Orális nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek farmakoökonómiai vonatkozásai rheumatoid arthritisben, különös tekintettel a szelektív COX-2-gátló celecoxibra DOKTORI ÉRTEKEZÉS dr. Inotai András Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezetı: Dr. Mészáros Ágnes egyetemi adjunktus, Ph.D. Hivatalos bírálók: Dr. Péntek Márta klinikai fıorvos, Ph.D. Dr. Tóthfalusi László egyetemi docens, Ph.D., Habil. Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Török Tamás egyetemi tanár, D.Sc. Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Simon Kis Gábor, C.Sc. Dr. Garami Miklós egyetemi docens, Ph.D., Habil. Budapest 2010.
Tartalomjegyzék 1 Rövidítések, ábrák, táblázatok jegyzéke... 4 2 Bevezetés... 9 3 A kutatás szakirodalmi háttere... 11 3.1 Rheumatoid arthritis... 11 3.1.1 A rheumatoid arthritis betegségterhe Magyarországon... 12 3.1.2 A rheumatoid arthritis terápiás lehetıségei... 13 3.2 Az NSAID-ek farmakológiája... 15 3.2.1 A gyulladás mediátorai... 15 3.2.2 Az NSAID-ek hatásmechanizmusa... 16 3.2.3 Klasszifikáció a cyclooxigenáz enzim gátlása szerint... 18 3.2.4 Hatásosság... 19 3.2.5 Mellékhatásprofil... 19 3.2.6 Az NSAID-ek felhasználása reumatológiai betegségekben... 21 3.3 Az egészség-gazdaságtan és farmakoökonómia szerepe... 23 3.3.1 Egészség-gazdaságtani elemzések... 24 3.3.2 Modellek alkalmazása az egészségügyi technológiaelemzés során... 27 3.3.3 Inkrementális költséghatékonyság és döntéshozatal... 31 3.3.4 Érzékenységi vizsgálatok... 34 3.3.5 Farmakoepidemiológiai vizsgálatok jelentısége... 37 3.3.6 Az életminıség mérés szerepe... 38 3.4 Hipotézisek... 42 4 Célkitőzések... 44 5 Módszerek... 46 5.1 A celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel... 46 5.1.1 Komparátorok... 46 5.1.2 Irodalomkutatási stratégiák... 47 5.1.3 Döntési fa modell... 48 5.1.4 Költség-számítás... 52 5.1.5 Eredményesség számítás... 55 5.1.6 Inkrementális költséghatékonysági ráta... 57 5.1.7 Érzékenységvizsgálat... 57 5.1.8 A modell korlátai... 57 5.2 Beavatkozással nem járó kérdıíves klinikai vizsgálat Rheumatoid arthritisben... 59 5.2.1 A vizsgálat felépítése... 59 5.2.2 Beválasztási kritériumok... 60 5.2.3 Kérdıív... 60 5.2.4 A vizsgálat során alkalmazott módszerek és feltételezések... 61 5.2.5 A vizsgálat korlátai... 63 5.3 Gyógyszer-utilizáció... 64 5.3.1 Primer adatforrás... 64 5.3.2 A vizsgált hatóanyagcsoportok... 64 5.3.3 A WHO ATC/DDD módszer... 65 5.3.4 Az irodalomkutatás módszertana... 66 5.3.5 A nemzetközi gyógyszer-utilizációs vizsgálat korlátai... 66 6 Eredmények... 67 6.1 Celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel... 67 6.1.1 A celecoxib költséghatékonysága a vizsgált komparátorokhoz képest... 67 6.1.2 Az érzékenységvizsgálat eredményei... 69 6.2 Életminıség-mérés Rheumatoid arthritisben... 72 6.2.1 A teljes vizsgált rheumatoid arthritises betegcsoport általános jellemzése... 72 6.2.2 Biológiai terápiás és hagyományos antireumatikus kezelést kapó betegek életminısége, betegségaktivitása, hasznossága... 75 6.2.3 A különbözı életminıség-, betegségaktivitás- és hasznosságmérı módszerek korrelációjának vizsgálata... 78 2
6.2.4 Orális NSAID-ek és életminıség kapcsolata rheumatoid arthritisben... 78 6.3 Gyógyszer-utilizáció... 80 6.3.1 Orális NSAID-ek felhasználása a vizsgált rheumatoid arthritis-es betegpopulációban... 80 6.3.2 Nem helyi hatású NSAID-ek felhasználása a teljes lakosság körében... 84 6.3.3 Nem helyi hatású NSAID-ek felhasználásának vizsgálata Közép-Európában... 85 7 Megbeszélés... 94 7.1 A celecoxib költséghasznosság-elemzése döntési fa modellel... 94 7.2 Életminıség-mérés Rheumatoid arthritisben... 96 7.2.1 A teljes vizsgált rheumatoid arthritises betegcsoport általános jellemzése... 96 7.2.2 Biológiai terápiás és hagyományos antireumatikus kezelést kapó betegek életminısége, betegségaktivitása, hasznossága... 97 7.2.3 A különbözı életminıség-, betegségaktivitás- és hasznosságmérı módszerek korrelációjának vizsgálata nemzetközi összehasonlításban... 99 7.2.4 Orális NSAID-ek és életminıség kapcsolata rheumatoid arthritisben... 99 7.3 Gyógyszer-utilizáció... 100 7.3.1 Orális NSAID-ek felhasználásának értékelése a vizsgált rheumatoid arthritises betegpopulációban... 100 7.3.2 A vizsgált rheumatoid arthritises betegpopuláció és a teljes hazai lakosság NSAID felhasználásának összevetése... 102 7.3.3 Az NSAID-ek hazai felhasználásának összevetése nemzetközi adatokkal... 103 7.4 Eredményeink hazai és nemzetközi jelentısége... 107 8 Következtetések... 109 9 Összefoglalás... 112 10 Irodalomjegyzék... 114 11 Saját publikációk jegyzéke... 133 12 Köszönetnyilvánítás... 135 13 Mellékletek... 136 3
1 Rövidítések, ábrák, táblázatok jegyzéke Rövidítések ACE - angiotensin converting enzyme angiotenzin konvertáz enzim ACR - American College of Rheumatology Amerikai Reumatológiai Kollégium ASA - acetil-szalicilsav ATC - Anatomical Therapeutical Chemical anatómiai, terápiás, kémiai AZA - azathioprin BRMD - Biological Response Modifying Drugs - biológiai választ módosító szer camp - ciklikus adenozin-monofoszfát CBA - cost-benefit analysis - költség-haszon elemzés CEA - cost-effectiveness analysis - költséghatékonyság-elemzés CI konfidencia-intervallum CMA - cost-minimisation analysis - költségminimalizációs elemzés COX - ciklooxigenáz CQ - chloroquin CUA - cost-utility analysis - költséghasznosság-elemzés CV cardiovascularis szív-érrendszeri CZ - Csehország CS - Kortikoszteroid CsA - cyclosporin-a DAS disease activity score DDD - Defined Daily Dose DES - discrete event simulation DÍSz - duzzadt ízületek száma DMARD - Disease Modifying Antirheumatic Drug DOT days on treatment - terápiás napok száma DU drug utilization - gyógyszerutilizáció EQ-5D - EuroQoL-five Dimension EMEA European Medicines Agency EüM - Egészségügyi Minisztérium FDA - Food and Drug Administration GDP - gross domestic product bruttó hazai össztermék GI - gastrointestinalis H2-antagonista hisztamin-2 receptor antagonista HAQ - Health Assessment Questionaire HBCs Homogén betegcsoport 4
HU - Magyarország ICER - incremental cost effectiveness ratio inkrementális költséghatékonysági ráta IMS - Intercontinental Marketing Service LDL - Low-density lipoprotein LEF leflunomid LT - Litvánia LV - Lettország MeSH - Medical Subheadings MI - miocardialis infarctus MTX - methotrexat NICE - National Institute for Clinical Excellence NSAID - non steroidal anti-inflammatory drugs - nemszteroid gyulladásgátló szer NTK - napi terápiás költség NyÍSz - nyomásérzékeny ízületek száma OEP - Országos Egészségbiztosítási Pénztár OTC - over the counter nem vényköteles PG - prosztaglandin PL - Lengyelország PPI protonpumpa inhibitor PRO - patient reported outcome PTCA - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty QALY - Quality adjusted life year RA - rheumatoid arthritis RAQoL - Rheumatoid Arthritis Quality of Life RS rating scale - arányskála Rx vényköteles gyógyszer SG standard gamble standard játszma SK - Szlovákia SSZ - sulfasalazin TNF - tumor-nekrózis faktor TTO time trade-off idıalku módszer VAS - vizuális analóg skála We - vörösvértest-süllyedés WHO - World Health Organization 5
Ábrák: 1. ábra. Döntés fa modell és inkrementális költséghatékonysági ráta (ICER) 2. ábra. Költséghatékonysági térkép a döntés elıkészítéséhez 3. ábra. Tornádó diagram és értelmezése 4. ábra. Döntési fa modell 5. ábra. A QALY értékek adaptációjának módszertana 6. ábra. DDD/1000 lakos/nap számítása DOT-ból 7. ábra. Költséghatékonysági térkép 8. ábra. Tornádó diagram I. (NSAID+PPI vs. NSAID) 9. ábra. Tornádó diagram II. (Celecoxib vs. NSAID+PPI) 10. ábra. A foglalkoztatottság megoszlása a vizsgált betegcsoportban 11. ábra. Az orális NSAID-ek megoszlása százalékban, a teljes NSAID-et szedı betegpopulációban és a kórtörténetben elıforduló GI események szerint csoportosítva, szalagdiagramon ábrázolva 12. ábra. A nem helyi hatású NSAID-ek megoszlása százalékban és országos felhasználásuk szerint, 2007 (Hatóanyag neve; DDD/1000 lakos/nap; %-os arány) 13. ábra. A vizsgált NSAID-et szedı RA-es betegpopuláció és a teljes lakosság NSAID felhasználása hatóanyag szerinti bontásban, szalagdiagramon ábrázolva 14. ábra. A teljes NSAID felhasználás alakulása a gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban 15. ábra. A hagyományos NSAID felhasználás alakulása a gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban 16. ábra. A szelektív COX-2-gátlók felhasználásának alakulása a gyógyszerutilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban 17. ábra. A COX-2 izoenzimet erısebben gátló NSAID-ek felhasználásának alakulása a gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban 18. ábra. A szelektív COX-2-gátlók felhasználásának aránya az összes COX-2-gátló NSAID-en (erısebb és szelektív COX-2-gátlók) belül Táblázatok: 1. táblázat. Az NSAID-ek legfontosabb farmakológiai hatásai 2. táblázat. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja: Gyógyszeres fájdalomcsillapítás és gyulladásgátlás a reumatológiai betegségekben 6
3. táblázat. Az egészségügyi technológiák gazdasági értékelésének klasszifikációja 4. táblázat. A teljes körő gazdasági elemzés típusai az egészségnyereség mérési módszerei szerint 5. táblázat. Költséghatékonysági küszöbértékek egyes fejlett országokban az egészségügyi technológiák befogadásához (*súlyozva az egészségkárosodás mértékével) 6. táblázat. Életminıség-kérdıívek tulajdonságai és csoportosításuk 7. táblázat. Átmeneti valószínőség adatok 8. táblázat. Cardiovascularis és gastrointestinalis HBCs-k kódjai és súlyszáma 9. táblázat. A különbözı gyógyszeres terápiás stratégiák dózisa és napi terápiás költsége 10. táblázat. Kiindulási QALY értékek 3 hónapra vonatkoztatva 11. táblázat. Származtatott QALY-értékek (1 évre) 12. táblázat. A három terápiás kar összes egészségnyeresége (QALY) és összköltsége (Ft) 13. táblázat. A vizsgált RA-es betegpopuláció fıbb klinikai paraméterei, betegségaktivitása, életminısége 14. táblázat. Gyógyszeres terápiák gyakorisága a teljes RA-es betegmintában 15. táblázat. Bázisterápiák megoszlása a teljes RA-es betegmintában 16. táblázat. Biológiai terápiák megoszlása a biológiai terápiát kapó alcsoportban 17. táblázat. A betegek alapadatainak, egyes klinikai paramétereinek és életminıségének összehasonlítása a biológiai terápiát kapó és a hagyományos antireumatikus terápián lévı betegcsoportban 18. táblázat. A biológiai terápiát az elmúlt 6 hónap során nem kapó betegek alapadatainak, egyes klinikai paramétereinek és életminıségének összehasonlítása a korábbi, multicentrikus magyarországi vizsgálattal 19. táblázat. A betegségaktivitás, az általános és betegségspecifikus életminıség és hasznosság közötti korreláció a teljes RA-es betegminta adatai alapján 20. táblázat. NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség az NSAID-et szedı RAes betegek körében I. 21. táblázat. NSAID hatóanyagcsoportok és az életminıség az NSAID-et szedı RAes betegek körében II. 22. táblázat. Az orális NSAID-ek megoszlása esetszám szerint és százalékban, a teljes NSAID-et szedı betegpopulációban és a GI kórtörténet szerint csoportosítva 7
23. táblázat. Adjuváns gasztroprotektív terápiák megoszlása az egyes NSAID hatóanyagcsoportokhoz tartozó betegek körében 24. táblázat. NSAID okozta gastrointestinalis események megoszlása az egyes NSAID hatóanyag-csoportokban 25. táblázat. A gyógyszer-utilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai ország alapvetı demográfiai adatai 26. táblázat. A szelektív COX-2-gátlók felhasználásának alakulása a gyógyszerutilizációs vizsgálatban résztvevı hat közép-európai országban, hatóanyag szerinti bontásban 27. táblázat. A nem COX-2 szelektív NSAID-ek felhasználása a vizsgált hat ország három legjelentısebb gyógyszerpiacán (fogyás szerint sorrendbe rendezve a legfontosabb 8 hatóanyag) 28. táblázat. Egyes nemzetközi RA életminıség vizsgálatok eredményei, különös tekintettel a TTO módszert alkalmazókra Mellékletek: M/1. táblázat. Egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálat I. (NSAID+PPI vs. NSAID) M/2. táblázat. Egyváltozós determinisztikus érzékenységvizsgálat II. (Celecoxib vs. NSAID+PPI) M/3. táblázat. A Megbeszélés során érintett egyes nemzetközi modellek legfontosabb jellemzıi 8
2 Bevezetés A rheumatoid arthritis krónikus, progrediáló autoimmun eredető ízületi betegség, amely a betegek életminıségére komoly hatást gyakorol. Bár terápiájának alapjává mára az úgynevezett bázisterápiás készítmények (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) váltak, és a biológiai terápiák jelentısége is egyre nagyobb, a kezelésben még mindig fontos szerep jut a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszereknek, elsısorban a fájdalom mérséklésére. Ezen készítmények krónikus szedése azonban veszélyes gastrointestinalis mellékhatások kialakulásához vezethet. A nemszteroid gyulladásgátló szerek közül a COX-2 izoenzim gátlói biztonságosabb gastrointestinalis mellékhatásprofilt ígértek. A közelmúlt gyógyszer-visszahívásai azonban rávilágítottak a hatóanyagcsoport hagyományos nemszteroid gyulladásgátlókhoz képest meglévı cardiovascularis többletkockázatára. A racionális hatóanyag-választás ezért kiemelt jelentıségő. Az egészségügyi technológiák rohamos fejlıdésével, a betegségstruktúra átalakulásával (krónikus betegségek számának és betegségterhének növekedése a születéstıl várható élettartam növekedésével) nı az egészségügyi szolgáltatások iránti kereslet. Ennek finanszírozása a legfejlettebb országok számára is kihívást jelent. Az orvosilag lehetséges és gazdaságilag megengedhetı konfliktusának kezelése érdekében megnı a szerepe az átlátható, orvos-szakmailag indokolt, politikailag és morálisan védhetı, az esélyegyenlıség, igazságosság és méltányosság elvére épülı explicit döntéshozatali mechanizmusoknak. A farmakoökonómiai elemzések a fenti kritériumrendszer érvényre jutását segítik a döntéshozatal elıkészítése során. Vizsgálatunkban a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek rheumatoid arthritisben való felhasználását értékeljük farmakoökonómiai és farmakoepidemiológiai módszerekkel, különös tekintettel a szelektív COX-2-gátló celecoxibra. Azért a celecoxib képviselte elsısorban a szelektív COX-2-gátló nemszteroid gyulladásgátló gyógyszereket vizsgálatunkban, mert az adatok elızetes tanulmányozása alapján feltételezhetı volt, hogy az elmúlt évek hatóanyag-visszavonásait követıen lényegében 9
a celecoxib lehet képes a hatóanyagcsoportból jelentısebb, mérhetı piaci részesedés elérésére. Elvégeztük a celecoxib teljes körő gazdasági elemzését rheumatoid arthritisben. Kérdıíves klinikai vizsgálat keretén belül mértük az orális nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagok felhasználásának aktuális trendjeit rheumatoid arthritises betegek körében, amely során gyógyszer-biztonságossági, farmakoökonómiai és életminıségi szempontokat is figyelembe vettünk. Eredményeinket a hazai és öt további középeurópai ország teljes lakosságának nem helyi hatású nemszteroid gyulladásgátló felhasználásával vetettük össze gyógyszer-utilizációs vizsgálatban. Jelen dolgozatomban ezen vizsgálataink fıbb eredményeirıl számolok be. 10
3 A kutatás szakirodalmi háttere 3.1 Rheumatoid arthritis A rheumatoid arthritis (RA) krónikus, progrediáló, erozív, szimmetrikus gyulladásos autoimmun megbetegedés, amely az ízületek destrukcióját okozza, de az ízületeken kívül egyéb szervekre is kedvezıtlen hatással van [1]. A betegség etiológiája ismeretlen, lefolyása általában hullámzó: spontán fellángolások és tünetszegényebb idıszakok váltják egymást, közben az ízületek fokozatos anatómiai károsodása és funkciócsökkenése alakul ki. Kialakulására a lappangó, polyarticularis kezdet jellemzı, leggyakrabban a kéz és láb kisízületei érintettek. Nemcsak fájdalommal, a munka és mozgásképesség elvesztésével, így az életminıség romlásával jár [2,3]; de csökkenti a várható élettartamot is. A betegek fáradékonyságról, izomfájdalomról, hıemelkedésrıl, izzadékonyságról, fogyásról, kimerültségrıl, gyakran reggeli ízületi merevségrıl, a hangulati élet romlásáról számolnak be. Az ízületeken kívül érintett szervrendszerek lehetnek az idegrendszer, tüdı, szív-érrendszer, csontok és a szem. Földrajzi régióktól függıen hozzávetıleg a népesség 0,3-2%-át érinti [4], egy hazai felmérés a 14-65 év közötti populációban a prevalenciát 0,37%-ra tette (férfiak 0,23%, nık 0,48%) [5]. A nı/férfi arány jellemzıen 3:1-4:1. A betegség a várható élettartamot mintegy 3-7 évvel rövidíti meg. Diagnózisa a klinikai kép, a laboratóriumi és képalkotó eljárások eredményeinek együttes értékelésén alapul. A RA igazolásában iránymutató az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology (ACR)) kritériumrendszere [6]. A terápia optimális irányításához mérni kell a gyulladás aktivitását. A 4 változós Disease activity score (DAS)-28 a mindennapi gyakorlatban leginkább használatos módszer. A nyomás érzékeny és duzzadt ízületek (NyÍSz és DÍSz) számának megállapításához 28 ízületet vizsgálnak meg. Mérik ezenkívül a vörösvérsejt süllyedési sebességét (We), és az általános egészségi állapotot egy 100 mm-es vizuális analóg skálán (VAS). A gyulladásos aktivitás értéke egy képlet segítségével kiszámítható a fentiekbıl, eredményül egy index számot kapunk, melynek értéke 0-9,4 között lehet [1]: 11
DAS-28 (4 változós) = 0,56 x NyÍSz + 0,28 x DÍSz + 0,7 x (ln We) + 0,014 x VAS DAS-28 esetén 3,2 alatt mérsékelt, 3,2 és 5,1 között közepes, e felett kifejezett aktivitásról beszélünk. A teljes remisszió 2,6 alatti értéket jelent. A DAS szoros kontrolljával végzett, ez által irányított kezelés bizonyítottan eredményesebben mérsékli az anatómiai károsodás ütemét, mint a betegek hagyományos gondozása [7]. A RA-hez kapcsolódó beteg beszámolón alapuló kimenetelek (Patient Reported Outcome (PRO)) közül kiemelhetı a funkcionális állapot mérésére szolgáló kérdıív, a Health Assessment Questionaire (HAQ) [8], valamint a betegségspecifikus életminıség-mérı Rheumatoid Arthritis Quality of Life (RAQoL) kérdıív [9]. 3.1.1 A rheumatoid arthritis betegségterhe Magyarországon A betegség-teher vizsgálatok kombinálják az egészségi állapot és a betegség-költség elemzését. A betegség költsége direkt egészségügyi és nem egészségügyi, valamint indirekt költségeket (pl. munkaképesség csökkenése) tartalmaz. Mivel 10 évvel a diagnózis után a betegek közel fele munkaképtelenné válik [10], illetve a betegek egy része csak korlátozottan képes önálló életvitelre, a direkt nem egészségügyi és az indirekt költségek súlya jelentıs. Nemzetközi vizsgálatok szerint a betegségköltségek legnagyobb részét a munkaképesség csökkenése teszi ki [11]. Egy közelmúltban Magyarországon végzett többcentrumú felmérés alapján az egy RA-es betegre jutó éves költség 4 173 euro/beteg/év (1 043 ezer Ft), a direkt és indirekt költségek megoszlása 45-55% (a felmérés kizárta az igen magas éves terápiás költségő biológiai terápiákat kapó betegeket) [12]. A legjelentısebb költségtételek a rokkantnyugdíj, más személy segítsége és a kórházi ellátás költségei voltak (átlagosan rendre 514 ezer, 154 ezer és 134 ezer Ft/beteg/év) [13]. A vizsgált betegcsoport 36%-a volt rokkantnyugdíjas, 34%-a nyugdíjas, teljes munkaidıben 18%-a, részmunkaidıben 5%-a dolgozott [14]. 12
3.1.2 A rheumatoid arthritis terápiás lehetıségei A RA nem gyógyítható, a terápia célja a betegség progressziójának lassítása, esetleg megállítása, tüneti remisszió elérése, a fájdalom csökkentése, az életminıség javítása, a munkaképesség megtartása, a szövıdmények kialakulásának megelızése [15]. A RA-es beteg gondozásának súlypontja a farmakológiai terápia; emellett az ortopéd-sebészeti beavatkozások, fizioterápia és rehabilitáció, pszicho- és szocioterápia, betegedukáció is szerepet kap a kezelés komplex szemléletében. Megfelelı beteg-együttmőködés (compliance) nélkül a kívánt terápiás eredmények nem realizálhatók [4]. A gyógyszeres kezelés alapvetıen két ágra válik szét: tüneti gyulladáscsökkentı gyógyszeres kezelésre (fájdalomcsillapítók, nemszteroid gyulladásgátlók (NSAID, non steroidal antiinflammatory drugs) szisztémás/lokális alkalmazása) és a kórkép kimenetelét alapvetıen befolyásoló, betegségmódosító terápiára [16,17]. Megfelelıen korán adva a korábban tüneti terápiának tartott kortikoszteroid terápia szintén betegségmódosító hatású lehet, ide sorolhatók továbbá a klasszikus kismolekulájú bázisterápiás (DMARD, Disease Modifying Antirheumatic Drugs) készítmények, valamint a biológiai terápiák. Tüneti kezelés mellett a betegségmódosító terápiák indítása minél hamarabb indokolt. A RA farmakológiai terápiájában tehát az alábbi négy gyógyszercsoport meghatározó [18]: Nemszteroid gyulladáscsökkentık (NSAID-ek) Tüneti kezelésre szolgáló fájdalomcsillapító-gyulladáscsökkentı hatású, viszonylag biztonságos gyógyszercsoport, amely azonban nem alkalmas az ízületi destrukció folyamatának lassítására. Krónikus alkalmazásuk fı veszélye a megemelkedett gastrointestinalis (GI) kockázat. A dolgozat fı témáját adó hatóanyagcsoport, amelynek hatásmechanizmusával, klasszifikációjával, elıny-kockázat profiljával külön alfejezet foglalkozik. Kortikoszteroidok (CS-ok) Rendkívül hatékony gyulladáscsökkentı szerek, korábban jellemzıen tüneti terápiaként alkalmazták ıket, az arthritis fellángolása esetén. Az elmúlt évtized vizsgálatai azonban igazolták, hogy a folyamat kezdetén adott kisdózisú CS terápia 13
betegségmódosító hatású, alkalmazásával hosszabb távon kisebb mértékő ízületi károsodás jön létre. A betegség folyamán emellett áthidaló terápiaként alkalmazzák, amíg az újonnan bevezetett betegségmódosító kezelés ki nem fejti hatását. A mellékhatások miatt a folyamatos fenntartó kezelés céljára a lehetı legkisebb, még hatásos adag javasolható. A gyulladásos tünetek heveny fellobbanása esetén szteroid lökésterápia alkalmazható, ezek gyakori ismétlése azonban a dependencia veszélye miatt kerülendı. Egy- vagy néhány ízület fokozott gyulladásos aktivitása esetén lokális, depot CS injekció is javasolható. Hatásmechanizmusuk a gyulladás valamennyi fázisának gátlására épül. Mellékhatásként súlynövekedés, a cardiovascularis kockázat (CV) és az osteoporosis veszélyének növekedése említhetı. Bázisterápiás szerek (kismolekulájú DMARD-ok) Pontos immunmoduláns hatásmechanizmusuk ismeretlen, jelenleg legelterjedtebben alkalmazott hatóanyagok a methotrexat (MTX), sulfasalazin (SSZ), leflunomid (LEF), chloroquin (CQ), azathioprin (AZA) és a cyclosporin-a (CsA). A MTX-ot a legjobb hatásosság-toxicitás arányú szernek találták, a compliance tekintetében a MTX kezelés folytatható legtovább, a terápiás kombinációk döntı részének is egyik komponense. A DMARD-ok közül nem egy súlyos mellékhatással hozható összefüggésbe. A biológiai választ módosító szerek (Biological Response Modifying Drugs-BRMD) A biológiai választ módosító szerek (amelyeket más néven biológiai terápiákként is emlegetnek) áttörést jelentenek a RA terápiájában [19], mert a betegség patomechanizmusának egy vagy néhány pontján fejtenek ki specifikus, célzott hatást. Elıállításuk géntechnológiával történik. A tumor-nekrózis faktor (TNF) gátlás csökkenti a gyulladásos aktivitást és javítja az életminıséget [20]. Az interleukin-1 gátlás hatásai és kockázatai RA-ban megegyeznek a TNF gátláséval, de annál kisebbek. Ezen készítmények éves terápiás költsége gyakran több millió forint [21,22], a szakmai protokoll részletesen szabályozza alkalmazásuk feltételeit. Biológiai terápia indikációja a RA biztos diagnózisa, megfelelı ideig és megfelelı 14
dózisban adott DMARD kezelés ellenére magas gyulladásos aktivitás vagy jelentıs radiológiai progresszió. 3.2 Az NSAID-ek farmakológiája A gyulladásos betegségek gyógyszeres kezelésének célja kettıs: egyrészt a fájdalom és a gyulladás csökkentése, másrészt a gyulladásos folyamat progressziójának lassítása, megállítása. A két legfontosabb gyulladásgátló vegyületcsoport a nemszteroid gyulladásgátlók, valamint a szteroid gyulladásgátlók, más néven glukokortikoidok. Az NSAID-ek csökkentik a fájdalmat és a gyulladást, mind az akut-, mind a krónikus gyulladásos folyamatokban [18]. 3.2.1 A gyulladás mediátorai A gyulladás patofiziológiai szerepe kettıs: egyfelıl a szervezet számára hasznos védelmi funkciót tölt be, másfelıl azonban a gyulladás során felszabaduló endogén anyagok szövetkárosító hatásúak, ami például RA-ben a gyulladás elırehaladtával ízületi destrukcióhoz vezethet. A gyulladásos folyamat elindításában endogén vagy exogén ingerek hatására hízósejtekbıl és basophil leukocytákból hisztamin és arachidonsav szabadul fel. Utóbbiból a ciklooxigenáz (COX) enzim hatására endoperoxidok (PGG2, PGH2) képzıdésén keresztül thromboxán és prosztaglandinok (PG-ok) (PGE2, PGF2α, PGI2, PGD2) szintetizálódnak. Ezek közül a PGE2 szerepe kiemelkedı a fájdalom, láz és gyulladás mediálásában, illetve további gyulladásos mediátorok potencírozásában. Arachidonsavból az 5-lipooxigenáz enzim hatására alakulnak ki a leukotriének, amelyek közül az LTB4 a fagocitákat stimulálva azokból szabad oxigéngyökök és lizoszomális enzimek felszabadulását eredményezi. Az LTC4, az LTD4 és az LTE4 fokozza az erek permeabilitását, elısegíti az oedema kialakulását [18]. A gyulladás késıbbi fázisai során számos további mediátor molekula játszik szerepet, ezek azonban a vizsgált kérdéskör szempontjából indifferensek. 15
Az 1990-es elején fedezték fel a COX enzim két izoformáját [23], az indukálható COX-2-t és a konstitutív COX-1-et. Elıbbi citokinek, mitogének és endotoxinok hatására aktiválódik a gyulladásos szövetekben, utóbbi a szervezet egyéb szöveteiben (köztük a gyomorban és vérlemezkékben) az élettani funkciók szabályozásában (pl. a gyomor nyálkahártya védelmében, vérlemezke aggregációjában) szerepet játszó prosztaglandinok szintéziséért felelıs. Az elmúlt évek kutatásai bebizonyították, hogy a COX-2 is rendelkezik konstitutív funkciókkal, például a központi idegrendszerben elıfordul kis mennyiségben, míg bizonyos mértékben a COX-1 is szerepet játszik a gyulladásos folyamatokban. 2002-ben állatkísérletek igazolták a COX-3A izoforma létezését is, ennek jelentıségét azonban még nem tisztázták teljes mértékben [24]. 3.2.2 Az NSAID-ek hatásmechanizmusa Az NSAID-ek három legfontosabb farmakológiai hatása a gyulladásgátlás, a fájdalomcsillapítás és a lázcsillapító hatás [18]. Bár az NSAID-ek eltérı kémiai szerkezettel rendelkeznek, hatásmódjuk azonos: valamennyi gátolja a COX enzimet, ezen keresztül pedig a PG bioszintézist. A kilencvenes évek kutatásai igazolták, hogy a vegyületek többsége gátolja mind a konstitutív COX-2-t (döntıen ennek tudható be a gyulladásgátló, fájdalom és lázcsillapító hatás), mind a COX-1-et, amelynek döntı szerepe lehet a vegyületek ulcerogén hatásában. A gátlás lehet irreverzibilis és reverzibilis, kompetitív. Az NSAID-ek legfontosabb hatásait az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat. Az NSAID-ek legfontosabb farmakológiai hatásai Gyulladásgátlás Fájdalomcsillapítás Az arachidonsavból a COX enzim hatására képzıdı PGE1 és PGE2 elsıdlegesen a gyulladás vascularis fázisában játszik szerepet, vasodilatatiót, permeabilitásfokozódást és oedemát okozva. A COX enzim gátlói tehát csökkentik a gyulladásos pírt, az oedemát és a fájdalmat. Ezen gyulladásgátló és analgetikus hatás az alapja az NSAID-ek RA-ban való alkalmazásának. Hatásuk azonban elsısorban tüneti, a betegség progresszióját nem képesek befolyásolni. Minimális gyulladásgátló hatása van a paraaminophenol-származékoknak (paracetamol). Jelenleg is folynak vizsgálatok annak kiderítésére, hogy az esetleges COX-3A izoforma magyarázhatja-e a paracetamol fájdalom- és lázcsillapító hatása mellett a gyulladásgátló hatás hiányát [24]. Gyulladásos fájdalomban a citokinek és a bradikinin PG-okat szabadítanak fel (PGE), amely hyperalgesiát kiváltó hatású. A COX gátlása során nem keletkezik 16
Lázcsillapítás Haematológiai hatások Gyomor és bélnyálkahártyára gyakorolt hatás Vesefunkcióra gyakorolt hatás Méhre, terhességre, szülésre, magzatra gyakorolt hatások Cardiovascularis hatások E típusú PG, ennek hiányában a fájdalomérzı receptorok szenzibilizációja nem jön létre. Ennek következtében az NSAID-ek enyhe és középerıs fájdalomban jól alkalmazhatók. Mikroorganizmusok, szövetkárosodás és gyulladás hatására a leukocytákból interleukin-1 szabadul fel, amely a hypothalamusban a PGE2 szintézis fokozása, ill. a PGE2 indukált camp szintézis fokozása révén hımérséklet-emelı hatású. Az NSAID-ek a PG-ok szintézisét gátolva csökkentik a lázat, de nem befolyásolják a normál testhımérsékletet. A tromboxán-a2 felelıs a vérlemezkék aggregációjának fokozásáért és vasoconstrictióért. A COX-1 enzim gátlói csökkentik a thromboxán szintjét, ezáltal gátolják a thrombocyta aggregációját (kivétel a szalicilsav nem acetilált származékai és a szelektív COX-2-gátlók). Az aggregáció gátlása például az acetil-szalicilsav (ASA) esetében terápiás értékő. Az NSAID-ek legveszélyesebb, toxikus egyéb haematológiai mellékhatásai az agranulocytosis és az aplasticus anaemia. Bár ezek igen ritkák, indometacin, aminophenazon és phenylbutazon esetén valamivel gyakrabban alakulhatnak ki. A PGE2 gátolja a gyomorsav-szekréciót, szerepet játszik a gyomor védınyák termelésben, valamint a gyomornyálkahártya barrier funkciójának fenntartásában. Elsısorban a COX-1 gátlása következtében csökken a PG szintézis, ami a gyomornyálkahártya védelmi funkciójának csökkenéséhez vezet, erózió, fekély, vérzés alakulhat ki. Mivel az NSAID-ek terápiás hatásait döntıen a COX-2 gátlásnak tudták be, intenzív kutatások kezdıdtek a kilencvenes évektıl a COX-2 szelektív gátlására képes vegyületek kifejlesztésére. Ez utóbbiaktól kevesebb gastrointestinalis mellékhatást vártak. Állatkísérletek azonban rávilágítottak, hogy mind a COX-1, mind a COX-2 izoenzim gátlása szükséges a GI mellékhatások kialakulásához [25], akár a COX-1, akár a COX-2 önmagában történı szelektív gátlása nem eredményezett gyomornyálkahártya-sérülést. A szelektív COX-2-gátló NSAID-ek biztonságosabb GI mellékhatás-profiljának tehát elképzelhetı, hogy nem a COX-1 gátlás hiánya, hanem a kettıs COX-1- COX-2 gátlás hiánya a magyarázata. A szisztémás mechanizmus mellett a lokális irritatív hatás is szerepet játszik, hiszen az NSAID-ek döntı többsége szerves sav. A gyomor PH-ján tehát nem ionizált formában van jelen, ami gyors felszívódást tesz lehetıvé. A mucosasejtek magasabb PH-ján azonban ionizált állapotba kerülnek, az ún. ioncsapda jelensége miatt ezekben a sejtekben feldúsulnak. A sejtek permeabilitásának megváltozása miatt a H + visszadiffundál a gyomorlumenbıl a sejtbe, annak károsodását okozva. A vesében termelt, vasodilatatiót okozó PG-ok szerepe alapvetı a vese vérellátásának csökkenése esetén a glomerularis filtráció fenntartásában. NSAID kezelés esetén kiesik a PG-ok kompenzatorikus, keringésfenntartó hatása, akut veseelégtelenség alakulhat ki. A PG-ok emellett szerepet játszanak a diurézisben, hiányukban só és vízretenció alakulhat ki. Igen ritkán: NSAID-ek kombinációjának szedésekor, vagy nagy dózisú NSAID-ek krónikus szedése esetén elıfordulhat nephrotoxicitás. Az E és F típusú PG-ok méhösszehúzó hatásának gátlása az alapja az NSAID-ek dysmenorrhoeában való terápiás alkalmazhatóságának. A PG szintézis gátlása azonban a ductus arteriosus idı elıtti záródását okozhatja, fokozva a perinatális mortalitás veszélyét. A vérlemezke-aggregációt indukáló thromboxán képzıdését a COX-1, míg az érfalban lévı vasodilatator hatású PG-ok képzıdését a COX-2 katalizálja. Szemben a hagyományos NSAID-ekkel, ahol mindkét folyamat gátolt, a COX-2- gátló NSAID-ek csak kis mértékben hatnak a thromboxán képzıdésre, 17
Egyéb hatások Malignus folyamatok gátlása (Forrás: Gyires K. alapján [18]) ugyanakkor gátolják a prosztaciklin képzıdését, aminek eredményeként vérnyomás-emelkedés, fokozott atheromaképzıdés és thrombosiskészség léphet fel. Kialakulhatnak továbbá hiperszenzitív reakciók, bırreakciók, májtoxicitás. Még nem teljesen tisztázott mechanizmussal a szelektív COX-2 gátlóknál malignus folyamatok gátlása figyelhetı meg. 3.2.3 Klasszifikáció a cyclooxigenáz enzim gátlása szerint Az NSAID-ek klasszifikációja több szempont szerint történhet. A hatás idıtartama, a gyulladásgátló hatékonyság és a kémiai szerkezet szempontjából történı csoportosítás mellett a legfontosabb a COX enzimek gátlása alapján történı klasszifikáció: Az aspirin, indometacin, sulindac, tolmetin, piroxicam, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen és a ketorolac erısebben gátolja a COX-1-et, mint a COX-2-t. Valamivel gyengébb szelektivitást mutat a fenti vegyületeknél a COX-1 iránt az ibuprofen és a mefenaminsav. A diclofenac és a nabumeton már erısebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et (egyes források [26] az utóbbi két hatóanyagra, valamint az etodolacra és meloxicamra mint parciálisan szelektív NSAID-re hivatkoznak). Követve a nemzetközi terminológiát, a dolgozatban ezekre, mint hagyományos nemszteroid gyulladásgátlókra [27-29] fogok utalni. Az elızı vegyületeknél lényegesen erısebb a COX-2 gátló hatása a nimesulide-nak, a meloxicamnak és az etodolacnak. Mivel ezen hatóanyagcsoportnak nincs általánosan használt csoportneve a nemzetközi szakirodalomban (egyes források a COX-2 szelektív gátlói közé sorolják ıket [30,31], mások pedig csak a szelektív COX-2 gátló coxibokat különböztetik meg a többi, nem COX-2-szelektív NSAID-tıl [24,32]), azonban vizsgálataink eredményei alapján a dolgozat során megkülönböztetésük fontosnak bizonyult, ezekre a COX-2-t erısebben gátló NSAID-ként fogok hivatkozni a továbbiakban. Szemben az eddig említett hatóanyagokkal, amelyek nem COX-2-szelektív NSAIDként viselkednek, a coxibok (celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, 18
parecoxib, lumiracoxib) a COX-2 izoenzim szelektív gátlójának tekinthetık, affinitásuk a COX-1 iránt minimális. Egyes hazai és nemzetközi források ezeket specifikus COX-2 gátlóként említik [33,34]. Mivel ebben a tekintetben a szakirodalom inkonzisztens, és mindkettı típusú nevezéktanra lehet példát látni [35,36], ezért ezekre a továbbiakban, mint szelektív COX-2-gátlókra fogok hivatkozni. 3.2.4 Hatásosság A nemzetközi és hazai szakirodalom szerint az NSAID-eket RA-ban, megfelelı dózisban alkalmazva gyulladásgátló, következésképpen fájdalomcsillapító hatásuk között nincs számottevı különbség [18,33,37]. Bár egyik vegyületrıl sem mondható el, hogy jobb antireumatikum, mint a másik, a terápiás hatásban meglévı individuális különbségek a betegek részérıl igen nagyok lehetnek. Az Egészségügyi Minisztérium (EüM) reumatológiai betegségekben történı gyógyszeres fájdalomcsillapításról és gyulladásgátlásról szóló szakmai protokollja [38] szerint az NSAID-ek hatáserıssége eltérı ugyan, de dózisfüggı, így klinikailag optimális dózistartományban gyulladáscsökkentı hatásuk lényegében azonosnak tekinthetı. Mindezt klinikai vizsgálatok is alátámasztják [39]. Ezért az NSAID-ek reumatológiai szakmai értékének fı szempontja a biztonságosság, azaz az összességében kedvezı mellékhatásprofil és kockázat/haszon (risk-benefit) arány. 3.2.5 Mellékhatásprofil 3.2.5.1 A gastrointestinalis mellékhatások Az NSAID-ek legfontosabb mellékhatásai a GI mellékhatások (dyspepsia, peptikus fekély, súlyos esetben gyomorvérzés) [40-44], amelyek dózis és terápiás idı függıek [26,32]. Vizsgálatok szerint a GI traktus vérzésének/perforációjának relatív kockázata az NSAID-et szedı betegek körében 3,8-szeres volt (3,6-4,1; 95%-os konfidencia- 19
intervallum (CI)) [45], az enyhébb mellékhatások prevalenciája 5 és 50% között változhat [18,46]. Mivel az NSAID-ek a legelterjedtebben használt gyógyszerek között vannak [47], ezért ezen GI mellékhatások kezelésének gazdasági terhe igen jelentıs. Az USA-ban évente hozzávetılegesen 111,4 millió NSAID-VÉNY-t írnak fel, ezek összértéke eléri a 4,8 Md $-t [48]. A 65 év felettiek 70%-a legalább heti rendszerességgel használt NSAID-et, 34%-uk legalább napi egy tablettát [49]. Hozzávetıleg 15 millió fı tekinthetı krónikus felhasználónak [50]. Az évi százezret meghaladó, GI mellékhatásokra visszavezethetı hospitalizáció éves szinten 1,6 Md $ kiadást jelent az Egyesült Államokban, a komplikációk évi 17 000 halálesetet eredményeznek [40]. A GI mellékhatások kialakulása csökkenthetı adjuváns protonpumpa-inhibitor (PPI) [51-53], hisztamin-2 receptor (H2) antagonista [54-59], vagy misoprostol [60-65] adásával. A fent részletezett hatásmechanizmusbeli eltérés miatt a szelektív COX-2-gátlóktól kevesebb GI mellékhatást vártak, ezért a kilencvenes években megindult a coxibok fejlesztése, az elsı két hatóanyag a rofecoxib és a celecoxib volt. A szelektív COX-2- gátlók hagyományos NSAID-ekhez képest biztonságosabb GI mellékhatás-profilját számos vizsgálat igazolta [66-69]. Egyes kutatások azonban arra is rávilágítottak, hogy a szelektív COX-2-gátlók hagyományos NSAID-ekkel szemben meglévı GI mellékhatás-profilbeli elınyét már a párhuzamosan szedett kardioprotektív 100 mg ASA is megszüntetheti [25,26,67,70,71]. A hagyományos NSAID-ek kis dózisú ASAval való kombinációja fokozott rizikót jelent GI események bekövetkezésére [25]. Több forrás alapján a nimesulide [18,31,72] és a meloxicam [24,73,74] is rendelkezik bizonyos GI mellékhatás-profilbeli elınnyel a hagyományos NSAID-ekhez képest. Egyes vizsgálatok azonban ezt nem erısítették meg [75]. 3.2.5.2 Cardiovascularis mellékhatások A szelektív COX-2 gátlók hagyományos NSAID-ekhez képest meglévı fokozott cardiovascularis (CV) kockázatát több vizsgálat bizonyítja [32,68,76,77]. Ezen mellékhatások vezettek a közelmúltban több, korábban jelentıs forgalmat generáló 20
coxib gyógyszerpiacról történı visszahívásához (rofecoxib (2004), valdecoxib (2005)) [78], és többmilliárd dolláros kártérítési perekhez. Bár a celecoxib továbbra is elérhetı, az FDA (Food and Drug Administration) úgynevezett black box warning figyelmeztetés feltüntetésére kötelezte a gyártót [32]. Több vizsgálat igazolta ugyanakkor a hagyományos NSAID-ek megnövekedett CV kockázatát is [26,32]. A hagyományos NSAID-ek közül a naproxen tőnik CV kockázat szempontjából a legkevésbé kockázatosnak [79-81]. 3.2.5.3 Egyéb mellékhatások Az NSAID-ek közé tartozó hatóanyagok nagy száma miatt a terjedelmi korlátok nem teszik lehetıvé valamennyi mellékhatás bemutatását (ezen mellékhatások közül a legfontosabbakat lásd a hatásmechanizmussal foglalkozó részben), ezért a teljesség igénye nélkül, a dolgozat késıbbi részei szempontjából releváns mellékhatásokat ismertettem. Kiemelendı továbbá, hogy a metamizole sodium-ot az 1970-es évek végén visszavonták az USA gyógyszerpiacáról és több európai országból ritka, de súlyos mellékhatása, az agranulocytosis miatt [82]. A szelektív COX-2-gátló lumiracoxibot májtoxicitása miatt vonták ki többek között az ausztrál gyógyszerpiacról, majd több európai országból, így Németországból és az Egyesült Királyságból [83]. A paracetamol legfontosabb mellékhatása a terápiást meghaladó dózisnál elıforduló súlyos májkárosodás. Hasonló hepatikus kockázatra figyelmeztetett az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA, European Medicines Agency) a nimesulide-al kapcsolatban is, 15 napban maximálva a javasolt kezelés idıtartamát [84]. 3.2.6 Az NSAID-ek felhasználása reumatológiai betegségekben Az Egészségügyi Minisztérium protokollja [38] a 2. táblázat szerint javasolja a gyógyszeres fájdalomcsillapítást és gyulladásgátlást a reumatológiai betegségekben, amennyiben a háromszintő WHO (World Health Organization) analgetikus létra (I. 21
NSAID, II. Gyenge opioid+nsaid+adjuváns terápia, III. Erıs opioid+nsaid+adjuváns terápia) alapján NSAID, tehát az I. lépcsı kerül kiválasztásra. 2. táblázat. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja: Gyógyszeres fájdalomcsillapítás és gyulladásgátlás a reumatológiai betegségekben. Kockázat NSAID fájdalomcsillapító típusa 22 Adjuváns terápia GI kockázat csökkentésre Adjuváns terápia CV kockázat csökkentésre általános kockázat hagyományos NSAID nincs nincs magas GI kockázat szelektív COX-2-gátló nincs nincs hagyományos NSAID PPI nincs magas CV kockázat hagyományos NSAID esetleg PPI ASA magas CV és magas GI kockázat hagyományos NSAID PPI ASA szelektív COX-2-gátló PPI ASA (Forrás: Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja alapján [38]) A korábban leírtakkal összhangban a protokoll szerint a gyógyszerválasztás szempontjai sorrendben: 1. biztonság, 2. hatásosság, 3. hatástartam, 4. a beteg életkora, 5. a beteg preferenciája, 6. a szóba jöhetı hasonló gyógyszerek és a gyógyszer ára. Több, négy évesnél nem régebben publikált nemzetközi konszenzusos dokumentum [25,26,32,85] is foglakozik az NSAID-ek felhasználásával átlagos kockázatú, fokozott GI, fokozott CV és fokozott GI+CV kockázatú betegekben. Ezek konklúziói nagyrészt megegyeznek a minisztériumi protokollal, néhány megállapításuk pedig kiegészíti azt: A hagyományos NSAID-ek kis dózisú ASA-val való kombinációja fokozott rizikót jelent GI események bekövetkezésére [25]. Az ACR az ilyen kombináció mellé gasztroprotektív terápiát javasol [26]. Bizonyos NSAID-ek (pl. az ibuprofen) és az ASA együttes szedése blokkolhatja az ASA antikoaguláns hatását [26]. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a naproxen ASA-val való interakciójáról [86]. Egy randomizált kontrollált klinikai vizsgálat alapján azoknál a betegeknél, akik kórtörténetében elıfordul gyomorvérzés, a celecoxib+ppi kombinációs terápia alkalmasabb volt a fekély kiújulásának megakadályozására, mint a celecoxib+placebo [87,88]. Többszörös GI kockázat (idısebb életkor,
párhuzamos farmakológiai kockázat, GI esemény elıfordulása a kórtörténetben) esetén szintén a coxib+ppi kombináció lehet javasolt [85]. Alacsony GI és magas CV kockázat mellett, azoknál a betegeknél, akik kis dózisú ASA-t szednek, megfontolandó lehet naproxen adása, esetleg PPI-al kombinálva [26]. Ehhez hasonlóan egy másik szakértıi panel szintén a naproxen mellett érvel, a többi hatóanyagnál esetleg biztonságosabb CV mellékhatásprofilja miatt, amennyiben kis dózisú ASA is szükséges, úgy PPI-al kombinációban [85]. Magas GI és CV kockázat esetén, kis dózisú ASA mellett, ha a CV kockázat a jelentısebb, naproxen és PPI kombinációja javasolt; ha súlyos GI mellékhatás elıfordult a kórtörténetben, szelektív COX-2-gátló adása felmerülhet (a GI kockázat meghaladja a CV-t) [26]. Ez esetben a kockázati tényezık kényszerő súlyozása (trade-off) segítheti a döntést. Egy másik szakértıi panel naproxen+ppi kombinációt javasol [85]. Ugyanezen panel magas CV és rendkívül magas GI kockázat esetén nem NSAID-re épülı fájdalomcsillapítási stratégiát ajánl. 3.3 Az egészség-gazdaságtan és farmakoökonómia szerepe Az egészségügy tárgya, az egészség megırzése, illetve minél teljesebb helyreállítása alapvetı igény és elvárás valamennyi országban. A gazdaságilag fejlettebb országok a bruttó hazai össztermékük (GDP, gross domestic product) 7-16%-át fordítják az egészségügy mőködtetésére, amely tág értelemben a világ egyik elsıszámú iparágává vált [89]. A növekvı társadalmi elvárások, és az egészségügyi kiadások a GDP-ét meghaladó növekedési ütemének dilemmája eredményezte a közgazdaságtan speciális szemléletmódjának térnyerését az egészségügy területén az 1970-es évektıl. Az egyéni elvárások növekedésével, az egészségügyi technológiák fejlıdésével nem tudtak lépést tartani a korlátozottan rendelkezésre álló erıforrások, ennek következtében kinyílt a finanszírozási olló. Az egészségügyi programok közgazdasági szempontok és 23
módszerek segítségével történı értékelésének terjedésével kialakult az egészséggazdaságtan [90]. A gyógyszerek az egyik legelterjedtebb egészségügyi technológiának tekinthetık, a gyógyszerkiadások növekedési üteme messze infláció feletti és a GDP növekedését meghaladó a fejlett országokban [91]. Az egészség-gazdaságtan, mint interdiszciplináris terület speciális részterülete a gyógyszergazdaságtan, a farmakoökonómia. A farmakoökonómia közgazdasági elvek, módszerek alkalmazása a gyógyszerek teljes életciklusában a korlátozott erıforrások optimális allokációja érdekében, megalapozva mind a makro-, mind a mikroszintő döntéshozatalt. Az egészségügyben egészségügyi technológiák széles köre áll rendelkezésre, ezek egy részének eredményessége kérdéses lehet. A világ legfejlettebb államaiban sem áll ugyanakkor rendelkezésre olyan mennyiségő erıforrás, amely valamennyi technológia finanszírozását/támogatását biztosíthatná. A korlátos erıforrások miatt az egyes technológiák haszonáldozati költséggel bírnak: ha a kezelıorvos egy beteg bizonyos terápiájáról dönt, azzal implicit módon dönt a többi beteg kezelésérıl is. Ennek következményeként nem vállalható fel az összes bizonyítottan hatásos eljárás közpénzekbıl való finanszírozása, választani kell az egészségügyi eljárások között. A méltányossági szempontokat is figyelembe vevı, transzparens, következetes döntéshozatal össztársadalmi érdek. 3.3.1 Egészség-gazdaságtani elemzések A farmakoökonómia alkalmazott módszerei a gazdasági elemzések, amelyek segítségével a fenti kritériumrendszer érvényesíthetı [92]. A teljes körő gazdasági elemzések két fı kritériuma, hogy mind az egészségnyereséget, mind a költséget számszerősíti, és legalább két alternatív eljárást hasonlít össze (3. táblázat). 24
Összehasonlít-e két vagy több alternatívát? 3. táblázat. Az egészségügyi technológiák gazdasági értékelésének klasszifikációja Nem Igen Vizsgálja -e mind a költség (input), mind a végeredmény (output) oldalát? Nem Igen Csak végeredményt vizsgál Csak költséget vizsgál Részleges értékelés Részleges értékelés Eredmény leírás Költség leírás Költség-eredmény leírás Hatásosság vagy eredményértékelés Részleges értékelés Költség elemzés (Forrás: Kaló Z, Drummond és mtsai. alapján [92]) Teljes gazdasági elemzés költségminimalizációs elemzés költséghatékonyság-elemzés költséghasznosság-elemzés költség-haszon elemzés Egy egészségügyi technológia költséghatékonysága kizárólag teljes körő gazdasági elemzéssel vizsgálható. A viszonyítási alapul szolgáló technológia a komparátor, ennek helyes kiválasztása az elemzések egyik legkritikusabb pontja. A 4. táblázat a teljes körő gazdasági elemzések négy altípusának (költségminimalizáció, CMA; költséghatékonyság, CEA; költséghasznosság, CUA valamint költséghaszon, CBA elemzések) jellemzıit, alkalmazhatóságát mutatja be [93]. 4. táblázat. A teljes körő gazdasági elemzés típusai az egészségnyereség mérési módszerei szerint Ele m zé s típusa Egé szsé g- nye re sé g e gysé ge Költsé ge k e gysé ge Alka lm a zha tósá g költsé g- m inim a lizá ció feltétel szerint egyform a forint olyan egészségügyi eljárás ok ös szehasonlítására, m elyek egész ségny eresége az onos költsé g- ha té konysá g term észetes egység forint olyan egészségügyi eljárás ok ös szehasonlítására, m elyek egészs égny eresége azonos dim enzióban m érhetı költsé g- ha sz nossá g m inıségi életév (pl. QALY) forint bárm ely egész ségügyi eljárás összehasonlítására költsé g-ha szon forint forint (Forrás: Kaló Z, Drummond és mtsai. alapján [93]) bárm ely egészségügyi és nem egészségügyi eljárás/program öss zehasonlítására 25
Költségminimalizációs elemzések esetén lényegében mindegy, milyen módszerrel mérjük az egészségnyereséget, ha a két összevetésre kerülı terápia egészségnyeresége (terápiás és mellékhatásai) bizonyíthatóan teljesen azonos. Azonos egészségnyereség esetén az olcsóbb technológia a költséghatékonyabb. A költségminimalizációs elemzések tehát a technikai hatékonyság fokozására használhatók, amikor egy adott terméket (jelen esetben egységnyi egészségnyereséget) a lehetı legkevesebb erıforrás felhasználásával állítunk elı [94]. Költséghatékonysági elemzésekben az egészségnyereség mértékegysége valamilyen természetes jellemzı, az orvosi gyakorlatban pl. egy fiziológiai paraméter (vérnyomáscsökkenés Hgmm-ben, LDL koleszterinszint-csökkenés mmol/l-ben). Azok a technológiák, amelyek egészségnyeresége azonos dimenzióban mérhetı, ily módon összehasonlíthatók. Az értékelés alapja egy hányados, az inkrementális költséghatékonysági ráta (ICER, incremental cost-effectiveness ratio), ahol a költségek és hatásosság növekményét viszonyítjuk egy referenciaértékhez [95]. ICER = költség / hatásosság Költséghasznosság-elemzés esetén az egészségnyereség mértékegysége egy mesterségesen kialakított mértékegység, az életminıséggel korrigált életév (QALY, Quality adjusted life years). Mivel minden egészségügyi eljárás esetén kiszámítható, hogy adott komparátorhoz képest mekkora többletköltséggel állít elı egy minıségi életévet, így bármely egészségügyi technológia összehasonlítására alkalmas lehet (pl. új vérnyomáscsökkentı szer vs. mőszíves kezelés vs. új képalkotó diagnosztikai eljárás bevezetése). Éppen ezért használható rendszerszintő allokatív hatékonyság fokozására, például új közfinanszírozott ellátási csomag összeállításakor [96]. A költséghaszon-elemzések során az egészségnyereséget megfelelı módon forintosítjuk, így mind a költségeket, mind az egészségnyereséget pénzben mérjük. Ennek megfelelıen bármely, akár egészségügyön kívüli programok is összevethetıek, aminek hozadéka pénzben mérhetı. Ilyen módon például egy egészségügyi beruházás összehasonlítható egy infrastrukturális fejlesztéssel [97]. Egy új egészségügyi technológia akkor terjedhet el széleskörően, hogyha az egészségbiztosítás támogatja azt. A gyógyszerek regisztrációjának eddigi hármas 26
feltételrendszere - hatásosság, minıség, biztonságosság mellett mára számos országban a költséghatékonyság is a közfinanszírozói támogatás odaítélésének egyik feltételévé vált. A fent részletezett teljes körő egészség-gazdaságtani elemzések segítségével vizsgálható az egészségügyi technológiák költséghatékonysága. Emellett azonban a befogadási döntés kapcsán megvizsgálandó a finanszírozhatóság és az egyenlı hozzáférés biztosításának lehetısége; vagyis a költséghatékonyság igazolása a gyógyszer támogatásának szükséges, de nem elégséges feltétele. Azon gyógyszerek támogatása, amelyek nem felelnek meg a fenti kritériumrendszernek, össztársadalmi szinten jóléti veszteséget okoz, hiszen egyéb, magasabb társadalmi hasznosságot eredményezı terápiáktól veheti el a korlátozott erıforrásokat [98]. A fentiek értelmében a gyógyszerek befogadása elıtt a döntéshozóknak alábbi kérdéseket célszerő feltennie [98]: - Hatásos-e az új gyógyszer? (gyorsabban gyógyul-e a beteg az új gyógyszerrel, mint a placebóval?) - Nyújt-e az új gyógyszer többlet egészségnyereséget, mint a jelenlegi standard terápia? - A többlet egészségnyereséget elfogadható áron nyújtja-e? A fenti kérdéseken túlmenıen a makroszintő finanszírozói döntéshozatal az alábbiak megválaszolását igényli: - Van-e az új gyógyszer befogadására elegendı pénz? - Készen áll-e az infrastruktúra az új készítmény alkalmazásához? - Biztosítható-e az egyenlı hozzáférés? - Az adott egészségügyi eljárás népegészségügyi szempontból fontos problémára ad-e választ? 3.3.2 Modellek alkalmazása az egészségügyi technológiaelemzés során A költséghatékonysági elemzések alapjául szolgáló adatok csak a legritkább esetben állnak azonban rendelkezésre egyetlen klinikai vizsgálatban. A különbözı forrásokból 27