Szívelégtelenség megőrzött ejekciós frakcióval (diasztolés szívelégtelenség)

Átírás

1 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK Szívelégtelenség megőrzött ejekciós frakcióval (diasztolés szívelégtelenség) Czuriga István dr. Borbély Attila dr. Czuriga Dániel dr. Papp Zoltán dr. Édes István dr. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Kardiológiai Intézet, Debrecen A diasztolés szívelégtelenség, amelye t megőrzött ejekciós frakciójú szívelégtelenségnek is neveznek, egy olyan klinikai szindróma, amelyben a szívelégtelenségre jellemző tünetek és panaszok normális vagy közel normális bal kamrai ejekciós frakció ( 50%) és a diasztolés diszfunkció objektív jelei mellett észlelhetőek. Az újabb epidemiológiai vizsgálatok igazolták, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek több mint felénél diasztolés szívelégtelenség áll fenn. A betegség, amelynek prevalenciája az életkorral növekszik, gyakoribb nőkben, mint férfiakban. A diasztolés szívelégtelenségben szenvedő betegek egy nagyon heterogén csoportot alkotnak, összetett kórélettani mechanizmusokkal. A betegség gyakran társul más betegségekkel, mint például magas vérnyomással, diabetes mellitussal vagy obesitassal. A diasztolés szívelégtelenség diagnosztizálására alkalmazott legjobb módszer a kétdimenziós, valamint a Doppler-echokardiográfia, amellyel detektálható a rendellenes myocardialis relaxáció, a csökkent bal kamrai tágulékonyság és a megnövekedett bal kamrai töltőnyomás normális bal kamrai dimenziók és ejekciós frakció mellett. A csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenséggel ellentétben a megőrzött ejekciós frakciójú szívelégtelenség kezelésére nem áll rendelkezésre olyan bizonyítékokon alapuló terápia, amely a klinikai kimenetelt javítaná. A diasztolés szívelégtelenség gyógyszeres kezelése így legfőképpen az empirikus tapasztalatokon alapszik, és a vérnyomás normalizálására, a balkamra-hypertrophia regressziójának elősegítésére, a tachycardia megelőzésére, a normális pitvari kontrakció fenntartására és a pangásos tünetek csökkentésére irányul. Ennek során kihasználható az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók vélhetően kedvező hatása a diasztolés diszfunkcióra nézve, különösen magas vérnyomásos betegekben. A béta-blokkolók a gyors szívfrekvencia kivédésére és a bal kamrai diasztolés telődési idő megnyújtására, míg a vízhajtó gyógyszerek a pulmonalis pangás kezelésére alkalmasak. Mindemellett fontos a háttérben meghúzódó alapbetegségek kezelése is a diasztolés szívelégtelenség terápiájában. Jelen közlemény a mai tudásunk alapján összegzi a diasztolés szívelégtelenségre vonatkozó ismereteket. Orv. Hetil., 2012, 153, Kulcsszavak: szívelégtelenség, ejekciós frakció, diasztolés diszfunkció Heart failure with preserved ejection fraction (diastolic heart failure) Diastolic heart failure, which is also called as heart failure with preserved ejection fraction, is a clinical syndrome in which patients have signs and symptoms of heart failure, normal or near normal left ventricular ejection fraction ( 50%) and evidence of diastolic dysfunction. Recent epidemiological studies have demonstrated that more than half of all heart failure patients have diastolic heart failure. The syndrome is more common in women than in men and the prevalence increases with age. Patients with diastolic heart failure form a fairly heterogeneous group with complex pathophysiologic mechanisms. The disease is often in association with other comorbidities, such as hypertension, diabetes mellitus or obesity. The diagnosis of diastolic heart failure is best achieved by two-dimensional and Doppler echocardiography, which can detect abnormal myocardial relaxation, decreased compliance and increased filling pressure in the setting of normal left ventricular dimensions and preserved ejection fraction. Unlike heart failure with reduced ejection fraction, there is no such an evidence-based treatment for heart failure with preserved ejection fraction, which would improve clinical outcomes. Thus, pharmacological therapy of diastolic heart failure is based mainly on empiric data, and aims to the normalization of blood pressure, reduction of left ventricular dimensions and increased heart rate, maintenance of normal atrial contraction and treatment of symptoms caused by congestion. DOI: /OH évfolyam, 51. szám

2 Beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin-receptor blockers may be utilized in patients with diastolic dysfunction, especially in those with hypertension. Beta-blockers appear to be useful in lowering heart rate and thereby prolonging left ventricular diastolic filling time, while diuretic therapy is the mainstay of treatment for preventing pulmonary congestion. Nonetheless, treatment of the underlying disease is also an important therapeutic approach. This review summarizes the state of current knowledge with regard to diastolic heart failure. Orv. Hetil., 2012, 153, Keywords: heart failure, ejection fraction, diastolic dysfunction (Beérkezett: október 16.; elfogadva: november 4.) A szerkesztőség felkérésére készült közlemény. Rövidítések BNP = agyi natriureticus peptid; COPD = krónikus obstruktív légúti betegség; CRT = kardiális reszinkronizációs terápia; DD = diasztolés diszfunkció; DT = decelerációs idő; DSZE = diasztolés szívelégtelenség; EF = ejekciós frakció; HFpEF = megőrzött ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség; HFrEF = csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség; ICD = implantálható cardioverter defibrillátor; LVEDP = bal kamrai végdiasztolés nyomás; LVEDV = bal kamrai végdiasztolés volumen; LVEDVI = bal kamrai végdiasztolés volumen index; LVMI = bal kamrai izomtömeg index; NT-proBNP = N-terminális pro-bnp; PAH = pulmonalis artériás hypertonia; PCWP = pulmonalis kapilláris éknyomás; PKA = proteinkináz-a; PKG = proteinkináz-g; PV = pulmonalis véna; S/D = pulmonalis véna szisztolés és diasztolés áramlási sebességeinek aránya; TDI = szöveti Doppler-echokardiográfia; τ = bal kamrai relaxációs időállandó A szívelégtelenséggel kapcsolatos ismereteink döntő része hosszú időn át a bal kamra szisztolés diszfunkciójával járó krónikus szívelégtelenségre korlátozódott, jóllehet, a diasztolés szívelégtelenséget (DSZE) Fishberg már 1937-ben leírta: A hypodiastolés elégtelenség a szívelégtelenség azon formája, amelyben a szív telődése nem elégséges [1]. Az utóbbi idők epidemiológiai felmérései és klinikai tapasztalatai alapján kiderült, hogy a szívelégtelenség hátterében az esetek több mint 50%-ában a bal kamra kontraktilis zavara nem mutatható ki, és a szisztolés funkciót jellemző ejekciós frakció (EF) normális vagy közel normális. Ezekben az esetekben a szívelégtelenség tüneteit kizárólag vagy döntően a bal kamra diasztolés funkciójának károsodása okozza. Ezt önálló klinikai entitásként diasztolés szívelégtelenségnek, újabban általánosan elfogadott terminológiával megőrzött ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségnek nevezzük, amelyet a nemzetközi szakirodalom HFpEF rövidítéssel (heart failure with preserved ejection fraction) jelöl, míg a szisztolés funkciózavarok okozta szívelégtelenséget, a csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenséget a HFrEF rövidítéssel (heart failure with redu ced ejection fraction) illeti. Számos populációs vizsgálat igazolta, hogy a DSZE prevalenciája az utóbbi időben növekszik, különösen a nők és az idősek körében magas a betegség előfordulási gyakorisága [2, 3]. A DSZE leggyakoribb okai a kezeletlen magas vérnyomás, az elhízás, a cukorbetegség és a pitvarfibrilláció. Az epidemiológiai tanulmányok adatai szerint az elhízás kiemelt jelentőségű: a DSZE-ben szenvedő betegek több mint 80%-a túlsúlyos vagy elhízott. Érdekes az a megfigyelés, hogy diabeteses betegekben a testtömegindex nagyobb prediktív értékkel bír a kórkép kialakulása szempontjából, mint az életkor vagy a magasvérnyomás-betegség [4, 5]. A DSZE magas morbiditású kórkép, már a diasztolés diszfunkció (DD) enyhébb foka mellett is panaszokat okozhat, korlátozza a beteg fizikai aktivitását, és súlyosabb esetekben ismételt hospitalizációkat igénylő nyugalmi panaszok, valamint akutan jelentkező balkamra-elégtelenség is felléphetnek. A betegség prognózisa ellentmondásos, néhány tanulmányban a prognózis hasonlónak bizonyult a szisztolés szívelégtelenségéhez [6], míg más vizsgálatokban annál jobb volt [7]. Általános véleményként elmondható, hogy a prognózis az ejekciós frakciótól független szívelégtelenségben. Jelen dolgozat célja összefoglalni a DSZE patofiziológiájával, diagnosztikájával és terápiájával kapcsolatos legújabb ismereteket. Patomechanizmus Hemodinamikai változások A klasszikus hemodinamikai megközelítés alapján a DSZE megőrzött kamrai térfogat mellett a bal kamrai diasztolés nyomás emelkedésével jellemezhető. A bal kamra telődése diasztoléban nehezített, az nem képes a normális verővolumen fenntartásához szükséges menynyiségű vért befogadni a bal kamrai töltőnyomás kóros emelkedése nélkül [8]. A DD hátterében a szívizomzat kóros relaxációja és megnövekedett passzív feszülése áll. A relaxáció aktív, energiaigényes folyamat, amely a kamratelődés kora diasztolés (gyors telődési) fázisának felel meg, míg a késő diasztolés telődési fázist a kamrafal merevségét és tágulékonyságát jellemző paszszív elasztikus tényezők határozzák meg [9]. A relaxációs zavart gyakran akut esemény (például ischaemia), évfolyam, 51. szám

3 míg a csökkent tágulékonyságot leggyakrabban krónikus folyamat (például balkamra-hypertrophia, fibrosis) okozza. Egyes tanulmányok szerint a DSZE egyedüli kiváltó oka a bal kamrai DD [10]. A szívizombetegségeket (sarcoidosis, hypertrophiás cardiomyopathia, amyloidosis stb.) kizáró egyéb tanulmányokban ugyanakkor a térfogat-túlterhelést azonosították fő kóroki tényezőként [11, 12]. Az, hogy a DD milyen mértékben járul hozzá a DSZE kialakulásához, a kísérő betegségek (magasvérnyomás-betegség, ischaemiás szívbetegség, krónikus vesebetegség és cukorbetegség) jelenlététől és azok számától is függ [13]. A DSZE-ben szenvedő betegek nagy része nyugalomban panaszmentes, fizikai terhelés hatására azonban légszomjérzés, fulladás, esetleg súlyos kisvérköri pangás alakulhat ki. Ezen tünetek hátterében a DSZE-ben szenvedő betegekre jellemző, típusos hemodinamikai változások állnak. Ismert, hogy maximális terhelés hatására egészséges egyénekben a bal kamrai végdiasztolés volumen (LVEDV) 20 25%-os növekedése mellett a pulmonalis kapilláris éknyomás (PCWP) csak kismértékben emelkedik. Ezzel ellentétben DSZE-ben szenvedő betegek esetében terhelés hatására változatlan LVEDV mellett a bal kamrai töltőnyomás nagymértékű növekedése figyelhető meg [14]. Mindezen változások a Frank Starling-mechanizmus hiányára vagy működésének nagymértékű csökkenésére utalnak DSZE-ben. Az emelkedett töltőnyomás magyarázza a terhelési intoleranciát és azt is, hogy az ilyen szív miért tolerálja nehezen mind az elő- és az utóterhelés fokozódását, mind pedig a diasztole idejének csökkenését (tachycardia) vagy a pitvari kontrakció kiesését (pitvarfibrilláció). Számos irodalmi adat utal arra is, hogy DSZE-ben a diasztolés diszfunkció mellett a szisztolés funkció kismértékű károsodása is megfigyelhető [15]. DSZE-ben terhelés hatására az EF kisebb mértékű növekedését figyelték meg egészséges egyénekhez viszonyítva [16, 17]. A kontraktilis rezerv csökkenése [18] és a kronotróp inkompetencia jelenléte szintén hozzájárul a DSZE okozta tünetek kialakulásához [16]. Újabb klinikai tanulmányok a terhelési intolerancia hátterében kóros, inadekvát perifériás vasodilatatiót is feltételeznek [18]. Összefoglalva megállapítható, hogy a DSZE kialakulása során bekövetkező patofiziológiai változások együttesen a cardiovascularis rezerv csökkenéséhez vezetnek: a diasztolés rezerv beszűkülése központi jelentőségű, ehhez azonban a szisztolés rezerv csökkenése, kóros vasodilatatio és kronotróp inkompetencia is társul. Változások a szívizomsejtekben, az extracelluláris mátrixban és az érrendszerben A DSZE patofiziológiája egy olyan komplex folyamat, amelyben a szívizomsejteket, az azokat körülvevő extracelluláris mátrixot és a vascularis rendszert érintő változások együttesen figyelhetők meg. A kórkép kialakulása során jellegzetes strukturális és funkcionális változások jönnek létre. DSZE-ben a bal kamrai térfogat megtartott vagy csökkent, koncentrikus bal kamrai remodelling (megnövekedett bal kamra tömeg/térfogat arány) figyelhető meg. A sarcomerek felszaporodása elsősorban egymással parallel látható, és következményes szívizomsejt-hypertrophia észlelhető. A DSZE-ben szenvedő betegekből diagnosztikus szívkatéterezés során nyert endomyocardialis biopsziák vizsgálata alapján egyértelművé vált, hogy a szívizomsejtek passzív feszülése ezen betegcsoportban kóros mértékben emelkedett [19]. Összefüggést lehetett kimutatni továbbá a betegekben az in vivo mért bal kamrai végdiasztolés nyomás, a bal kamrai végdiasztolés falfeszülés, valamint a szívizomsejtek in vitro mért passzív feszülése között. A szívizomsejtek megnövekedett passzív feszülését a β-adrenerg útvonal kulcsenzimével, a proteinkináz-a-val (PKA) történő kezelés a kontrollcsoportban mért értékre csökkentette. A szívizomsejtek magas passzív feszülésének hátterében a sarcomer elasztikus tulajdonságáért felelős óriás sarcomerfehérje, a titin merevebb és rövidebb izoformájának (N2B) relatív hipofoszforilációja állhat [20]. Az újabb eredmények alapján nyilvánvalóvá vált, hogy a proteinkináz-g (PKG) a PKA-hoz hasonló mértékben szintén képes csökkenteni a DSZE-ben szenvedő betegek szívizomsejtjeinek megnövekedett passzív feszülését, és a PKG után alkalmazott PKA-kezelés hatására további passzíverő-csökkenés már nem következik be. Ez arra utal, hogy a két proteinkináz a titin fehérje azonos foszforilációs helyén fejti ki hatását. A titin N2B régiójának PKA és PKG foszforilációs helyét (469-es szerin oldallánc) nemrég azonosították [21]. Mindezen megfigyelések a cgmp-pkg jelátviteli útvonal csökkent aktivitása alapján a titin csökkent PKG-mediált foszforilációjának szerepét is felvetik a kórosan növekedett passzív szívizomsejt-feszülés és a bal kamrai diasztolés funkciózavar kialakulásában. A myocardialis fibrosis, a kollagénlerakódás és a kamrafeszülés kapcsolatának diasztolés diszfunkcióban betöltött szerepe már korábban is felmerült. DSZE-ben az extracelluláris mátrix összetétele megváltozik: az I-es típusú kollagén felszaporodásának és a kollagén lebontásáért felelős mátrixmetalloproteinázok csökkent expressziójának köszönhetően fokozott interstitialis és perivascularis fibrosis figyelhető meg. Ezen változások hátterében a magasabb vércukorszint, az oxidatív stressz, az emelkedett aldoszteron- és angiotenzin-ii-szintek állhatnak. A kollagéntérfogat-arány valóban magasabbnak adódott a DSZE-ben szenvedő betegek szívizomszövetében a kontrollokhoz képest, továbbá összefüggést mutatott az emelkedett bal kamrai végdiasztolés nyomással (LVEDP) és a végdiasztolés falfeszüléssel [19]. DSZE-ben a kollagén biokémiai és biofizikai tulajdonságai szintén megváltoznak: a szolúbilis és nem szolúbilis kollagén aránya feltehetően kollagén-keresztkötések kialakulása révén csökken [22]. Mindezek alapján a myo évfolyam, 51. szám 2032

4 fibroblastok által termelt és/vagy kiválasztott profibroticus faktorok vagy az I-es típusú kollagén metabolizmusában részt vevő enzimrendszerek lehetséges terápiás célpontként szolgálhatnak a DSZE terápiájában [23]. A gyakorlatban jelenleg alkalmazott hatóanyagok közül a torasemid, a metoprolol, a lisinopril és a losartan rendelkezik experimentálisan és klinikailag is igazolt antifibroticus hatással [24, 25, 26, 27, 28, 29, 30]. A mineralokortikoidreceptor-antagonista spironolacton és eplerenon experimentális körülmények között szintén antifibroticus hatásúak, azonban ilyen vonatkozásban ezekkel a szerekkel kapcsolatban klinikai bizonyítékok még nem állnak rendelkezésre [31]. Az endothelium az általa termelt és kiválasztott számos vazoaktív molekula révén központi szerepet tölt be a keringés szabályozásában. A védő (például nitrogén-monoxid, prosztaglandin-i2) és károsító (például endothelin-1, angiotenzin-ii, reaktívoxigén-gyökök, prosztaglandin-h2) faktorok közötti finom egyensúly fenntartásával az endothelium kritikus jelentőséggel bír a gyulladásos és thromboticus folyamatok szabályozásában [32]. Az endothelsejtek kóros működése továbbá központi szerepet játszik a szisztolés szívelégtelenség, a cukorbetegség, a magasvérnyomás-betegség és a krónikus veseelégtelenség kialakulásában is. Az endotheldiszfunkció pontos szerepe a DSZE kialakulásában jelenleg nem teljesen tisztázott. A folyamat hátterében nagy valószínűséggel az endothelium gyulladásos folyamatai állnak. Az elhízáshoz és cukorbetegséghez társuló fokozott szabadgyök-képződés nemcsak csökkent nitrogén-monoxid-termeléshez, csökkent PKG-aktivitáshoz [33], szívizom-hypertrophiához, kóros vasodilatatióhoz, hanem az endothelium thrombogenitásának növekedéséhez is vezet [34]. A fentiekben bemutatott, a szívizomzat és a vasculatura különböző szintjeit érintő változások jól tükrözik a DSZE patofiziológiájának komplexitását. A kóros szívizomsejt-feszülés, a myocardialis fibrosis és az endotheldiszfunkció hátterében meghúzódó mechanizmusok összetettek, azok együttesen, de valószínűleg különböző mértékben járulnak hozzá a DSZE-ben megfigyelhető myocardialis diszfunkcióhoz [35]. További experimentális és klinikai vizsgálatok szükségesek azon patofiziológiai eltérések pontos azonosítására, amelyek potenciálisan terápiás célpontként szolgálhatnak a DSZE kezelésében. Diagnózis A DSZE diagnózisa három feltételen alapszik: 1. a szívelégtelenségre jellemző tünetek vagy panaszok jelenléte, 2. normális vagy alig károsodott bal kamra szisztolés funkció (EF 50%) megléte és 3. abnormális DD objektív igazolása. A DD objektív igazolása az abnormális bal kamrai relaxáció, telődés, kamrafalmerevség és disztenzibilitás kimutatásán alapszik, és történhet invazív vagy noninvazív technikákkal [36]. A szívelégtelenség típusos tünetei (vena jugularis tágulata, pangásos szörtyzörejek, perifériás oedema), az általa okozott panaszok (dyspnoe, fáradtság, csökkent terhelhetőség), valamint radiológiai jelek (vénás cephalisatio, interstitialis oedema, pleuralis folyadék) hasonló gyakorisággal fordulnak elő szisztolés és diasztolés szívelégtelenségben. Az anamnézis, a fizikális vizsgálat és a mellkasröntgen így nem eléggé specifikus ahhoz, hogy azok alapján elkülöníthető legyen a szisztolés és a DSZE. Ugyanakkor együttesen alkalmazva őket elég specifikusak magának a szívelégtelenségnek a kimutatására. A balkamrafunkció-károsodás megállapításához a rutin klinikai gyakorlatban leggyakrabban használt és egyúttal legalkalmasabb módszer a transthoracalis echokardiográfia. A jelenlegi ajánlások szerint az ezzel mért 50% feletti bal kamrai EF, valamint a 97 ml/m 2 alatti bal kamrai végdiasztolés volumenindex értéke alapján megállapítható a normális vagy alig károsodott bal kamrai szisztolés funkció. Az echokardiográfia segítségével jól meghatározhatóak a transmitralis, valamint a pulmonalis vénák (PV) áramlási viszonyai, a szívüregi átmérők, a kamrák falvastagsága, a koncentrikus balkamra-hypertrophia, míg kizárhatóak olyan betegségek, mint a valvularis szívhibák, a constrictiv pericarditis, a hypertrophiás vagy infiltratív cardiomyopathiák. A transmitralis áramlás (Valsalva-manőverrel vagy a nélkül) jól jellemzi a DD súlyosságát. Ugyanakkor a transmitralis áramlás jelentősen függ a telődési tényezőktől [37], ezért ennek értékelése korlátozott. Az echokardiográfiás mérés kulcselemei ezért a transmitralis áramlás vizsgálata mellett a mitralis billentyű anulusmozgásának, valamint a pulmonalis vénás áramlásnak a vizsgálata. Az invazív hemodinamikai mérések alapján a DD akkor bizonyított, ha a PCWP >12 Hgmm vagy a LVEDP >16 Hgmm, vagy a bal kamrai relaxációs időállandó (τ) >48 ms. Ha a noninvazív módon, szöveti Doppler-echokardiográfiával (TDI) mért E/E arány >15 (E a kora diasztolés mitralis beáramlási sebesség, E a mitralis anulus kora diasztolés sebessége), akkor a DD bizonyított. Ha az E/E arány 8 15 közötti értéknek adódik, akkor további noninvazív mérések szükségesek a DD bizonyításához (E/A arány [A a mitralis beáramlási sebesség a diastole végén], decelerációs idő [DT], S/D arány [pulmonalis véna szisztolés és diasztolés áramlási sebességeinek aránya]). Fontos kihangsúlyozni, hogy a DD és a DSZE nem azonos fogalmak. Az előbbi a diastole alatt jelentkező abnormális mechanikai funkciót, míg az utóbbi a DD talaján kialakult klinikai tünetegyüttest jelenti. Emiatt a DSZE új kritériumrendszerében a DD bizonyítása önmagában nem elegendő. Bizonyítani kell a magas LVEDP-t is echokardiográfiával és/vagy emelkedett agyi natriureticus peptid (BNP), illetve N-terminális pro-bnp (NT-proBNP) szintek segítségével. A BNP vagy NT-proBNP a szívelégtelenség kizárására DSZEben is hasznos diagnosztikus teszt. Bár az emelkedett értékek nem teszik lehetővé a szisztolés és a diasztolés évfolyam, 51. szám

5 Szívelégtelenség okozta panaszok vagy tünetek TDI τ vagy vagy 2 vagy LVMI 2 2 vagy DSZE 1. ábra A diasztolés szívelégtelenség diagnosztikus algoritmusa [36] BNP = agyi natriureticus peptid; DSZE = diasztolés szívelégtelenség; DT = decelerációs idő; E/A = kora diasztolés mitralis beáramlási sebesség/késő diasztolés mitralis beáramlási sebesség; E/E = kora diasztolés mitralis beáramlási sebesség/mitralis anulus kora diasztolés sebesség; EF = ejekciós frakció; LVEDP = bal kamrai végdiasz tolés nyomás; LVEDVI = bal kamrai végdiasztolés volumen index; LVMI = bal kamrai izomtömeg index; NT-proBNP = N-terminális pro-bnp; PCWP = pulmonalis kapilláris éknyomás; PV = pulmonalis véna; TDI = szöveti Doppler-echokardiográfia; τ = bal kamrai relaxációs időállandó szívelégtelenség elkülönítését, a normális plazmaértékek a szívelégtelenség diagnózisát kizárják. Összefoglalva: A DSZE új diagnosztikus kritériumrendszerében a megtartott EF ( 50%), normális LVEDVI ( 97 ml/m 2 ) és a TDI-vel és/vagy BNP-vel igazolt magas LVEDP meghatározó jelentőségű. Kiegészítő szempontként szolgál a relaxációs zavar (E/A <0,5 és DT >280 ms vagy kóros PV-áramlás), a strukturális eltérések (bal pitvari volumen >40 ml/m 2 vagy a szívizomtömeg-index (LVMI) >122, illetve 149 g/m 2 nőkben, il letve férfiakban) és a pitvarfibrilláció jelenléte. A DSZE diagnózisa végső soron a szívelégtelenségre jellemző klinikai tüneteken és a normális vagy közel normális EF kimutatásán alapszik. A DSZE diagnosztikus algoritmusát az európai konszenzusajánlás alapján az 1. ábra mutatja be [36]. Differenciáldiagnózis A DSZE differenciáldiagnózisa a szívelégtelenség okozta általános tünetekből, panaszokból következik. El kell tudni különíteni a dyspnoe, a lábdagadás, a hepatomegalia és az ascites okát. Talán a dyspnoe elkülönítése a legnehezebb. Idősekben a dyspnoe leggyakrabban a krónikus obstruktív légúti betegség (COPD) miatt alakul ki, amely gyakran jár együtt szívelégtelenséggel, de a dyspnoe egyéb okai között szerepelhet az anaemia, a sinustachycardia, különböző billentyűhibák vagy a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) is. bal kamrai eredetű PAH-ra jellemző a szűk bal pitvar. A hepatomegalia, valamint a lábdagadás oka lehet májcirrhosis, kalciumantagonista kezelés vagy vénás betegség. Kifejezett oedemához vezethet a fehérjevesztéssel együtt járó veseelégtelenség is. A DSZE kizárási kritériumait és differenciáldiagnosztikai algoritmusát a 2. ábra foglalja össze, amely az európai konszenzusajánlás alapján készült [36]. Terápia A DSZE terápiás irányelvei nem olyan mértékben kidolgozottak, mint a szisztolés szívelégtelenségé. Ennek legfőbb oka a klinikai evidenciák hiánya. Míg szisztolés szívelégtelenségben az elmúlt negyed század során szá évfolyam, 51. szám 2034

6 Légszomj, folyadékretenció jelei nélkül BNP >100 pg/ml v. NT-proBNP >120 pg/ml Echo EF >50% Felmerül a szisztolés LVEDVI <76 ml/m 2 Felmerül a magas perctérfogat Bal pitvar <29 ml/m 2 LVMI <96 g/m 2 ( <116 g/m 2 ( TDI S >6,5 cm/s és E/E <8 DSZE kizárható Felmerül az angina nélküli 2. ábra A diasztolés szívelégtelenség kizárási kritériumai az echokardiográfiás paraméterek és a klinikai kép alapján [36] BNP = agyi natriureticus peptid; Echo = echokardiográfia; E/E = kora diasztolés mitralis beáramlási sebesség/mitralis anulus kora diasztolés sebesség; EF = ejekciós frakció; LVEDVI = bal kamrai vég diasztolés volumen index; LVMI = bal kamrai izomtömeg index; NT-proBNP = N-terminális pro-bnp; S = pulmonalis véna szisztolés áramlási sebes sége; TDI = szöveti Doppler-echokardiográfia évfolyam, 51. szám

7 mos nagy, prospektív, randomizált, placebokontrollált, multicentrikus klinikai tanulmányt végeztek, amelyek kedvező eredményei a kezelésben jelenleg is iránymutatóak [38], a DSZE esetében ez nem mondható el. Azok a farmakológiai és nem farmakológiai kezelések, amelyek a szisztolés szívelégtelenség prognózisát jelentősen javítják, a DSZE prognózisára nézve többnyire hatástalanok. Egyelőre nem áll rendelkezésre olyan specifikus kezelés, amely egyértelműen kedvező hatású lenne a betegség kimenetelére. A DSZE jelenlegi kezelése legfőképpen patofiziológiai és gyógyszerhatástani megfontolásokon, valamint néhány, a hagyományos szívelégtelenség-gyógyszerekkel végzett klinikai tanulmány eredményén alapszik [39]. Gyógyszeres klinikai vizsgálatok A DSZE-ben szenvedő betegek nagy része nagy és kis vérköri vénás pangás okozta tünetekkel rendelkezik, amelyek kezelésére diuretikumokat alkalmazunk. A Hong Kong Diastolic Heart Failure Studyban a betegek randomizáltan diuretikumokat, diuretikumot+ramiprilt vagy diuretikum+irbesartant kaptak. Mindhárom kezelési csoportban csökkent a kórházi felvételek száma és javult a terhelési tolerancia, de az NT-proBNP-szinteket csak a diuretikum mellé adott ramipril és irbesartan csökkentette. Ugyanakkor a tanulmány igazolta, hogy a diuretikum önmagában is hatékony a pangásos tünetek kezelésére [40]. Az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlókat (ACE-gátlók) és az angiotenzinreceptor-blokkolókat (ARB-k) több, DSZE-vel foglalkozó tanulmányban vizsgálták. Ezen gyógyszerek potenciálisan javítják a diasztolés funkciót, valamint kedvezően befolyásolják a DSZE kifejlődését elősegítő rizikófaktorokat is (például magas vérnyomás, koszorúér-betegség, diabetes). Az ACE-gátlók a balkamra-hypertrophia regresszióját előidézve javítják a diasztolés funkciót hipertenzív szívbetegségben szenvedőkben [41]. Az ACE-gátlók közül az első nagy, randomizált klinikai vizsgálat DSZE-ben a Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEP- CHF) tanulmány volt, amelyben napi 4 mg perindopril hatását hasonlították össze placebóval 70 év feletti szívelégtelen betegekben (EF >40%) [42]. A tanulmányba 850, 70 éves vagy ennél idősebb beteget vontak be, a betegek 80%-ának magas volt a vérnyomása. Elsődleges végpont az összhalálozás és a szívelégtelenség miatti váratlan hospitalizáció volt. A perindoprilkezelés a primer végponti eseményeket nem szignifikáns mértékben ugyan, de csökkentette, míg a betegek funkcionális stádiumát és a hatperces séta távolságát szignifikáns mértékben javította a placebóhoz képest. Az ACE-gátlók betegségprognózisra kifejtett hatását a közelmúltban egy metaanalízis elemezte DSZE-ben szenvedő betegek körében. Hét prospektív, placebokontrollált vizsgálat adatait értékelték 2554 beteg bevonásával (átlagéletkor: 75,1 év, nők: 58%). Az átlagos nyomon követési idő 20,9 hónap volt. A DSZE elsődleges etiológiája 33,7%-ban ischaemiás szívbetegség, 69,1%-ban magas vérnyomás, 25,8%-ban pedig diabetes mellitus volt. Az eredmények azt igazolták, hogy az ACE-gátlók jelentős mértékben csökkentik az összmortalitást (p<0,01), valamint a szívelégtelenség miatti rehospitalizációt (p<0,05) a betegek 75 év feletti alcsoportjában. Ugyanakkor a szívelégtelenség miatti halálozást és a bármely okból történő rehospitalizációt az ACE-gátlók nem befolyásolták a DSZE-ben szenvedő betegekben [43]. Az ARB-k hatását is több tanulmány vizsgálta DSZEben. A Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in Hypertension vizsgálatban az ARB losartan csökkentette a balkamra-hypertrophiát és javította a diasztolés funkciót [44]. A Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)-Preserved Trialben 3023, tünetekkel rendelkező, DSZE-ben szenvedő beteget (EF >40%) randomizáltak candesartan- és placebocsoportba. A háttérkezelés mindkét csoportban azonos volt. A tanulmány primer, összevont végpontja a cardiovascularis halálozás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció volt. A candesartan a cardiovascularis halálozást ugyan nem befolyásolta, de a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a kezelt csoportban szignifikáns mértékben csökkent [45]. Az eddigi legnagyobb, ARB-vel végzett, randomizált, placebokontrollált klinikai vizsgálat DSZE-ben az Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction (I-PRESERVE) tanulmány volt, amelybe 4128 beteget (NYHA II III.) vontak be, akik a standard terápia mellett irbesartan- vagy placebokezelésben részesültek [46]. A betegek EF-je 45% vagy ennél nagyobb volt (átlag: 59%). A négyéves kezelést követően a primer végpontban (összhalálozás és cardiovascularis hospitalizáció) nem volt különbség a két csoport között, sőt az ARB-csoportban vesefunkció-romlás következett be. A béta-blokkolók a szisztolés szívelégtelenség kezelésében alapgyógyszernek számítanak, elsősorban a kamrai remodellingre és a betegség prognózisára kifejtett kedvező hatásuk miatt. Ez a kedvező hatás ugyanakkor DSZE-ben eddig nem igazolódott, annak ellenére, hogy a béta-blokkolók szívfrekvencia-csökkentő hatásuk következtében javítják a bal kamrai telődést, amely a DSZE-ben károsodott. Továbbá a mortalitás 6 43%-os csökkentése mellett a béta-blokkolók eltérő prognosztikai hatását észlelték posztinfarktusos betegeken végzett tanulmányokban és különböző DSZE-regiszteradatokban [47, 48, 49]. Egy nagyobb prospektív, randomizált vizsgálatban, a Swedish Doppler-echocardiographic studyban (SWEDIC) 113, olyan DSZE-ben szenvedő beteget vizsgáltak, akik hat hónapon át carvedilolt vagy placebót kaptak. Az echokardiográfiás paraméterek közül az E/A hányados szignifikánsan javult a carvedilolcsoportban anélkül, hogy a diasztolés funkció egyéb paraméterei és a betegek panaszai változtak volna [50]. A Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital ad évfolyam, 51. szám 2036

8 mission in elderly patients with heart failure (SENIORS) vizsgálatban az értágító tulajdonságú béta-blokkoló, a nebivolol hatását vizsgálták 2128, 70 év feletti szívelégtelen betegben, és azt ész lelték, hogy a nebivolol 14%-kal csökkentette a primer végpontként szereplő összhalálozást és cardiovascularis hospitalizációt a placebóhoz képest [51]. Az echokar diográfiás alvizsgálatban a primer végpont nem külön bözött a 35% alatti és feletti ejekciós frakciójú betegek körében. A 35% alatti ejekciós frakciójú csoportban a nebivolol csökkentette a végszisztolés bal kamrai volument, és javította az EF-et, de nem változott az E/A hányados és a DT. A 35% feletti ejekciós frakciójú betegekben sem a szisztolés, sem a diasztolés paraméterek nem változtak [52]. Az aldoszteronantagonisták a szisztolés szívelégtelenség standard gyógyszerei, mivel szintén csökkentik a kóros kamrai remodellinget, és javítják a prognózist. Az aldoszteron szerepet játszik a DSZE patogenezisében is az aldoszteronreceptor közvetítette myocardialis fibrosis, hypertrophia és vascularis stiffness paraméterek befolyásolása által. A spironolactonnal (napi 25 mg) egy korábban végzett vizsgálatban, amelyben főleg idős, elhízott nők vettek részt, a balkamra-funkció javulását észlelték az aldoszteronantagonista kezelés mellett [53]. A közelmúltban befejeződött ALDOsterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure (ALDO-DHF) tanulmány célja a spironolacton hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata volt DSZE-ben szenvedő betegek körében. A vizsgálatba bevont 422 beteg spironolacton- (céldózis: 25 mg/nap) vagy placebokezelést kapott 12 hónapon át. Elsődleges közös végpontként a diasztolés funkció (noninvazív úton mért töltőnyomás) és a maximális fizikai terhelhetőség változásait vizsgálták. Az eredmények azt mutatták, hogy a spironolacton a töltőnyomást jelentősen csökkentette a placebóhoz képest mind a hat, mind a 12 hónapos kezelés során (p<0,001), ugyanakkor a fizikai terhelhetőségben jelentős változást nem okozott. Továbbá a spironolacton jelentősen csökkentette az LVMI-t is egy év elteltével (p = 0,009) amellett, hogy a kezelés biztonságos volt, és nem jelentkeztek súlyos nemkívánatos események [54]. A spironolacton DSZE-ben betöltött további szerepét a várhatóan 2013 végén befejeződő Treatment of Preserved-Cardiac-Function Heart Failure (TOPCAT) Trial fogja tisztázni, amelynek közös primer végpontja a cardiovascularis halálozás, a szívmegállás és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés. A szisztolés szívelégtelenségben alkalmazott digoxin a Digitalis Investigators Group (DIG) study megőrzött balkamra-funkciójú betegcsoportjában nem befolyásolta a mortalitást, de csökkentette a szívelégtelenség miatti hospitalizációt a normális sinusrhythmusú betegek körében [55]. Újabban a statinterápiával összefüggésben írtak le mortalitáscsökkentő hatást DSZE-ben [56], amely a lipidcsökkentő kezelés pleiotrop hatásainak köszönhető. Idetartozik a statinterápia balkamra-hypertrophia regresszióját elősegítő, valamint myocardialis fibrosist megelőző hatása. A másik ígéretes gyógyszercsoport a foszfodieszteráz- 5-gátlók csoportja, amelyek közül egy korábbi, sildenafillal végzett tanulmányban a kezelés 44 diasztolés szívelégtelen betegben javította a pulmonalis hemodinamikai paramétereket, a jobb kamrai szisztolés, a jobb és bal kamrai diasztolés funkciót, valamint az életminőséget a placebóhoz képest [57]. Jelenleg a PhosphodiesteRasE-5 Inhibition to Improve CLinical Status and EXercise Capacity in Diastolic Heart Failure (RELAX) Trial vizsgálja a sildenafil terhelési kapacitásra és klinikai státusra kifejtett hatását DSZE-ben szenvedő betegekben [58]. A kezelés általános szempontjai A DSZE jelenlegi kezelése magába foglalja a tünetek csökkentését, a hemodinamikai viszonyok javítását (például az elő- és utóterhelés csökkentése), valamint azoknak a kísérő betegségeknek/tényezőknek a kezelését, amelyek elősegítik vagy súlyosbítják a DD-t (például pitvarfibrilláció esetén a frekvencia- vagy ritmuskontroll, továbbá a magas vérnyomás, a diabetes, az ischaemia vagy az alvási apnoe kezelése). Jelenleg a prognózist is bizonyítottan csökkentő hatékony kezeléssel nem rendelkezünk. A DSZE tüneti kezelésének legfontosabb célja a pulmonalis pangás megszüntetése, melyet a bal kamrai preload csökkentésével tudjuk elérni. Erre a célra a diuretikumok és/vagy a nitrátok kis dózisainak óvatos alkalmazása, valamint a só- és folyadékbevitel korlátozása a legmegfelelőbb terápia. A nagyobb diuretikumés nitrátdózisoktól azonban tartózkodni kell, mivel a jelentős mértékű preloadcsökkentés a perctérfogat csökkenéséhez vezethet. A diasztolés telődés javításának lényeges eleme a szívfrekvencia csökkentése, amely a diasztolés telődési idő megnyúlását, továbbá a myocardium oxigénigényének csökkenését és vérellátásának javulását eredményezi. Erre a célra a béta-blokkoló hatású gyógyszerek a legalkalmasabbak. Ellentétben a szisztolés szívelégtelenséggel, a DSZE-ben nincs szükség a béta-blokkolók céldózisig történő feltitrálására. Valamint nemcsak a szisztolés szívelégtelenségben általában alkalmazott négyféle béta-blokkoló (metoprololszukcinát, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) választható, hanem egyéb szer is, amennyiben az tartós hatású. Bétablokkoló-intolerancia esetén a szívfrekvencia-csökkentő nem dihidropiridin típusú kalciumantagonista verapamil is adható DSZE-ben, ellentétben a szisztolés szívelégtelenséggel, amelyben kontraindikált. A kezelés további fontos szempontja a pitvar-kamrai kontrakció szinkróniájának és a sinusrhythmusnak a fenntartása. A DSZE körülbelül 30%-ában pitvarfibrilláció fejlődik ki. Ezekben az esetekben törekedni kell a sinusrhythmus visszaállítására, illetve fenntartására. Erre a célra megfelelő választás lehet az amiodaron- vagy a évfolyam, 51. szám

9 dronedaronkezelés. Amennyiben a gyógyszeres cardioversio eredménytelen, a kamrafrekvenciát normalizálni kell béta-blokkolókkal vagy szívfrekvencia-csökkentő kalciumcsatorna-blokkolókkal (verapamil). A digoxinkezelést lehetőleg kerülni kell. Ha a kamrafrekvencia gyógyszeresen nem kontrollálható, megfontolandó a pacemakerbeültetés, majd az AV-csomó-ablatio. Alacsony perctérfogattal járó, súlyos DSZE-ben az intravénásan alkalmazott pozitív inotrop gyógyszerek ritkán hatásosak a perctérfogat emelésében, továbbá növelik a kamrai arrhythmiák rizikóját, ezért alkalmazásukat kerülni kell. A nem farmakológiai kezelések közül a kardiális reszinkronizációs terápia (CRT) kezelés egyelőre nem igazolta kedvező hatását DSZE-ben, bár az intraventricularis aszinkrónia a betegek körülbelül 30%-ában kimutatható. Implantálható cardioverter defibrillátor (ICD) beültetése javasolt azon betegeknek, akiknél hirtelen halált követően sikeres reanimáció történt (ez DSZE-ben relatíve ritka). A konzervatív, valamint eszközös terápiára refrakter DSZE-ben hasonlóképpen a szisztolés szívelégtelenséghez a szívtranszplantáció ugyancsak szóba jöhet. A DSZE terápiájának lényeges eleme az alapbetegség kezelése. Ebbe a körbe tartozik az ischaemiás szívbetegség kezelése (nitráttal, béta-blokkolóval, kalciumantagonistával vagy revascularisatióval) és a magas vérnyomás normalizálása. A balkamra-hypertrophia regressziójára, a stiffness csökkentésére és a relaxáció, illetve tágulékonyság javítására elsősorban az ACEgátlók, az ARB-k, az aldoszteronantagonisták és a kalciumantagonisták hosszú távú adása javasolt. DSZEben a pozitív inotrop, valamint a direkt arteriolatágító hatású szereket kerülni kell, mivel ezek szisztolés funkciózavar hiányában a diasztolés funkciót tovább ronthatják. A diasztolés szívelégtelenség kezelése mellett kiemelendő a prevenció jelentősége: mindazon betegségeknek a primer prevenciója és optimális kezelése, amelyek a diasztolés funkciót hosszú távon előnytelenül befolyásolhatják (például magas vérnyomás, koszorúér-betegség, diabetes, obesitas). Következtetések A DSZE gyakori és kedvezőtlen prognózisú betegség. Szemben a szisztolés szívelégtelenséggel, a DSZE prognózisa nem javult az elmúlt három évtizedben, annak ellenére, hogy mindkét betegségben ugyanazon gyógyszereket (ACE-gátlók, ARB-k, béta-blokkolók) használjuk. A prognózis javítása érdekében fontos, hogy a betegséget időben felismerjük, és az irányelvekben meghatározott kritériumok szerint korán diagnosztizáljuk. A DSZE terápiás lehetőségei korlátozottak: jelenleg nem rendelkezünk olyan gyógyszerrel, amely célzottan javítaná a relaxációt vagy visszafordítaná a kamrafal merevségét és csökkent tágulékonyságát okozó strukturális károsodásokat. Vizsgálatok hiányában bizonytalan, hogy mennyiben korrigálhatóak ezek a strukturális, valamint funkcionális rendellenességek, és vajon a korrekcióval javítható-e a prognózis. Jelenleg kiterjedt vizsgálatokat folytatnak az újabb kezelési lehetőségekre vonatkozóan. A DSZE kezelésének jövője olyan újszerű gyógyszerek kifejlesztésén múlik, amelyek előnyösen képesek befolyásolni a myocardium strukturális elváltozásait, elsősorban a szívizomsejtek hypertrophiáját és megnövekedett passzív feszülését. Köszönetnyilvánítás A munka a DEOEC BMC Korea Research Fund támogatásával valósult meg (DEOEC BMC KOREA 3/2011, dr. Borbély Attila). Irodalom [1] Fishberg, A. M.: Heart failure. Lea & Febiger, Philadelphia, [2] Owan, T. E., Hodge, D. O., Herges, R. M., et al.: Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med., 2006, 355, [3] Hogg, K., Swedberg, K., McMurray, J.: Heart failure with preserved left ventricular systolic function; epidemiology, clinical characteristics, and prognosis. J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43, [4] McManus, D. D., Xanthakis, V., Sullivan, L. M., et al.: Longitudinal tracking of left atrial diameter over the adult life course: Clinical correlates in the community. Circulation, 2010, 121, [5] Takeda, Y., Sakata, Y., Mano, T., et al.: Competing risks of heart failure with preserved ejection fraction in diabetic patients. Eur. J. Heart Fail., 2011, 13, [6] Bhatia, R. S., Tu, J. V., Lee, D. S., et al.: Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N. Engl. J. Med., 2006, 355, [7] Philbin, E. F., Rocco, T. A. jr., Lindenmuth, N. W., et al.: Systolic versus diastolic heart failure in community practice: clinical features, outcomes, and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am. J. Med., 2000, 109, [8] Zile, M. R., Brutsaert, D. L.: New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation, 2002, 105, [9] Zile, M. R., Baicu, C. F., Gaasch, W. H.: Diastolic heart failure abnorm alities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricl e. N. Engl. J. Med., 2004, 350, [10] Westermann, D., Kasner, M., Steendijk, P., et al.: Role of left ventricular stiffness in heart failure with normal ejection fract ion. Circulation, 2008, 117, [11] Bhuiyan, T., Helmke, S., Patel, A. R., et al.: Pressure-volume relationships in patients with transthyretin (ATTR) cardiac amyloidosis secondary to V122I mutati ons and wild-type transthyretin: Transthyretin Cardiac Amyloid Study (TRACS). Circ. Heart Fail., 2011, 4, [12] Maurer, M. S., Burkhoff, D., Fried, L. P., et al.: Ventricular structure and function in hypertensive participants with heart failure and a normal ejection fraction: the Cardiovascular Health Study. J. Am. Coll. Cardiol., 2007, 49, [13] Abramov, D., He, K. L., Wang, J., et al.: The impact of extra cardiac comorbidities on pressure volume relations in heart failure and preserved ejection fraction. J. Card. Fail., 2011, 17, évfolyam, 51. szám 2038

10 [14] Kitzman, D. W., Higginbotham, M. B., Cobb, F. R., et al.: Exercise intolerance in patients with heart failure and preserved left ventricular systolic function: failure of the Frank-Starling mechanism. J. Am. Coll. Cardiol., 1991, 17, [15] Borlaug, B. A., Lam, C. S., Roger, V. L., et al.: Contractility and ventricular systolic stiffening in hypertensive heart disease insights into the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol., 2009, 54, [16] Borlaug, B. A., Melenovsky, V., Russell, S. D., et al.: Impaired chronotropic and vasodilator reserves limit exercise capacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation, 2006, 114, [17] Ennezat, P. V., Lefetz, Y., Marechaux, S., et al.: Left ventricular abnormal response during dynamic exercise in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction at rest. J. Card. Fail., 2008, 14, [18] Borlaug, B. A., Olson, T. P., Lam, C. S., et al.: Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol., 2010, 56, [19] Borbely, A., van der Velden, J., Papp, Z., et al.: Cardiomyocyte stiffness in diastolic heart failure. Circulation, 2005, 111, [20] Borbely, A., Falcao-Pires, I., van Heerebeek, L., et al.: Hypophosphorylation of the Stiff N2B titin isoform raises cardiomyocyte resting tension in failing human myocardium. Circ. Res., 2009, 104, [21] Kruger, M., Kotter, S., Grutzner, A., et al.: Protein kinase G modulates human myocardial passive stiffness by phosphorylation of the titin springs. Circ. Res., 2009, 104, [22] Lo pez, B., Querejeta, R., Gonzalez, A., et al.: Impact of treatment on myocardial lysyl oxidase expression and collagen crosslinking in patients with heart failure. Hypertension, 2009, 53, [23] Gon zalez, A., Ravassa, S., Beaumont, J., et al.: New targets to treat the structural remodeling of the myocardium. J. Am. Coll. Cardiol., 2011, 58, [24] Bril la, C. G., Funck, R. C., Rupp, H.: Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation, 2000, 102, [25] Diez, J., Querejeta, R., Lopez, B., et al.: Losartan-dependent regression of myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation, 2002, 105, [26] Kobaya shi, M., Machida, N., Mitsuishi, M., et al.: Beta-blocker improves survival, left ventricular function, and myocardial remodeling in hypertensive rats with diastolic heart failure. Am. J. Hypertens., 2004, 17 (12Pt 1), [27] Lopez, B., Querejeta, R., Gonzalez, A., et al.: Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43, [28] Varo, N., Etayo, J. C., Zalba, G., et al.: Losartan inhibits the posttranscriptional synthesis of collagen type I and reverses left ventricular fibrosis in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens., 1999, 17, [29] Veeraveed u, P. T., Watanabe, K., Ma, M., et al.: Comparative effects of torasemide and furosemide in rats with heart failure. Biochem. Pharmacol., 2008, 75, [30] Yamada, T., Fukunami, M., Ohmori, M., et al.: Which subgroup of patients with dilated cardiomyopathy would benefit from long-term beta-blocker therapy? A histologic viewpoint. J. Am. Coll. Cardiol., 1993, 21, [31] Zannad, F., Radauceanu, A.: Effect of MR blockade on collagen formation and cardiovascular disease with a specific emphasis on heart failure. Heart Fail. Rev., 2005, 10, [32] Chlopicki, S., Gryglewski, R. J.: Angiotensin converting enzyme (ACE) and hydroxymethylglutaryl-coa (HMG-CoA) reductase inhibitors in the forefront of pharmacology of endothelium. Pharmacol. Rep., 2005, 57 (Suppl.), [33] Van Heerebeek, L., Hamdani, N., Falcao-Pires, I., et al.: Low myocardial protein kinase g activity in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation, 2012, 126, [34] Hartge, M. M., Unger, T., Kintscher, U.: The endothelium and vascular inflammation in diabetes. Diabetes Vasc. Dis. Res., 2007, 4, [35] Czuriga, D., Pa ulus, W. J., Czuriga, I., et al.: Cellular mechanisms for diastolic dysfunction in the human heart. Curr. Pharm. Biotechnol., 2012 Jan 20. [Epub ahead of print] Epub: [36] Paulus, W. J., Tschope, C., Sanderson, J. E., et al.: How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2007, 28, [37] Stoddard, M. F., Pearson, A. C., Kern, M. J., et al.: Influence of alteration in preload on the pattern of left ventricular diastolic filling as assessed by Doppler echocardiography in humans. Circulation, 1989, 79, [38] Czuriga, I.: Hear t failure. Clinical evidence. [Szívelégtelenség. Klinikai bizonyítékok.] Medicina Könyvkiadó, Budapest, [Hungarian] [39] Paulus, W. J., van Balle goij, J. J.: Treatment of heart failure with normal ejection fraction: an inconvenient truth! J. Am. Coll. Cardiol., 2010, 55, [40] Yip, G. W., Wang, M., Wan g, T., et al.: The Hong Kong diastolic heart failure study: a randomised controlled trial of diuretics, irbesartan and ramipril on quality of life, exercise capacity, left ventricular global and regional function in heart failure with a normal ejection fraction. Heart, 2008, 94, [41] Beckett, N. S., Peters, R., Fletcher, A. E., et al.: Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N. Engl. J. Med., 2008, 358, [42] Cleland, J. G., Tendera, M., Adamus, J., et al.: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur. Heart J., 2006, 27, [43] Fu, M., Zhou, J., Sun, A., e t al.: Efficacy of ACE inhibitors in chronic heart failure with preserved ejection fraction a meta analysis of 7 prospective clinical studies. Int. J. Cardiol., 2012, 155, [44] Wachtell, K., Bella, J. N., Rokk edal, J., et al.: Change in diastolic left ventricular filling after one year of antihypertensive treatment: The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) Study. Circulation, 2002, 105, [45] Yusuf, S., Pfeffer, M. A., Swedbe rg, K., et al.: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet, 2003, 362, [46] Massie, B. M., Carson, P. E., McMu rray, J. J., et al.: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med., 2008, 359, [47] Aronow, W. S., Ahn, C., Kronzon, I. : Effect of propranolol versus no propranolol on total mortality plus nonfatal myocardial infarction in older patients with prior myocardial infarction, congestive heart failure, and left ventricular ejection fraction > or = 40% treated with diuretics plus angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am. J. Cardiol., 1997, 80, [48] Dobre, D., van Veldhuisen, D. J., De Jongste, M. J., et al.: Prescription of beta-blockers in patients with advanced heart failure and preserved left ventricular ejection fraction. Clinical implications and survival. Eur. J. Heart Fail., 2007, 9, [49] Massie, B. M., Nelson, J. J., Lukas, M. A., et al.: Comparison of outcomes and usefulness of carvedilol across a spectrum of left ventricular ejection fractions in patients with heart failure in clinical practice. Am. J. Cardiol., 2007, 99, [50] Bergstrom, A., Andersson, B., Edner, M., et al.: Effect of carvedilol on diastolic function in patients with diastolic heart fail évfolyam, 51. szám