégtelenség, súlyos infekció vagy sepsis társulása. Gyûlnek az adatok, melyek az eddig effektívnek bizonyult szerekkel végzett kombinációk nagyobb hatékonysását bizonyítják. Különösen dexamethasonnal kombinálva találták hatásosnak (Velcade 1,3 mg/m 2 1.,4.,8.,11. napon, Dexamethason 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napon, ismétlés 3 hetente), de a folyamatban lévõ tanulmányok alapján kedvezõnek tûnik a thalidomiddal, pegylalt doxorubicinnal (Doxyl) és alkiláló szerekkel végzett kombináció is. Újabban vannak adatok az elsõdleges kezelésként történõ alkalmazásáról is, elsõsorban melphalannal és dexamethasonnal, antraciklinnel, illetve thalidomiddal kombinálva (PAD protokoll és VcTD protokoll: 15. táblázat). Kipróbálás alatt lévõ szerek az MM kezelésére (fázis II-III. szint) A szereket a 16. táblázatban soroljuk fel. Supportiv terápia, szövõdmények kezelése myelomában A támogató kezelés fontossága - sok szerv érintettsége és a komplex immunhiányos állapot miatt - myelomában különös jelentõségû, a szokottnál is nagyobb. (A legfontosabb teendõket a 17. táblázat foglalja össze.) Osteoscleroticus myeloma (POEMS szindróma) Jellemzõk: A POEMS szindróma (polyneuropathia, organomegalia, endocrinopathia és/vagy oedema, monoclonalis fehérjeszaporulat, bõrelváltozások [skin]) ritka plazmasejt dyscrasia. A perifériás neuropathia rendszerint szenzomotoros típusú. Leggyakoribb az IgA-lambda monoclonalis gammmopathia, jellemzõ az osteosleroticus csontelváltozás. A bõrelváltozás hyperpigmentatióból, hypertrichosisból, bõrmegvastagodásból állhat, papillaoedema, lymphadenomegalia, alszároedema, hepatosplenomegalia, hypothyreosis lehet még a betegség része. (Diabetes mellitus nem jellemzõ a kórképre.) A POEMS szindróma általában fiatalabb korban jelenik meg (átlag életkor 51 év), mint a myeloma, és az átlagos túlélés hosszabb (8 év). A klinikai lefolyást a neuropathia progressziója határozza meg általában. 131

MYELOMA MULTIPLEX (MM) HEMATOLÓGIA 2006 Kezelés: Körülírt osteoscleroticus elváltozás jól reagálhat sugárkezelésre (40-50 Gy gócdózis). Ha helyi szklerotizáló bõrlesiók okoznak neuropathiás tüneteket sebészi megoldás és/vagy sugárkezelés lehet a palliativ megoldás. Ha kiterjedt csontelváltozások vannak, a myelomával azonos szisztémás kezelésre van szükség. Plazmaferezisnek vagy önmagában kortikoszteroidnak nem sok haszna van. Fiatal betegnél kiterjedt csontlesiók esetén meg kell fontolni az autológ õssejt-transzplantáció lehetõségét. 17. táblázat. Komplikációk kezelése myelomában Soliter plasmacytoma Jellemzõk: A plazmasejt dyscrasiák kb. 3%-a. Soliter csontlesio, nincs (vagy csak nagyon alacsony szintû) monoclonalis fehérje, MRI-vel is normális csontstruktúra (koponya, gerinc és medence), nincs csontvelõi plasmacytosis, nincs anaemia, nincs hypercalcaemia, a vesefunkció normális, a nem érintett immunglobulinok normálisak. A betegség a legtöbb esetben (10 év elteltével 80%- ban) myeloma irányába progrediál átlagosan 2 éven belül. (A diagnosztikus technikák érzékenyebbé válá- Komplikációk (szövõdmények) Myelomás csontelváltozások Anaemia Infekciók Hypercalcaemia Vesekárosodás Hyperviscositas szindróma Terápiás lehetõségek - A bisphosphonatok kedvezõ hatása a myelomás csontbetegségekre egyértelmûen bizonyított. - Mozgásaktivitásra serkentés az osteopenia és thrombosis megelõzés érdekében. - Fájdalomcsillapítás, ha szükséges kábító fájdalomcsillapítókkal. Kerülni kell a non-szteroid gyulladáscsökkentõket. - Radioterápia a fájdalmas csont lesiókra, ha az nem reagál fájdalomcsillapítókra, vagy ha gyöki tünetek vannak. - Sebészi beavatkozás a patológiás fracturák megelõzésére, vagy kezelésére. - A lokalizált csigolya lesióknál vertebroplastica, vagy kyphoplastica fájdalomcsillapítás, vagy nyomáscsökkentés céljából. - Reverzibilis okok kezelése, pl.: vashiány, B 12 -vitamin-, fólsavhiány. - Erythropoetin (EPO) a kemoterápia alatt kialakuló anaemia kezelésére (thrombosis veszélye!). - Szükség esetén transzfúzió. - Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, influenza védõoltás. - Profilaktikus széles-spektrumú antibiotikus kezelés mérlegelése, amikor corticosteroid terápia szükséges. - Intravénás immunglobulin (IVIG) hypogammaglobulinaemiához társuló ismétlõdõ súlyos infekciókban. - Penumocystis carinii elleni profilaxis mérlegelése tartós kortikoszteroid, valamint thalidomid kezelés esetén (trimethoprim - sulfamethoxazole) - Hydrálás és kortikoszteroid (dexamethason). - Intravénás bisphosphonate - A reverzibilis okok (dehydráció, hypercalcaemia, hyperuricaemia) korrekciója. - Kemoterápia (pl.: VAD, dexamethason, vagy thalidomide + dexamethason) a tumortömeg gyors csökkentésére. - Lúgos diuresis "cast nephropathia" okozta heveny veseelégtelenség esetén (bicarbonat). - Hpercalcaemiás betegnél a metabolikus alkalosis elkerülése. - Plazmaferezis heveny veseelégtelenség kialakulásakor (szükség esetén dialízissel kombinálva). - Jellegzetes klinikai tünetek fellépte esetén azonnali plazmaferezis + kemoterápia (A szérum viszkozitása nem korrelál mindig teljesen a tünetekkel). 132

HEMATOLÓGIA 2006 sával a szoliter plasmacytoma incidenciája csökken, és növekszik a relapsus, illetve progressziós ráta.) Kezelés: Helyi besugárzás (45 Gy), generalizálódás esetén azonos a myelomával. Extramedullaris plasmacytoma Jellemzõk: A plazmasejtdaganatok mintegy 3%-a, az esetek döntõ többségében valóban lokalizált betegség (szemben az intramedullaris plasmacytomával). Klasszikus myeloma 10 év alatt csak mintegy 15%- ban alakul ki belõle. Bármely szervet érintheti, leggyakoribb elõfordulása: felsõ légutak, tüdõ, nyirokcsomók, gastrointestinalis traktus, máj, lép, here, emlõ, bõr. Kezelés: Helyi besugárzás (45-50 Gy). Adjuváns kemoterápia általában nem szükséges. Irodalom Barlogie B, Desikan R, Eddlemon P et al. Extend survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001;98:492-4. BGM Durie et al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. The Hematology Journal 2003;4:379-98. Blade J, Esteve J. Viewpoint on the impact of interferon in the treatment of multiple myeloma: benefit for a small proportion of patients? Medical Oncology 2000;17:77-84. Dimopoulos MA, Zervas K, Kouvatseas G et al. Thalidomide and dexamethasone combination for refractory multiple myeloma. Ann Oncology 2001;12:991-5. Dispenzieri A, Lacy MQ, Greipp PR. Multiple myeloma. In: Gertz MA, Greipp PR, eds. Hematologie MYELOMA MULTIPLEX (MM) malignancies: multiple myeloma and related plasma cell disorders. Berlin: Springer-Verlag 2004:53-9. Ely SA, Knowles DM. Expression of CD56/neural cell adhesion molecule correlates with the presence of lytic bone lesions in multiple myeloma and distinguishes myeloma from monoclonal gammopathy of undetermined significance and lymphomas with plasmacytoid differentiation. Am J Pathol 2002;160:1293-9. Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy vs. melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overwiev of 6,633 patients from 27 randomized trials. J of Clin Oncol 1998;16:3832-42. Palumbo A, Giaccone L, Bertola A et al. Low - dose thalidomide plus dexamethasone is an effective salvage therapy for advanced myeloma. Haematologica 2001;86:399-403. Radványi G, Masszi T, Tarkovács G. A myeloma multiplex (MM) diagnózisa és kezelése. In: Hematológiai betegségek kezelésének módszertana. Szerk.: Lehoczky D, Documed, 2004, 123-32. Rajkumar SV, Kyle RA. Approach to management and supportive care. In: Multiple Myeloma. Eds: Paul G. Richardson and Kenneth C Anderson, Remedica Publishing London, Chicago 2004, 147-67. Robert A, Kyle S. Vincent Rajkumar: Drug therapy Multiple Myeloma. N Engl J Med 2004;351:1860-73. Rák K. Myeloma multiplex. In: Hematológiai Betegségek Kezelése. A Transzfúziológiai és Hematológiai Társaság kezelési ajánlásai Szerk.: Lehoczky D, Melinda és Dictum Kiadó 2001; 72-7. San Miguel JF, Blade C, Garcia-Sanz R. Treatment of multiple myeloma. Haematologica 1999;84:36-58. Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc 2005,80:1371-82. The UK Myeloma Forum. Br J Haematol 2001;115:522-40. Zaidi AA, Vesole DH. Multiple myeloma. CA Cancer J Clin 2001;51:273-85. 133