Nekrotizáló autoimmun myopathia

Átírás

1 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK Nekrotizáló autoimmun myopathia Bodoki Levente dr. Vincze Melinda dr. Hortobágyi Tibor dr. Griger Zoltán dr. Cseri Karolina Szőllősi Lászlóné Dankó Katalin dr. Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, III. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen Az idiopathiás inflammatoricus myopathiák szisztémás, a proximalis végtagizmok szimmetrikus gyengeségével jellemezhető autoimmun betegségek. Közéjük tartozik a nekrotizáló autoimmun myopathia alcsoport, amit nemrégiben ismertek fel különálló entitásként. A jellegzetes proximalis izomgyengeség mellett igen magas kreatinkinázszintek, elektromiográfián a jellegzetes myopathiás triász jelenléte, szövettanilag pedig izomsejtnekrózis jelentős gyulladás nélkül jellemzőek rá. Az összefoglaló közlemény célja, hogy általános áttekintést adjon erről a ritka entitásról, amelyet azonban minden esetben gyorsan kell diagnosztizálni és kezelni. Orv. Hetil., 2012, 153, Kulcsszavak: idiopathiás inflammatoricus myopathiák, nekrotizáló autoimmun myopathia, statin indukálta myopathia, szignálfelismerő részecske Necrotizing autoimmune myopathy Idiopathic inflammatory myopathies are systemic autoimmune diseases characterized by symmetrical proximal muscle weakness. One of them is the subgroup of necrotizing autoimmune myopathy, which has recently been recognized as a separate entity. In addition to the typical symmetrical muscle weakness, it is characterized by very high creatine kinase levels, myopathic triad in the electromyography, and myocyte necrosis without significant inflammation. The paper aims to review this rare entity, which has to be diagnosed and treated quickly in every case. Orv. Hetil., 2012, 153, Keywords: idiopathic inflammatory myopathies; necrotizing autoimmune myopathy; statin-induced myopathy; signal recognition particle (Beérkezett: július 23., elfogadva: augusztus 16.) Rövidítések AZT = azathioprin; CAM = (cancer associated myositis) tumorral társult myositis; CK = kreatinkináz; DM = dermatomyositis; EMG = elektromiográfia; HLA = humán leukocyta-antigén; HMGCR = 3-hidroxi-3-metil-glutaril-Coa reduktáz enzim; IBM = (inclusion body myositis) zárványtestes myositis; IIM = idiopathiás inflammatoricus myopathia; ILD = interstitialis tüdőbetegség; IVIG = intravénás immunglobulin; JDM = juvenilis dermatomyositis; JPM = juvenilis polymyositis; MHC = (major histocompatibility complex) fő hisztokompatibilitási komplex; MMF = mycophenolate mofetil; MTX = methotrexát; NAM = nekrotizáló autoimmun myopathia; OM = overlap myositis; PM = polymyositis; RTX = rituximab; SRP = (signal recognition particle) szignálfelismerő részecske Az idiopathiás inflammatoricus myopathiák szisztémás, krónikus, immunmediált betegségek, amelyeket progresszív proximalis izomgyengeség jellemez. Közéjük tartozik a primer, felnőttkori polymyositis (PM), a primer, felnőttkori dermatomyositis (DM), a gyermekkori (juvenilis) myositis (JPM, JDM), az overlap myositis (OM), a tumorasszociált myositis (CAM), a zárványtestes myositis (IBM) és az egyéb típusú myositis (amyopathiás dermatomyositis, eosinophil myositis, giant cell myositis stb.). Ezek multifaktoriális betegségek, etiológiájuk és pontos patogenezisük még nem tisztázott. Ritka betegségek, incidenciájuk 0,1 1/ lakos/év. A férfi-nő arány 1:2. A diagnózis felállítása mindmáig a DOI: /OH évfolyam, 38. szám indd :10:52

2 Bohan és Péter által 1975-ben felállított kritériumrendszer alapján történik [1]. Idetartozik 1. az izomgyengeség, 2. a pozitív izombiopszia, 3. az izomenzimek emelkedése, 4. az elektromiográfián a myopathiás triász megléte és 5. a jellegzetes bőrtünetek dermatomyositisben. A kóreredetben mindenképpen felmerül genetikai tényezők szerepe. Erre utalnak az etnikai különbségek és a HLA-asszociáció is. Az autoimmun eredetet támasztják alá a celluláris és humorális immunitás kóros eltérései. Polymyositis esetén az izomrost-károsodást CD8+ citotoxikus T-sejtek okozzák, továbbá a gyulladás fő sejtjei még a makrofágok is. Dermatomyositisben a T-helper mediálta citokin és a B-sejtek által kiváltott humorális mechanizmusok szerepe a döntő. Mindezek következtében mindkét kórképnél krónikus gyulladás, az izomrostok károsodása és pusztulása, fibrosis jön létre. (NAM) klinikailag a proximalis végtagizmok szubakutan fellépő szimmetrikus gyengeségével, emelkedett kreatinkinázszintekkel, az elektromiográfián pedig myopathiára jellemző jelekkel írható le. Legújabb tanulmányok szerint felmerül annak az igénye, hogy a nekrotizáló autoimmun myopathia klinikai jellemzőit párba állítsuk a hisztopatológiai lelettel, ami lehetővé tenné az etiopatogenezis jobb megértését és a direkt terápiát. Differenciáldiagnosztikailag a betegséget el kell különíteni az idiopathiás inflammatoricus myopathiák (IIM) többi típusától, a rhabdomyolysistől, az izomdystrophiáktól, az endocrinopathiáktól, a gyógyszerek és a toxinok által okozott egyéb myopathiáktól [2]. A nekrotizáló myopathiák története A nekrotizáló myopathiákat gyulladás nélkül már 1947-től ismerjük [3], de ekkor még mindenképpen a polymyositis és dermatomyositis részének tekintették őket. Az 1950-es évektől indult el a találgatás, hogy ez a betegség tényleg besorolható-e az előbbiekbe, vagy egy új entitásról van-e szó ben Smith egyértelműen elkülönítette a paraneoplasticus nekrotizáló myopathiákat a klasszikus DM- és PM-esetektől [4]. Különböző alcsoportok születtek még a további években, végül a Muscle Study Group 2004-ben teljesen különálló csoportként azonosította a nekrotizáló autoimmun myopathiát [5]. etiopatogenezise: ma ismert adatok A betegség összefüggésbe hozható egyéb kötőszöveti betegségekkel, vírusfertőzésekkel, statinkezeléssel és malignitással. Autoimmun patogenezisre utal az, hogy immunszuppressziós kezelésre reagálnak. Izombiopsziák festése nekrotikus rostok körüli makrofágokat mutat, kevés lymphocytával. Az MHC-I-festődés hiánya a nem nekrotikus izomrostokon, illetve a gyulladásos sejtek tömegeinek hiánya a citotoxikus lymphocyták patológiai szerepe ellen, illetve a myocyták sejtmediált destrukciója ellen szól. Ehelyett egy antitestfüggő komplementmediált lízis lehet a felelős a sejtpusztulásért, amelyben a makrofágok mint végső effektor sejtek szerepelnek [6]. Ennek alapján a nekrotizáló autoimmun myopathia öt alcsoportba osztható. alcsoportjai 1. Antitesthez kapcsolt NAM A) Anti-SRP autoantitest-pozitív NAM: A szignálfelismerő részecske (signal recognition particle, SRP) citoplazmatikus, hat fehérjéből és egy RNS-ből álló komplex. A fehérjeszintézis alatt az újonnan elkészült polipeptideket vezetik az endoplasmaticus reticulumba, felismerve a szekvenciájukat, majd antigénként szolgálnak az endoplasmaticus reticulum egy specifikus receptorának. Az anti-srp-antitesteket először 1986-ban írták le [7], később izomspecifikus antitestként azonosították őket, és az európai felnőttkori idiopathiás inflammatoricus myopathiák 4-5%-ában leírták [7, 8, 9]. Juvenilis esetekben ritkán detektálják az anti-srp-antitestet. Rouster-Stevens és kollégái egy tanulmánya 123, a felnőttkori NAM-hoz hasonló tüneteket mutató gyermek esetén csak három esetben mutatott ki anti-srpantitestet [10]. Mindmáig nem ismert a patogenezis, de az őszi gyakorisági csúcsok gyulladásos vagy környezeti tényezők szerepét valószínűsíthetik. B) Anti-200/100 autoantitest-pozitív NAM: Az előzőek mellett kiemelendő egy másik, új antitest szerepe is, amelyet Christopher-Stine és munkatársai írtak le először 2010-ben [11]. A tanulmány szerzői 225 myositises beteg izombiopsziáját vizsgálták, és közülük kiválasztották a nekrotizáló autoimmun myopathiás eseteket. Ezek közül 38 betegben mutattak ki NAM-ot, majd ezen 38 beteg szérumát vizsgálták antitest-pozitivitásra. Tizenkét betegnek már ismert anti-srp-pozitivitása volt. A maradék 26 betegből azonban 16 esetben immunprecipitációval 200 és 100 kda-os fehérjék elleni antitesteket mutattak ki. A betegek 63%-a korábban statinkezelést kapott, ami figyelemre méltó, és ahhoz hasonló, amit Grable-Esposito és munkatársai is találtak [12]. Mivel ez a két, 200, illetve 100 kda-os fehérje minden eddigi esetben együtt mutathatók ki, a szerzők úgy gondolják, hogy mindketten egy azonos fehérjekomplex részei. Mindezt az is alátámasztja, hogy az anti- 200/100-pozitív betegek semmilyen más autoantitestpozitivitást nem mutattak. 2. Kötőszöveti betegségekkel és más autoimmunitással összefüggő NAM együtt jelentkezhet például kevert kötőszöveti betegséggel, sclerodermával. Ez a legritkább alcsoport a nekrotizáló autoimmun myopathiákon belül évfolyam, 38. szám 38.indd :10:52

3 3. Statin által kiváltott autoimmunitás A statinok bizonyítottan csökkentik a koleszterinszintet és a cardiovascularis mortalitást [13]. Statinkészítményekkel nagyszámú beteget kezelnek, különösen az idősebbek körében. Az Amerikai Egyesült Államokban egyes adatok szerint 30 millió embert kezelnek statinkészítményekkel [14]. Mammen és Amato 2010-ben megjelent tanulmányukban írnak a statinmyopathiákról [15]. A betegek általában jól tolerálják ezeket a szereket, de az enyhe fokú toxicitástól a súlyos, életveszélyes rhabdomyolysisig sokféle mellékhatás jelentkezhet. Mamman és Amato felidéznek egy tanulmányt [16], amelyben Nichols és Koro a Health Maintenance Organization (HMO) adatait felhasználva több következtetésre jutottak. Ezek közül egyik legfontosabb, hogy vizsgálták a myopathia, a myalgia, az enyhe myositis, a súlyos myositis és a rhabdomyolysis gyakoriságát cukorbeteg és cukorbetegségben nem szenvedő betegekben. A vizsgált, statinnal kezelt személyek körében szignifikánsan nagyobb volt a myalgia vagy az enyhe myositis gyakorisága, mint a statinnal nem kezeltek között. A myopathia legnagyobb kockázata fluvastatin és pravastatin esetén mutatkozott. Az izommellékhatások dózisfüggőek, ezt valamennyi említett tanulmány igazolta. Mamman és Amato közleményéből kiemeljük a nekrotizáló autoimmun myopathiával foglalkozó részt. Megemlítik, hogy Needham és munkatársai 2007-ben már gondoltak arra, hogy NAM jelentkezhet nagy dózisú statinkezelés után [17]. Egy másik esetben 52, korábban statinnal kezelt és izomtüneteket mutató beteg közül egynél alakultak ki a nekrotizáló autoimmun myopathia tünetei [18]. Grable-Esposito és munkatársai 2010-ben közzétett igen fontos tanulmányukban 25 olyan betegről írnak, akik statinkezelés után nekrotizáló myopathia tüneteit mutatták [12]. A statin által kiváltott NAM-forma egyértelműen nem toxikus, hanem immunológiai alapokon nyugszik [19]. Erre utal az autoimmun terápia hatékonysága és a gyakori relapsusok is. A pontos patogenezis nem ismert, de újabban igazolták a 3-hidroxi- 3metilglutaril-koenzim A reduktáz (HMGCR) elleni antitest upregulációját azokban a nekrotizáló autoimmun myopathiás betegekben, akik korábban statinkezelésben részesültek [20]. Ezen antitest prevalenciája azon betegekben, akiket statinnal kezeltek, de myositisük nem volt, ismeretlen, valamint további vizsgálatok szükségesek a patogenetikai szerepének tisztázása érdekében is. Érdekesség, hogy az anti-hmgcr-pozitív betegek 33%-át korábban nem kezelték statinkészítménnyel. Ezen betegek fiatalabbak voltak a betegség első jelentkezésekor, egyéb jellemzőik alapján nem lehetett őket elkülöníteni a statinnal kezelt csoporttól. 4. Vírusfertőzés által kiváltott NAM Néhány humán immundeficientia- (HIV-) és hepatitis C- (HCV-) vírus által kiváltott fertőzés esetében leírták a nekrotizáló autoimmun myopathiával való társulást, de ezek csak elenyésző számban és főleg boncoláskor voltak megfigyelhetőek [21, 22]. 5. Paraneoplasiás NAM Számos különböző daganat társulása ismert ezzel a betegséggel, mint például hasnyálmirigy-adenocarcinoma, kis és nem kis sejtes tüdődaganat, emlő-, prosztata-, tranzítionális sejtes carcinoma és myeloma [23]. Ebben az esetben is a hisztológiai megjelenés és az immunterápiára mutatott válasz jelzi a humorális vagy citokinmediált izomsejtsérülést. A daganatokkal összefüggő dermatomyositises esetekkel szemben itt csak kevés esetben írták le antitest jelenlétét a betegekben. Természetesen további vizsgálatok szükségesek a betegség pontos patogenezisének tisztázása céljából. E gyakran nehezen felismerhető betegség diagnózisa fontos, mert sok esetben kezelhető [24]. klinikai megjelenése A betegek átlagéletkorát vizsgálva megállapítható, hogy az anti-srp nekrotizáló autoimmun myopathiás esetek jelentkeznek a legfiatalabb életkorban. Ez után következnek a statinkészítmények szedéséhez társuló esetek, míg a paraneoplasiás formák jelentkeznek a legmagasabb életkorban. Utóbbi a tumorok idősebb életkorban való megjelenésével függhet össze. A betegség indulásának átlagos időtartama a polymyositishez és a dermatomyositishez hasonlatosan néhány hónap, de akut is lehet (napok-hetek), illetve statinindukált esetben akár három év is. A további tünetek fáradtság, súlyvesztés (nemcsak paraneoplasiás esetben) és izomfájdalom lehetnek [2]. Leggyakrabban a deltoid és a psoasizom érintett. A végtagizmok gyengesége szimmetrikus, igen súlyos fokú, a mindennapi tevékenységek végzése (fésülködés, lépcsőn járás, autó ajtajának bezárása, a kar fölemelése, súly megtartása) is komoly nehézséget jelent. Az izmok gyengesége rövid idő alatt egyre fokozódik. A betegek bőre intakt, Raynaud-jelenség ritkán fordul elő, és szenzoros neuropathia jelei sem mutatkoznak. Előfordulhatnak extramuscularis tünetek, de mind az interstitialis tüdőbetegség (ILD), mind a szívérintettség ritkán jelenik meg. Néhány statinindukált forma esetén az izomgyengeség igen kis mértékű a nagyon magas kreatinkinázszintek ellenére [25]. diagnózisa Nagyon fontos a gyors és pontos diagnózis, ha hatásos kezelést szeretnénk a betegeknél elérni. A diagnózis leginkább az előzőekben leírt klinikai megjelenést követően elvégzett izombiopszián alapul. Az izombiopsziában a nekrotikus izomrostok aránya évfolyam, 38. szám indd :10:53

4 Ö SSZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN YEK myositisre jellemző kép (perfascicularis atrophia és perivascularis gyulladásos infiltrátum CD4+ T-sejtekkel). A kreatinkináz általában a normális érték 10-szerese vagy e fölött van. A betegek ma már anti-srp-antitestre is szűrhetők. Sőt, egy tanulmány kimutatta, hogy az anti-srp-szint követése a betegség lefolyásának jelzésére is hatékony segítség lehet; minél alacsonyabb az anti-srp-szint, annál alacsonyabb a kreatinkinázszint és a betegség aktivitása [28]. Az elektromiográfia (EMG) képe a jellegzetes myopathiás triászt mutatja: kis amplitúdójú, polifázisos hullámok; magas frekvenciájú tüskék; spontán fibrilláció és pozitív meredek hullámok. Differenciáldiagnosztikai szempontból a nekrotizáló myopathia más okait ki kell zárni. Jellemző, hogy neuromuscularis betegségeket illetően negatív a családi anamnézis. 1. ábra 2. ábra terápiája Szegmentális nekrózis makrofágokkal (CD68-festés, kétszázszoros nagyítás) Myophagocytosis makrofágkarakterű sejtekkel, rostkaliber-ingadozás (CD68-festés, kétszázszoros nagyítás) akár 50% is lehet nekrotizáló autoimmun myopathia esetén (1. ábra). A nekrózis mellett izomrostátmérőváltozás, például hypertrophia is megjelenhet. MACdepozíció is látható lehet a kis ereken. Az MHC-I diffúz módon szinte biztosan nem upregulált, mint PM és IBM esetén [26]. A nekrotikus izomrostok körül a makrofágok és a predomináns sejtek elszórtan helyezkednek el az endomysiumban. Kimutatásuk immunohisztokémiai módszerekkel lehetséges, monoklonális antitestek használatával [27] (2. ábra). Fontos tehát, hogy az izombiopsziás mintában nem látható sem a polymyositisre (a nem nekrotikus izomrostok inváziója CD8+ T-sejtek által), sem a dermato 38.indd 1505 Egyre többet tudunk a betegségről, de nincsenek még átfogó tanulmányok és ajánlások a kezelést illetően (1. táblázat). Ezek elkészítése az alacsony betegszám és az egymástól függetlenül jelentkező esetek miatt is nehéz, ezért a terápia esettanulmányokon szerzett tapasztalatokon alapul. Több tanulmány [2, 16, 29] szerint a nekrotizáló autoimmun myopathia a legtöbb esetben súlyosabb, mint az egyéb IIM-formák. Ezért a terápiát ha lehetséges minél korábban el kell kezdeni, hosszú ideig kell folytatni és agresszívebb szereket kell alkalmazni. Az oki terápia, ha a háttérben álló ok tisztázott, mindenképpen szükséges. A terápiára adott válasz a különböző tanulmányokban nagymértékben eltér egymástól. Az első vonalbeli kezelés az orálisan adott kortikoszteroid [12] napi 1 mg/ttkg adagban. Ha a kortikoszteroid nem hatásos, a napi adag növelhető vagy intravénás kortikoszteroid alkalmazható. Ha ez sem eredményes, akkor a methotrexát (MTX) dózisa az első három hétben 7,5 mg/hét, ez után fokozatosan növelhető 2,5 mg-os lépésekben, maximális dózisa: 25mg/hét, mycophenolat mofetil (MMF 3 g/nap), azathioprin (AZT 2-3 mg/kg/nap), illetve intravénás immunglobulin (IVIG) alkalmazható. A betegség kezelésének módja tehát nagyban hasonlít a többi myositisnél alkalmazott eljáráshoz. Az anticd20-ellenes monoklonális antitest rituximab (RTX) több esetben bizonyult hasznosnak ebben a betegségben is [18, 30]. Galani és munkatársai 2009-ben egy paraneoplasiás esetben mutatták ki a cetuximab hatásosságát [31]. Ebben a betegcsoportban a fizioterápia és a mozgás jelentőségét nem vizsgálták, de ez mindenképpen hasznos kiegészítője lehet a gyógyszeres terápiának. A betegek túlélése rosszabb adatokat mutat, mint a többi idiopathiás inflammatoricus myopathiában. A ra évfolyam, 38. szám :10:55

5 1. táblázat A legfontosabb klinikai és terápiás adatok a nekrotizáló autoimmun myopathiáról [2] Anti-SRP NAM Statinindukált NAM Paraneoplasticus NAM Kor 39,9 év 63,5 év 70,8 év Tünet dysphagia izomatrófia súlycsökkenés őszi kezdet szívtünetek ILD myalgia dysphagia dysphagia tüdőtünetek rash CK IU/L 8280 IU/L 8562 IU/L Biopszia Terápia DDG Különböző méretű izomr. csökkent endomysialis kapilláris denzitás Változatos: I. szteroid magában II. RTX!! Dermatomyositis Paraneoplasticus NAM A nem nekrotikus rostokon az MHC-1 multifokális/diffúz upregulációja I. szteroid + MTX II. RTX/IVIG néhány esetben Statinindukált Toxikus myopathia Nagy százalékban nekrotikus rostok a nekrotikus miofibril lumokban MAC Daganatreszekció + szteroid, IVIG, kemoterápia, akár cetuximab Dermatomyositis Anti-SRP NAM CK = kreatinkináz; ILD = interstitialis tüdőbetegség; IVIG = intravénás immunglobulin; MAC = membrane attack komplex; MTX = methotrexát; NAM = nekrotizáló autoimmun myopathia; RTX = rituximab; SRP = szignálfelismerő részecske pid lefolyású, gyógyszerrezisztens esetekben a legrosszabb a betegek életkilátása. Ha a beteg jól reagál a terápiára, sikerül a daganatot eltávolítani, illetve a statinkezelés leállítása időben történik, a betegek jobb kimenetelre számíthatnak. Következtetés az idiopathiás inflammatoricus myopathiák heterogén alcsoportját képezi, amelyet nemrégiben azonosítottak különálló entitásként. Kapcsolatba hozzák a statinkezeléssel, autoantitestek megjelenésével és daganatokhoz társultan is kialakulhat. A betegség a klasszikus polymyositises esetekhez képest rendszerint súlyosabb és gyorsabb lefolyású, a bázisterápiás szerekre rosszabbul reagál. Ritka betegség, általában különálló eseteket regisztrálnak, ami az adatok feldolgozását is megnehezíti. Ki kell emelni a gyors felismerés szükségességét, ami után a beteget immunológiai centrumba kell irányítani. A jövő szempontjából újabb tanulmányok, illetve a patogenezist leíró munkák várnak kidolgozásra, hogy a betegek a lehető legjobb terápiában részesülhessenek. Irodalom [1] Bohan, A., Peter, J. B.: Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N. Engl. J. Med., 1975, 292, [2] Liang, C., Needham, M.: Necrotizing autoimmune myopathy. Curr. Opin. Rheumatol., 2011, 23, [3] McCombs, R. P., MacMahon, H. E.: Dermatomyositis associates with metastasizing bronchogenic carcinoma; a clinicopathological conference. Med. Clin. North Am., 1947, 31, [4] Smith, B.: Skeletal muscle necrosis associated with carcinoma. J. Pathol., 1969, 97, [5] Hoogendijk, J. E., Amato, A. A., Lecky, B. R., et al.: 119th ENMC international workshop: trial design in adult idiopathic inflammatory myopathies, with the exception of inclusion body myositis. Neuromuscul. Disord., 2004, 14, [6] Schmidt, J., Dalacas, M. C.: Pathomechanisms of inflammatory myopathies: recent advances and implications for diagnosis and therapies. Expert Opin. Med. Diagn., 2010, 4, [7] Reeves, W. H., Nigam, S. K., Blobel, G.: Human autoantibodies reactive with the signal-recognition particle. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, [8] Brouwer, R., Hengstman, G. J., Vree Egberts, W., et al.: Autoantibody profiles in the sera of European patients with myositis. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60, [9] Danko, K., Ponyi, A., Molnar, A. P., et al.: Paraneoplastic myopathy. Curr. Opin. Rheumatol., 2009, 21, [10] Rouster-Stevens, K. A., Pachman, L. M.: Autoantibody to signal recognition particle in African American girls with juvenile polymyositis. J. Rheumatol., 2008, 35, [11] Christopher-Stine, L., Casciola-Rosen, L. A., Hong, G., et al.: A novel autoantibody recognizing 200-kd and 100-kD proteins is associated with an immune-mediated necrotizing myopathy. Arthritis Rheum., 2010, 62, [12] Grable-Esposito, P., Katzberg, H. D., Greenberg, S. A., et al.: Immune-mediated necrotizing myopathy associated with statins. Muscle Nerve, 2010, 41, [13] Baigent, C., Keech, A., Kearney, P. M., et al.: Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 2005, 366, [14] Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical brief #205. Trends in statins utilization and expenditure for the U.S. civilian noninstitutionalized population, 2000 and st205/stat205.pdf. [Accessed 26 July 2010] [15] Mammen, A. L., Amato, A. A.: Statin myopathy: a review of recent progress. Curr. Opin. Rheumatol., 2010, 22, [16] Nichols, G. A., Koro, C. E.: Does statin therapy initiation increase the risk for myopathy? An observational study of 32,225 diabetic and nondiabetic patients. Clin. Ther., 2007, 29, [17] Needham, M., Fabian, V., Knezevic, W., et al.: Progressive myopathy with upregulation of MHC-I associated with statin therapy. Neuromuscul. Disord., 2007, 17, évfolyam, 38. szám indd :10:55

6 [18] Echaniz-Laguna, A., Mohr, M., Tranchant, C.: Neuromuscular symptoms and elevated creatine kinase after statin withdrawal. N. Engl. J. Med., 2010, 362, [19] Soininen, K., Niemi, M., Kilkki, E., et al.: Muscle symptoms associated with statins: a series of twenty patients. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2006, 98, [20] Mammen, A. L., Chung, T., Christopher-Stine, L., et al.: Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in patients with statin-associated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum., 2011, 63, [21] Wrzolek, M. A., Sher, J. H., Kozlowski, P. B., et al.: Skeletal muscle pathology in AIDS: an autopsy study. Muscle Nerve, 1990, 13, [22] Satoh, J., Eguchi, Y., Narukiyo, T., et al.: Necrotizing myopathy in a patient with chronic hepatitis C virus infection: a case report and a review of the literature. Intern. Med., 2000, 39, [23] Levin, M. I., Mozaffar, T., Al-Lozi, M. T., et al.: Paraneoplastic necrotizing myopathy: clinical and pathological features. Neurology, 1998, 50, [24] Dalakas, M. C.: Pathophysiology of inflammatory and autoimmune myopathies. Presse Med., 2011, 40 (4Pt 2), e237 e247. [25] Padala, S., Thompson, P. D.: Statins as a possible cause of inflammatory and necrotizing myopathies. Atherosclerosis, 2012, 222, [26] Miller, T., Al-Lozi, M. T., Lopate, G., et al.: Myopathy with antibodies to the signal recognition particle: clinical and pathological features. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2002, 73, [27] Borda, J. T., Alvarez, X., Mohan, M., et al.: CD163, a marker of perivascular macrophages, is up-regulated by microglia in simian immunodeficiency virus encephalitis after haptoglobin-hemoglobin complex stimulation and is suggestive of breakdown of the blood-brain barrier. Am. J. Pathol., 2008, 172, [28] Benveniste, O., Drouot, L., Jouen, F., et al.: Anti-signal recognition particle autoantibody levels correlate with creatine kinase activity in patients with necrotizing myopathy. Arthritis Rheum., 2011, 63, [29] Valiyil, R., Casciola-Rosen, L., Hong, G., et al.: Rituximab therapy for myopathy associated with antisignal recognition particle antibodies: a case series. Arthritis Care Res. (Hoboken), 2010, 62, [30] Deligny, C., Goeb, V., Dueymes, M., et al.: Rituximab therapy for myopathy associated with anti-signal recognition particle antibodies: a case series. Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63, 460; author reply 461. [31] Galani, E., Bonakis, A., Christodoulou, C., et al.: Can cetuximab affect paraneoplastic myopathy? J. Neurooncol., 2009, 93, (Bodoki Levente dr., Debrecen, Móricz Zsigmond krt. 22.; bodoki.levente@gmail.com) évfolyam, 38. szám 38.indd :10:56