Elektrokardiográfia Az arrhythmiák

Átírás

1 Elektrokardiográfia Az arrhythmiák

2 Arrhythmia / Dysrhythmia A normális sinus ritmustól eltérő (annál gyorsabb, lassabb vagy irreguláris) ritmust arrhythmiának nevezzük Nevezéktanilag a dysrhythmia (abnormális szívritmus) pontosabb fogalom lenne, mint az arrhythmia Az arrhythmiákat két szempont alapján osztályozhatjuk A. A kialakulási mechanizmusuk szerint 1. Az ingerképzés (automácia) zavarai 2. Az inger vezetésének zavarai 3. Triggerelt aktiválás miatt kialakuló arrhythmiák B. A kiindulási helyük szerint Korai pitvari / junkcionális / kamrai ektópiás ütés/ kontrakció,de ugyanezt jelenti a: pitvari / junkcionális / kamrai extrasystole (ES) kifejezés is 222

3 Az arrhythmiák osztályozása kialakulási mechanizmusuk szerint 1. Az ingerképzés (automácia) megváltozásáért 3 tényező felelős: A küszöbpotenciál Spontán diasztolés depolarizációs görbe meredeksége (4. fázis) A normális automáciát (SA- és AV-csomó, His-Purkinje rendszer) alapvetően a spontán diasztolés depolarizáció (4. fázis) milyensége határozza meg Nyugalmi membrán potenciál Az automácia változása miatt kialakulhat Csökkent automácia: sinus bardycardia Fokozott automácia: sinus tachycardia, junkcionális tachycardia, ventrikuláris tachycardia (ritka) Határt szab a tachyarrhythmia felső határának, hogy a pacemaker sejtek ingerképző képessége limitált 223

4 Sinus csomó Küszöbpotenciál Nyugalmi potenciál His-Purkinje rendszer Spontán diasztolés depolarizációs görbe meredeksége (4. fázis) 224

5 Növeli a 4. fázis görbéjének meredekségét Csökkenti a 4. fázis görbéjének meredekségét Szimpatikus stimulus Hyperthermia Hypokalaemia Hypoxia & hypercapnia Myocardium dilatáció Lokális ischemia vagy nekrózis fokozza a környező sejtek automáciáját is Paraszimpatikus stimulus Hypothermia Hyperkalaemia 4. fázis spontán diasztolés depolarizáció 225

6 2. Az elektromos inger vezetésének zavarai Blokk: az ingerület vezetése lassú vagy nem következik be. A blokk az ingerképző- és az ingervezető rendszerben is kialakulhat Re-entry: az ingerület újra belépése ; a leggyakoribb tachyarrhythmia forma A re-entry kialakulásának alapfeltételei: 1. Re-entry pálya megléte: a kialakításában részt vevő struktúrák hálózatot hozzanak létre 2. Egyirányú blokk vagy funkcionális blokk jelenléte (ez utóbbi akkor alakul ki ha nő a vezetési idő vagy csökken a refrakter periódus) 3. A vezetési sebesség különbözősége a re-entry a pályán belül 226

7 Miután a re-entry elindul, saját magát fenn is tudja tartani és meg is tudja újítani Re-entry körök jelenléte minden esetben kóros Veleszületett ok miatt alakul ki a re-entry Szupraventrikuláris tachycardiák (pl re-entry AV bypass tractus és kettős AV csomó tractus) esetén Szerzett ok miatt alakul ki a re-entry Ventriculáris tachycardia fibrosis kialakulása a kamrákban (MI vagy cardiomyopathia esetén) 227

8 Re-entry kialakulása: részleges blokk miatt Hosszú refrakter idő megakadályozza a pitvarfibrilláció kialakulását. A részleges blokk lehetővé teszi a re-entry kialakulását 228

9 Re-entry kialakulása: hosszú pálya miatt ún. circus movement re-entry Normális pálya Hosszú pálya Abszolút refrakteritás Abszolút refrakteritás A hosszú pálya miatt a sejtek egy része már relatív refrakter fázisban van, ezért kezdődhet egy újabb ciklus 229

10 3. Triggerelt aktiválás (ritkán fordul elő) A normális repolarizációt követően a membránpotenciál finom oszcillációja (utó-depolarizáció) figyelhető meg. Amikor ez az oszcilláció eléri a küszöbpotenciál értékét újabb pitvari vagy kamrai összehúzódás következik be és/vagy tachyarrhythmia alakul ki Korai utó-depolarizáció: a repolarizáció teljes lezajlódása előtt Késői utó-depolarizáció: a repolarizáció lezajlódása után Korai utó-depolarizáció Arrhythmia kialakulás Arrhythmia kialakulás Késői utó-depolarizáció 230

11 Korai utó-depolarizáció okai Veleszületett vagy szerzett hosszú QT szindróma: életveszélyes ventrikuláris tachycardia (torsade de pointes vagy torsades) Acidózis (ischemiában előfordul) Quinidine (megnyújtja az akciós potenciált) Alacsony szívritmus (elősegíti az arrhythmiák kialakulását) Hypokalaemia Késői utó-depolarizáció okai (az intracelluláris Ca szint ) Digitálisz toxicitás (elsődleges ok) Katekolamin túlsúly Ischemia Gyors szívritmus (precipitáló faktor) A fenti tényezők együttesen 231

12 QT idő változása csatorna-betegségekben Csatorna típusa Funkcióvesztéses mutáció Funkciónyeréses mutáció Na + csatorna Brugada szindróma Hosszú QT szindróma Ca ++ csatorna (L) Rövid QT szindróma Hosszú QT szindróma Befelé egyenirányító K + csatorna Hosszú QT szindróma Rövid QT szindróma Lassú késői egyenirányító K + csatorna Hosszú QT szindróma Jervell, Lange-Nielsen és Romano-Ward szindróma Rövid QT szindróma Befelé egyenirányító K + áram Hosszú QT szindróma Rövid QT szindróma Férfiak Rövid QT szindróma > 0.48 sec > 0.46 sec Hosszú QT szindróma < 0.36 sec < 0.37 sec Klinikai tünetek hasonlóak: palpitáció, syncope, hirtelen szívhalál, kamra fibrilláció, torsade de pointes (TdP) Nők 232

13 QT c 0.48/0.92=0.52 RR=71/min, SR, Kp tengely PR=0.22 sec, RR=0.84 sec, RR=0.92 sec RR=79/min, SR, Kp tengely PR=0.16 sec RR=115/min, Bal tengely, -30 o PR=0.12 sec 233

14 Az arrhythmiák osztályozása kiindulási helyük szerint Korai pitvari / junkcionális / kamrai ektópiás ütés/ kontrakció,de ugyanezt jelenti a: pitvari / junkcionális / kamrai extrasystole (ES) kifejezés is Az ES jelentkezhet egyszeri ütésként (ektópiás ütés) vagy átveheti a szív irányítását is (ektópiás ritmus) 234

15 Tachyarrhythmia > 100 ütés/min Fokozott automácia Re-entry Megváltozott ingerképzés Megváltozott ingervezetés Csökkent automácia Blokk Bradyarrhythmia < 60 ütés/min 235

16 Korai pitvari ütés pitvari ES A várt sinus ütésnél korábban jelentkező pitvari aktiváció Kiindulási hely: pitvari, a sino-atriális (SA) csomón kívüli (ektópiás, szupraventrikuláris) góc A pitvari ES jellemzői: 1. Az R-R távolság szabálytalan. A pitvari ES megbontja az alapritmus szabályosságát. 2. P hullám változása Az ektópiás P hullám különbözik a sinus-eredetű P hullámtól A korai P hullámot a QRS komplex követi, ha az ingerület átvezetődik a kamrákra. 3. PQ/PR intervallum > 0.11 (ennél rövidebb PQ-nál junkcionális ES-ról beszélünk). Hosszát az határozza meg, hogy az AV csomó képes-e a korai impulzust átvezetni a kamrákra. 4. A pitvari ES általában alulkompenzált (inkomplett kompenzációs pauza követi: pre-és postextrasystoliás RR távolságok összege kisebb, mint 2 normál RR távolság. Magyarázat: a korai ütés a sinus csomót elérve annak lassú depolarizációját felgyorsítja). 5. A QRS komplex keskeny, ha a kamrára történő vezetés zavartalan; ilyenkor a pitvari ES-t követő QRS alakja megegyezik a normál sinus ütésnél látottal (az aberránsan vezetődő pitvari ES esetén a QRS széles) 6. A pitvari ES olyan hamar felléphet, hogy a megelőző QRS komplex T hullámát deformálja. Ilyenkor az abnormális vagy csomós T hullám utal a pitvari ES-re 7. Blokkolt pitvari ES: a pitvari ES-t nem követi QRS komplexus 236

17 ES PreES PostES 2 RR > P r e E S + P o s t E S a l u l k o m p e n z á l t P r e E S = p r e - e x t r a s y s t o l e s idő v a g y k a p c s o l á s i idő P o s t E S = p o s t - e x t r a s y s t o l e s idő v a g y kompenzációs p u z a 237

18 rs Pitvari ES 2 RR 2 RR RR ~ 80/min Pitvari bigeminia, elsőfokú AV blokk RR ~ 60/min Minden harmadik pitvari ütés blokkolt 238

19 Korai junkcionális ütés junkcionális ES Kiindulási hely: AV csomóból vagy annak környezetéből. Jellemzői: 1. Az R-R távolság szabálytalan. A korai komplex megbontja az alapritmus szabályosságát. 2. P hullám Ha a P hullám látható, akkor vagy a QRS komplex előtt vagy után helyezkedik el és az alsó elvezetésekben (II, III avf) negatív. A negatív P hullám magyarázata az, hogy az ektópiás impulzus az AV junkcióból visszafelé terjed a pitvarra. Ha a korai P hullám megelőzi a QRS komplexet a PR távolság kórosan rövid (< 0.11 sec) Ha a P hullám nem látható szimultán vezetés történik a pitvarokra és a kamrákra 239

20 3. A QRS komplex keskeny marad mindaddig, amíg az intraventrikuláris vezetés nem érintett Szupranodális ütés Mesonodális ütés Infranodális ütés 240

21 P Junkcionális ritmus RR 1500/37 ~ /7 ~

22 Akcelerált idionodális (junkcionális) ritmus, RR ~ 75/min 242

23 Korai kamrai ütés kamrai / ventrikuláris ES (VES) Kiindulási hely: a kamrákban, a His-köteg alatt Jellemzi: 1. A VES QRS komplexuma a vártnál korábban jelentkezik 2. Az R-R távolság szabálytalan. A korai QRS az alapritmus szabályosságát megzavarja. 3. A P hullám nem látható a kamrai ES előtt, de negatív P hullám esetleg látható a VES után, ha az impulzus retrográd módon depolarizálja a pitvart. Előfordulhat, hogy a nem-vezetett (blokkolt) sinus P hullám a VES T hullámát deformálja. 4. QRS > 0.11 sec, mert a kamrai fókuszból kiinduló vezetés lassúbb 5. Megnő a QRS nagysága, mert a vezetés a munkaizom-rostokon történik 6. Az ST szakasz és T hullám iránya diszkordáns (ellentétes) az ektópiás QRS komplexummal. Az abnormális depolarizáció és repolarizáció (ahol a depolarizáció kezdődik, ott kezdődik a repolarizáció is) jelenségét másodlagos ST-T eltérésének nevezzük. 7. A VES és a következő normálisan vezetett ütés közötti viszonyt a már korábban megtanult elvek szerint vizsgáljuk. 8. Retrográd pitvar-kamrai vezetés hiányában: teljes a kompenzációs pauza (pre- és postextrasystoliás RR távolság egyenlő két normál RR távolsággal) 9. Retrográd pitvar-kamrai vezetés esetén: inkomplett pauza, retrográd P hullámok 10.Interpolált VES: VES kompenzációs pauza nélkül. Van retrográd vezetés, de a VES koraiságából adódóan az AV csomó refrakter állapotban van és majd csak a következő sinus ütés vezetődik le megnyúlt AV átvezetéssel 243

24 PreES VES PostES 2 RR > PreES + PostES - alulkompenzált 2 RR = PreES + PostES - kompenzált 2 RR < PreES + PostES - túlkompenzált 244

25 A korai pitvari és kamrai ütések összehasonlítása Pitvari ES Kamrai ES Eredete A pitvarban az SA csomón kívül A His köteg alatt, valahol a kamrákban P hullám A sinus eredetű P hullámtól különbözik Az ektópiás QRS előtt nem látszik (fordított vagy nem vezetett P) P-R távolság Normális, rövid, hosszú, vagy hiányzik) Függ az AV csomó állapotától Nincs R-R távolság Szabálytalan Szabálytalan QRS komplex ST szakasz és T hullám Keskeny, ha a kamrára való terjedés zavartalan Nincs változás QRS széles, magas, hasadt Diszkordáns / másodlagos ST & T változások 245

26 Kamrai ES JK trigeminia 246

27 Kamrai ES BK bigeminia 247

28 A korai ütések nevezéktana Szabályosan következő ES-k allorhythmia Bigeminia: Minden második ütés korai komplex Trigeminia: Minden harmadik ütés korai komplex Quadrigeminia: Minden negyedik ütés korai komplex Kapcsolt ES (cuplet): két korai komplexek következik egymás után Triplet (salve): három korai kamrai komplex egymás után Kamrai tachycardia: három vagy több korai kamrai komplexek egymás után Nem-tartós tachycardia: spontán megszűnhet, de általában rohamokban jelentkezik (paroxizmális tachycardia) Tartós tachycardia: folyamatos tachycardia, szédülés vagy syncope is előfordulhat R on T jelenség, TdP, pótritmus: ld később 248

29 RR ~ 100/min Bigemin kamrai ES, blokkolt P-k Trigemin kamrai ES (monomorf, kompenzált) V 1 RR ~ 80/min Multifokális, bigemin kamrai ES (BK, JK, BK) 249

30 Bal kamrai kapcsolt ES RR ~ 100/min 250

31 Triplet / salve / rövid kamrai tachycardia, RR ~ 100/min 251

32 Morris index Kapcsolt JK ES, multifokális, polimorf kamrai ES RR ~ 100/min V 1 JK BK 252

33 A korai ütések okai Hypoxiás myocardium COPD, pulmonális embólia Ischemiás myocardium Acut MI, angina Szimpatikus stimuláció Idegesség, hyperthyreosis Gyógyszerek és az ionháztartás zavarai Antiarrhythmiás szerek, hypokalaemia, kalcium és magnézium anyagcsere zavarai Bradycardia A hosszú diastole kedvez az arrhythmia kialakulásának A pitvar vagy kamra tágulata is stimulálhatja a pacemaker sejteket 253

34 Összefoglalás: a korai ütések differenciál diagnózisa Jellegzetesség Azonos a kapcsolási idő a korai ütés és a normális ütés között Nem azonos a kapcsolási idő a korai ütés és a normális ütés között, de azonos a távolság az egymást követő korai ütések között Egyik paraméter sem azonos Mechanizmus Re-entry Fokozott automácia Mindkét fenti mechanizmus 254

35 Az endokrin betegségek kórélettana

36 Parvocellularis hypophyseotrop neuronok Magnocellularis neuronok Hypothalamicus projekciós neuronok 256

37 Hyperpituitarizmus (hypophysis hyperfunkció) Primer hypothalamus zavarok (ritkák) Primer hypophysis hyperplázia (ritka) Hypophysis hormont termelő karcinómák (nagyon ritka) Hypophysis hormont termelő adenomák 1. Prolaktinoma ld. később 2. Somatotrop (GH) adenoma ld. később 3. Kortikotrop (ACTH) adenoma: Cushing betegség 4. Gonadotrop (FSH/LH) adenoma Főként FSH-t, esetleg FSH-t & LH-t, és csak ritkán LH-t termel Középkorúakban gyakori; helyi kompressziós tüneteket, amenorrheát vagy galactorrheát, és csökkent libidót ( ) okozhat 5. Thyreotrop (TSH) adenoma: TSH hyperthyreosis 6. Többféle hormont termelő adenoma (GH + PRL) 257

38 Prolaktin (PRL) A PRL a növekedési hormonhoz (GH) hasonló szerkezetű és a GH receptorhoz hasonló citokin receptorhoz kötődik Az embrionális életben a laktotrop sejtek a GH termelő sejtekből alakulnak ki; bizonyos sejtek később is megtartják azt a képességüket, hogy GH-t és prolaktint is termeljenek A laktotrop sejtek a hypophysis elülső lebeny 40-50%-t teszik ki PRL szekréciót a tubero-hyophysealis dopaminerg pálya tónusosan gátolja A PRL az emlőre hat Segíti az emlő növekedését a terhesség alatt Elindítja és fenntartja a laktációt (a tejürülést a szopási reflex biztosítja, ami oxitocin mediált!) Ösztrogének Tesztoszteron 258

39 Hyperprolaktinémia Hyperprolaktinémia a leggyakoribb hormon szekretáló hypophysis tumor A hyperprolaktinémia okai 1. Hypothalamikus dopamin hiány Tumorok, arterio-venous malformációk, gyulladásos folyamatok (sarcoidosis) csökkenthetik a dopamin szintézisét vagy felszabadulását -methyldopa és reserpin depletálja a tárolt dopamint 2. A hormon transzport mechanizmusa károsodott A hypophysis nyél átmetszése, a hypophysis vagy a hypophysis nyél tumora 259

40 3. A laktotrop sejtre nem hat a dopaminra Dopamin-receptor-blokkoló szerek: phenothiazinok (chlorpromazin), butyrophenonok (haloperidol), és benzamidok (metoclopramid, sulpirid, és domperidon). Gátolják az endogén dopamint a laktotrop sejtekre nem hat a tónusos hypothalamikus gátlás hyperprolaktinémia 4. A laktotrop sejtek fokozott stimulációja Fokozott TRH termelés (hypothyreosis) hyperprolaktinémia Ösztrogének közvetlenül hypophysisre hatnak fokozzák a prolaktin szekréciót, serkentik a laktotrop sejtek mitotikus aktivitását. Mellkasfal sérülés (herpes zooster [HHV-3], thoracotomia után, piercing) 260

41 A hyperprolaktinémia következményei Gátolja a GnRH pulzatilis szekrécióját hypogonadizmus Nő: luteális fázis lerövidül anovuláció, galactorrhea, amenorrhea, infertilitás, libidó Férfi: tesztoszteron szintézis, spermatogenezis, libidó, impotencia & ritkán galactorrhea, gynecomastia Bitemporális hemianop(s)ia 261

42 262

43 A prolaktin hatása a GnRH szekrécióra és terápiás lehetőségek hyperprolaktinémiában Hypothalamus GnRH Dopamin Hypophysis Gonadotrop Hyperprolaktinémia Pergolide LH Gonádok Cabergoline Ergot-alkaloida eredetű dopamin agonisták 263

44 A hyperprolaktinémia kezelése Dopamin agonisták egyaránt használhatók a GH vagy prolaktin hyperszekréció kezelésére Leghatásosabbak, amikor a GH és prolaktin szekréció is emelkedett A GH szekrécióra kifejtett paradox gátló hatás oka: a somatotrop adenomák a lactotrop sejtekhez hasonló receptorokat expresszálnak Előnyük, hogy per os adhatók Mellékhatásuk: nausea, hányás, szédülés, poszturális hypotenzió Transsphenoidális mikrosebészeti eltávolítás Mikroadenomák - 85% hosszú ideig tartó remisszió Makroadenomák számos komplikáció 264

45 A kezelés megkezdése előtt majdnem teljes bitemporális hemianopsia volt megfigyelhető, amely bromocriptin hatására jelentősen javault, a terápia abbahagyásakor a tumor újra növekedett; az ismételt bromocriptin kezelésre normalizálódott a látótér 265

46 Hypopituitarizmus (hypophysis hypofunkció) Egy vagy több hypophysis hormon bazális szintje vagy stimulálásra bekövetkező szekréciója alacsony Ha a csökkenés > 50% mérhető a hiány, > 80% a bazális hormon szekréció súlyos zavara A hypophysis elégtelenségben a hormonelválasztás általában a következő sorrendben károsodik: GH > FSH/LH > TSH > ACTH > PRL Prolaktin szint gyakran nő a hypophysis nyél kompresszió és a dopamin gátlás megszűnése miatt A hypophysis hormonok hiánya általában enyhébb tüneteket okoz, mint amikor a célszerv károsodik; a mortalitás azonban A célszerv a nyugalmi szintnek megfelelő hormon mennyiséget tud termelni! Szükséges a hormon stimulációs tesztek elvégzése és több hypophysis hormon szimultán vizsgálata! 266

47 A hypopituitarizmus okai Hypothalamikus károsodások mindkét lebeny hiánytünetei Craniopharyngioma, glioma & teratoma; metasztatikus karcinóma, fertőzések, infiltrativ betegségek: sarcoidosis, tuberculosis, mycosis, hemochromatosis, Hypophysis károsodások elülső lebeny hiánytünetei Adenomák (az agytumorok 10-15%-a ): a legtöbb adenoma benignus és kicsi; a sella turcica-n belül marad (mikroadenoma) Hormont nem szekretáló adenomák Prolaktin-szekretáló leggyakoribb (ld. korábban) Sheehan szindróma, besugárzás vagy a mirigy állomány ( 75%) eltávolítása/pusztulása Ritkán: metasztatikus karcinóma, gyulladás, fertőzés, transzkripciós faktor mutáció (Pit-1 {pituitary-specific transcription factor} gén) 267

48 Rathke tasak 268

49 A hypopituitarizmus megjelenési formái 1. Panhypopituitarizmus vagy Simmonds kór (több hormon érintett) a hypophysist destruáló tumor vagy infarktus miatt Gyermekkorban: törpeség & infantilizmus (fizikai fejlődés és szexuális érés elmaradása) Felnőttekben: hypogonadizmus, hypothyreosis & hypadrenalizmus 2. Sheehan szindróma A hypophysis elülső lebeny ischémiás nekrózisa, amely postpartum hemorrhágia és/vagy shock miatt alakulhat ki Hajlamosító tényezők A hypophysis elülső lebeny mérete megkettőződik a terhesség alatt, az alacsony nyomású hypophyseális portális rendszer nem tudja a fokozott vérellátást biztosítani Gyorsan kialakuló hypotenzió (pl vérzés) hypoperfúzió hypophysis elülső lebeny pusztulása 269

50 Korai tünetek: emlő atrófia és laktációs elégtelenség (a szülést követő 1 héten belül); később amenorrhea Alacsony TSH szint esetén: fáradékonyság, elkent beszéd, lassú mozgás, hideg intolerancia, száraz bőr, constipatio. Alacsony ACTH szint esetén: fáradékonyság, hypotenzió, stressz tolerancia csökken, infekcióra való hajlam fokozódik, hypoglikémia, szőrnövekedési zavarok, csökkent bőr pigmentáció Hypophysis hátsó lebeny: általában nem érintett 3. Izolált hormon hiány GnRH zavarok GnRH hiány: akut, krónikus betegség és alultápláltság GnRH gén expressziója csökken: hyperprolaktinémia és hyperkortizolémia gátolja a gén expressziót Kallmann szindróma 270

51 A GnRH-secretáló neuronok (színes pontok) vándorlása a hypothalamusba normális körülmények között. Ez a migráció nem következik be Kallmann szindrómában. Kallmann szindróma Izolált hypogonadotrop hypogonadizmus anosmiával (autoszóm domináns, recesszív és X- kromoszómához kötött recesszív módon öröklődhet) Ez ideig egy gént (KAL-1 gén) izoláltak, ami az X kromoszómán található. A gén mutációja miatt egy anosmin nevű fehérje nem termelődik (az axonok vándorlása károsodik). A GnRH neuronok nem tudnak az embrionális helyükről a hypothalamusba vándorolni (FSH, LH, tesztoszteron ) Tünetek: Anosmia, microphallus 271

52 FSH/LH hiány Pre-pubertális hormon hiány miatti tünetek Másodlagos nemi jelleg kialakulása, primer amenorrhea ( ) Eunuchoid habitus: az epiphysis porc késői záródása miatt (kartávolság: 5 cm > testmagasság) Felnőtt nőben: amenorrhea, infertilitás, hőhullámok és csökkent libidó; alacsony ösztradiol Felnőtt férfiban: hypogonadizmus és/vagy infertilitás, hőhullámok, tesztikuláris atrófia; alacsony tesztoszteron Fertilis eunuch (LH hiány) TSH hiány: ld. másodlagos hypothyreosis ACTH hiány ld. fehér Addison-kór PRL hiány A veleszületett PRL hiány nagyon ritka. Együtt fordul elő GH és TSH hiánnyal (Pit-1 hiánya miatt) Nincs tej elválasztás (mint Sheehan szindrómában) 272

53 Stressz REM alvás Hypothalamus Növekedési hormon (GH) IGF-1 tengely Hypophysis Máj 273

54 Növekedési hormon többlettel járó állapotok Gyermekkorban gigantizmus Felnőttkorban akromegália (ritka, 3-4 új eset / 1 millió fő) Progresszív fejkörfogat, arc, kezek, lábak, mellkas megnagyobbodása; hő intolerancia, izzadás, fáradtság, letargia Etiológia 98%: GH-termelő hypophysis tumor (benignus) 2%: ektópiás GHRH szekréció Kis sejtes tüdő cc., bronchiális vagy intestinális karcinoid tumorok, pankreász szigetsejt tumor, pheochromocytoma 274

55 Szövődmények Helyi nyomási tünetek (makroadenoma) Abnormális glükóz tolerancia (diabetes mellitus 1/3) GH inzulin antagonista se triglicerid szint Kardiovaszkuláris szövődmények Bal- vagy biventriculáris hypertrófia szívelégtelenség, arrhythmia Hypertenzió: Na retenció és szimpatikus aktivitás Alvási apnoe Vastagbél tumor Diagnózis Abnormálisan magas és nem-szupprimálható GH szekréció Az IGF-1 szint nagymértékben nő (24 órás GH profil) és az IGFBP- 3 (a legfontosabb IGF-1 kötő protein) is 275

56 Gyermekkori növekedési zavarok I. A növekedési hormon hiány miatti törpeség 1. Genetikai Transzkripciós faktor (Pit-1, PROP-1 [prophet of Pit1]) mutációk Több hypophysis hormon hiányát eredményezik GHRH receptor abnormalitások GH gén defektusai a növekedési hormon strukturális mutációi Bioinaktív GH szindróma: normális vagy magas GH és alacsony IGF-1 szint 2. Kongenitális/fejlődési abnormalitások Az agyfejlődés strukturális zavarai (septo-opticus diszplázia, corpus callosum agenezise), ajak és szájpad hasadék 3. Craniopharyngioma (Rathke tasak tumor) nyomási tünetek (fokozott intracraniális nyomás és látótér kiesés) 4. Koponya besugárzás után (leukémia) A GH hiány 50%-os 5 év múlva, 100%-os 10 év múlva 276

57 277

58 5. Pszicho-szociális eredetű törpeség (stressz törpeség) 3 éves kor körül vagy után kialakuló növekedési zavar Lehetséges mechanizmusok A hypophysis érzéketlen GHRH-ra A sejtek érzéketlenek GH-ra és/vagy IGF-1-re Túl sok somatostatin képződik vagy a hypophysis túlzottan érzékeny somatostatinra Szimpatikus rendszer túlzott aktiválódása: gátolja a GH szekréciót Glükokortikoid : gátolja GH szekréció; csökkenti a GH iránti szenzitivitást; csökkenti a fehérje szintézist Hormon szint 2-3 megzavarja a normális növekedést, a jelentős stresszorok hatására a hormon szint 10 normálisnál A GH hiányos gyerekek részarányos törpék és általában fiatalabbnak tűnnek valódi koruknál. Fokozódik az inzulin szenzitivitás; hypoglikémia (újszülött és kisgyermekkorban) Csökken az izom-, nő a zsírtömeg 278

59 II. A növekedési hormon rezisztencia miatti törpeség / Laron szindróma A GH receptor gén defektusai miatt kialakuló hormon rezisztencia A se GH szint normális/magas, de a keringő IGF-1 szint alacsony Kezelés: pubertás előtt bioszintetikus IGF-1 adása Laron szindróma Törpeség Kiemelkedő homlok, süllyedt orrnyereg, fejletlen mandibula Törzsi elhízás Hypoglikémiás epizódok Nem alakul ki DM és tumor Intellektuális retardáció 279

60 Alacsony növés (törpeség) Humán rekombináns GH (GH hiány kezelésére) Humán rekombináns IGF-1 (növekedési hormon rezisztencia kezelésére) A testmagasság az átlagtól 2 standard deviációval elmarad (a 3. percentilis körüli érték). A gyerekek 3-5%-a esik ebbe a tartományba 280

61 III. Egyéb ok miatt kialakuló gyermekkori növekedési zavar 1. Familiáris eredetű alacsony termet nem igazi növekedési zavar A szülők is alacsony növésűek. A gyerekek növekedési üteme és a pubertás megjelenése is normális. 2. Alkati növekedési és érési zavar késői pubertás Lassú növekedés tapasztalható az első életévben és a pubertás körül, de normális lesz a felnőtt testmagasság Általános a halmozott családi előfordulás 3. Malnutríció a növekedési zavar leggyakoribb oka világszerte 281

62 4. Krónikus betegségek Idegrendszer: microcephalia Keringési rendszer: cyanosissal járó szívbajok Gastrointestinális rendszer: Glutén szenzitív enteropatia, colitis ulcerosa, vagy Crohn betegség Krónikus máj vagy veseelégtelenség: renális tubuláris acidózis Tüdő: cisztás fibrózis Kötőszövet: dermatomyositis 5. Kromoszóma abnormalitások Turner szindróma (45,X) és Down szindróma (21 trisomia) 282

63 6. Egyéb (nem kromoszóma zavar eredetű) szindrómák Noonan szindróma: alacsony növés, pulmonális stenosis, rendellenes arc, mentális elmaradottság, vérzések (Turner szindrómával összetéveszthető) Ras-MAP kináz szignalizációs út upregulációját okozó gének miatt alakulhat ki Prader-Willi szindróma: obezitás, hypotonia, mentális retardatio, alacsony növés, hypogonadotrop hypogonadizmus, strabismus 283

64 7. A célszövet defektusa Intrauterin növekedési retardáció Fötális alkohol szindróma és placentalis elégtelenség szindróma Csont és porc zavarok fibroblaszt növekedési faktor receptor 3 mutációi miatt alakul ki Achondroplázia autoszóm domináns öröklődés Csökkent endochondrális csontosodás, a chondrocita proliferáció gátolt a növekedési porclemezben, és csökkent a porc mátrix termelése is Növekedési retardáció, részaránytalan törpe, rövid karok és lábak, lumbaris lordosis. A fej nagy, főként az arc. Hypochondroplázia a részaránytalanság kevéssé kifejezett 284

65 8. Endokrin okok GH hiány, vagy GH inszenzitivitás (IGF-1 hiány) ld. korábban Pajzsmirigy hormon hiánya (hypothyreosis) Pajzsmirigy hormon szükséges a normális növekedéshez, ezért mérése szükséges minden esetben, ha a növekedés üteme lassú Parathormon rezisztencia: Albright-féle herediter oszteodisztrófia Glükokortikoid túlsúly (Cushing szindróma, Cushing betegség) Androgén többlet Exogén androgén adás, korai pubertás, vagy kongenitális adrenális hyperplázia miatt alakulhat ki A növekedés sebessége rövid ideig nő, de az epiphyseális fugák záródása korán történik meg, ezért a felnőtt testmagasság a normálisnál alacsonyabb lesz 285

66 Felnőttkori GH hiány Felnőttkori hypophysis/hypothalamus betegség, craniopharyngioma, sebészeti beavatkozás, besugárzás, vagy trauma miatt alakulhat ki Felnőttkori GH hiány jellemzői Fokozott zsírtömeg (alma típusú obezitás) és csökkent zsírmentes tömeg Csökkent inzulin szenzitivitás, csökkent glükóz tolerancia Felgyorsul az ateroszklerózis ( LDL-C, HDL-C koleszterin) Károsodik a szívműködés Csökken a csont denzitás Hangulati élet zavarai alakulhatnak ki Hypopituitarismusban gyakori a korai halálozás (főként nőkben) Hormonpótlás hatására fokozott energia leadás mutatható ki csökken a zsírtömeg, fokozódik a zsírmentes testtömeg, és Na retenció figyelhető meg 286

67 Átalalkulás a periférián Perifériás szövetek Szöveti hatások 287

68 Jód Hiány Mérsékelt jódhiány: euthyreoid golyva Súlyos jódhiány: felnőttekben: endémiás myxödéma; gyermekekben: endémiás kreténizmus Fokozott jódfelvétel Wolff-Chaikoff effektus: A I - szint növekedése kezdetben fokozza a hormon szintézisét. Nagyobb mennyiségű I - gátolja a hormon képződését A Wolff-Chaikoff effektus jelentősége Normális körülmények között a pajzsmirigy megszabadul a sok I - -tól és a hormon szintézis újra megindul Autoimmun thyreoiditis esetén a I - gátlás fennmarad és a beteg hypothyreoid lesz 288

69 Jod-Basedow jelenség: a Wolff-Chaikoff effektus zavara; a túlzott I - bevitel hyperthyreosist eredményez Megfigyelhető: Basdow-Graves betegségben és multinoduláris golyvában Jód toxicitás Ízérzékelési zavar (fémes íz), fokozott nyálelválasztás, és akneiform bőrléziók 289

70 Egészséges Beteg Lábadozik Egészséges szabadt 4 reverzt 3 Referencia tartomány T 3 totalt 4 Halálozás Euthyreosisos betegség szindróma Nem pajzsmirigy eredetű súlyos betegségekben (szepszis, MI) és DM, éhezés, jód terhelés és gyógyszerek (glükokortikoidok vagy jódban gazdag amiodaron) hatására alakul ki Klinikailag euthyreoid (TSH normális), de a pajzsmirigy hormonok (T 3, T 4 ) szintje alacsony. Az 5-dejodináz inaktiválódása miatt a szabad T 4 -ből reverz T 3 alakul ki Pathomechanizmus: javarészt ismeretlen, gyulladásos citokin felszaporodás szóba jöhet (pl szepszis) Kezelés: fenti gyógyszerek elhagyása, az alapbetegséget kell kezelni; T 3, T 4 adás nem használ 290

71 Thyreotoxicosis Pajzsmirigy hyperfunkcióval járó thyreotoxicosis (hyperthyreosis mutatható ki) Fokozott TSH termelés miatt: hypophysis tumor A pajzsmirigy rendellenes aktiválódása miatt Basedow-Graves betegség (ld. korábban), chorio-gonadotropin indukált: throphoblaszt tumor Intrinszik pajzsmirigy autonómia miatt Toxikus multinodularis golyva Toxikus adenoma: a TSH-R aktiváló mutációja 291

72 Pajzsmirigy hyperfunkció nélkül kialakuló thyreotoxicosis (hyperthyreosis nincs, átmeneti pajzsmirigy hormon többlet) A hormon tárolás rendellenességei miatt Subacut thyreoiditis, vagy krónikus thyroiditis átmeneti thyreotoxicosissal Extrathyreoidális eredetű a hormon Túlzottan sok pajzsmirigy hormon vagy hormon készítmény (thyreotoxicosis factitia) fogyasztása Ektópiás eredetű pajzsmirigy szövet jelenléte Struma ovarii (ovarium teratoma) Follicularis pajzsmirigy karcinóma 292

73 Hypothyreosis T 3 & T 4 hiány miatt kialakuló hypometabolikus állapot A hypothyreosis fajtái 1. Primer hypothyreosis: pajzsmirigy elégtelenség miatt (95%) Mirigyfunkció zavarok Kongenitális fejlődési rendellenesség Radioaktív jód terápia vagy abláció Basedow-Graves betegségben A hormon bioszintézis veleszületett zavarai Kreténizmus Sporadikus kreténizmus: kongenitális nincs vagy kicsi pajzsmirigy, vagy perifériás pajzsmirigy hormon rezisztencia Endémiás (közép Afrika, Himalája) kreténizmus: anyai jódhiány golyva van már születéskor; Klinikailag: Súlyos mentális retardáció, alacsony növés, durva arcvonások, előtüremkedő nyelv és süketség is lehetséges 293

74 Felnőttkori hypothyreosis (myxödéma) Hashimoto thyreoiditis Szubakut thryroiditis (DeQuervain, granulomatosus) akut virális pajzsmirigy infekció Sebészi abláció vagy besugárzás Jód hiány Gyógyszerek, (pl. propyl-thiouracil, lithium) Idiopátiás primer hypothyreosis Hypothalamikus & hypophysealis zavarok 2. Másodlagos hypothyreosis; hypophysis abláció, nekrózis miatt TRH szint normális és a szabad thyroxin szint alacsony. A TSH szint nem használható a diagnózisra! A tünetek kevésbé súlyosak, mint primer hypothyreosisban 3. Harmadlagos hypothyreosis: ritka; a hypothalamikus elégtelenség miatt nincs se TRH, se TSH 294

75 A Hashimoto thyreoiditis pathogenezise Familiáris predispositio (HLA-DR3 vagy HLA-DR5) A thyreoidea-specifikus szuppresszor T sejtek funkciója csökken a thyreoidea antigénekre reagáló helper T sejtek megjelenése stimulálják a B sejteket és azok pajzsmirigy ellenes antitesteket termelnek a thyreoidea peroxidáz (TPO), a TSH-receptorok, a jód transzporter, & thyreoglobulin (TBG) stb. ellen A pajzsmirigy károsodásért a komplement kötő citotoxikus ellenanyagok, az ADCC és a CD8 + citotoxikus T sejtek együttesen felelősek A klinikai tünetek a mirigyállomány ~90%-os pusztulásakor alakulnak ki 295

76 Hashimoto tyreoiditis 296

77 Myxödéma (felnőttkori hypothyreosis) Fáradékonyság, letargia, lassú beszéd, mentális meglassulás, renyhe reflexek, hideg intolerancia, testtömeg növekedés, constipatio, izzadás, bradycardia, glikosaminoglikánok akkumulációja, ujjbenyomatot nem tartó ödéma (myxödéma) arcvonások durvulása, menstruációs abnormalitások 24 éves athyreoid kretén 297

78 Myxödéma Myxödéma: periorbitális táskák a szem alatt A szemöldök hiánya: Anna királynő tünet Belső szemhéj duzzadt: Julesz tünet Kezelt myxödémás beteg 298

79 Golyva (a pajzsmirigy megnagyobbodása) Nem működik a feed-back gátlás Csökkent hormon szintézis TRH & TSH folliculáris sejt hyperplázia & hypertrófia golyva A pajzsmirigy funkció lehet: csökkent, normális és fokozott Jódhiány Elégtelen T 3 T 4 termelés Folliculáris sejt hyperplázia & hypertrófia golyva History of goiters Aristotle: individuals with goiter are spirited and rash Galen: tumor of larynx and pharynx Aetius of Amida: bronchocele that is a rupture of larynx Paul of Aegina: two varieties: the steatomatous and the aneurysmatic Emperor Leon VI the Wise: the man, who has a great walnut around the neck, and has bulging eyes, is considered as healthy 299

80 Diffúz, nem-toxikus golyva Endémiás golyva Jód hiány miatt Goitrogének miatt (káposztafélék, cassava gyökér, manióka) Általában kreténizmust okoz Sporadikus golyva Goitrogének miatt A pajzsmirigy hormonszintézis veleszületett zavara Klinikailag a legtöbb beteg euthyroid Multinoduláris golyva Noduláris megnagyobbodás diffúz golyvából alakul ki Klinikailag A legtöbb beteg euthyroid A golyva kompressziós tüneteket (trachea, erek & idegek) és dysphagiát okozhat Hyperthyreosis (toxikus multinoduláris golyva) Hyperfunkciós göb miatt alakul ki, de nincs opthalmopátia vagy dermopátia 300

81 Stresszorok : hypoglikémia, hypovolémia, láz Napszaki ritmus Vazopresszin Pro-inflammatoros citokinek Mellékvesekéreg Szöveti hatás A kortizol biológiai hatásai glükoneogenezist; a zsír és izomszövet glükóz felvételét protein szintézis, protein lebontás, értónus Enyhe mineralokortikoid, gyulladáscsökkentő & immunszuppresszív hatás 301

82 Androgének Mellékvese Vese Velő Kéreg Kötőszöveti tok Kéreg Velő Glükokortikoidok Androgének (főleg dehidroepiandroszteron [DHEA]) A DHEA nőkben ösztrogénné alakul és fokozza a libidót; menopausa után ez lesz az egyetlen androgén forrás Sok tesztoszteron nőkben: defeminizációt & virilizációt eredményez; (hirzutizmus, acne, amenorrhea, clitorisz növekedés, az emlő & uterus atrófiája, hang mélyülése & kopaszodás). Sok tesztoszteron fiúkban korai pubertást okoz Zona reticularis ACTH dependens (az ACTH a melanocortin- 2 receptoron [MC2-R] keresztül hat a szteroid képződésre) Zona fasciculata Zona glomerulosa Aldoszteron szintézis a C- 18-OH-áz csak itt található 302

83 Cathepsin t-pa Angiotenzinogén Prorenin Renin Angiotenzin I (1-10) ACE-2 Angiotenzin (1-9) PRR Kontraktilitás Hipertrófia Fibrózis Apoptózis Bradykinin Inaktív fragmens ACE (tüdő) ACE-2 Angiotenzin II (1-8) Angiotenzin (1-7) AT1 Vazokonstrikció Antidiuresis/antinatriuresis Sejt növekedés, proliferáció és fibrózis Aldoszteron és vazopresszin felszabadulás Oxidatív stressz Chymase AT2 NEP APA Vazodilatáció Diuresis/natriuresis Anti-proliferáció Bradykinin és NO termelés ACE Angiotenzin (2-8) APN/APB Angiotenzin (3-8) Mas AT1 AT2 AT4 Vazodilatáció Antiremodeling Antifibrotikus Antitrombotikus NF B aktiváció Proinflammatoros tényezők: TNF-, MCP-1, IL-6, ICAM-1 PAI-1 303

84 A mellékvesekéreg betegségei Hyperadrenalizmus Cushing szindróma Aldoszteronizmus (hyperaldoszteronizmus) Primer és szekunder Adrenogenitális szindróma (kongenitális adrenális hyperplázia) Hypoadrenalizmus Akut Addison v. adrenális krízis (pl. Waterhouse-Friderichsen szindróma) Krónikus Primer (mellékvesekéreg elégtelenség, pl. Addison kór miatt) Másodlagos (ACTH hiány miatt) Harmadlagos (ritkán hypothalamikus CRH hiány miatt) 304

85 Cushing szindróma Cushing szindróma: a glükokortikoidok mennyisége megnövekedik ACTH-függő formák Primer bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia Fokozott intraadrenális ACTH felszabadulás parakrin módon stimulálja az MC2-R-t és fokozza a kortizol termelést Szekunder bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia Cushing betegség: hypophysis eredetű ACTH Inoperábilis hypophysis tumor esetén adrenalektómia (ACTH-függő hyperpigmentáció: Nelson szindróma) Ektópiás ACTH vagy CRH termelődés kissejtes tüdőrákban Nem ACTH-függő formák Mellékvese tumorban (adenoma, carcinoma) autonóm kortizol hyperszekréció Iatrogén/exogén (nagy dózisú glükokortikoid kezelés) Gyakoriak receptor vagy a receptort reguláló fehérjék mutációja (pl. epidermális növekedési faktor receptor mutáció Cushing betegségben) 305

86 Primer bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia Mellékvese tumor Szekunder bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia Cushing betegség Ektópiás ACTH vagy CRH 306

87 A Cushing szindróma jellemző tünetei Mentális változások: nyugtalanság, depresszió, pszichózis Endokrin változások: LH,FSH TSH GH Glaucoma Szénhidrát/lipid anyagcsere Glükogenolízis és glükoneogenezis Szabad zsírsav termelés Csökkent glükóz tolerancia, inzulinrezisztencia, diabetes mellitus Peptikus fekély Zsíreloszlás megváltozása: Túlsúly, viszcerális elhízás, centripetális zsíreloszlás: supraclavicularis zsírpárna (bölény nyak), facies lunata (holdvilág arc) Osteopénia/osteoporosis Bőr/izom/kötőszövet: Izomtömeg csökken, izomgyengeség (proximalis myopátia), Plethora, striae rubrae distensae (livid striák) és bőrvérzések (kapilláris fragilitás ) Növekedésben való elmaradás Kardiovaszkuláris és renális: Só- és vízretenció, hypertenzió, K vesztés Vér & immunfunkció Limfocita és eozinofil szám csökken Gyulladás ellenes és immunszpresszív hatás Neutrofil és tejes FVS szám nő VVT és hematokrit emelkedik Szexuális funkció változása Maszkulinizáció nőkön (androgén hatás) Libidócsökkenés Menstruációs zavarok 307

88 Primer aldoszteronizmus Primer aldoszteron szekréció fokozódás, alacsony plazma renin aktivitás, hypervolémia, hypertenzió, hypokalémia (az estetek 1/3-ában a szérum K szint normális) és metabolikus alkalózis Primer aldoszteronizmus típusai 1. Conn szindróma aldoszteront termelő féloldali adenoma (KCNJ5 csatorna funkciónyeréses mutációja) 2. Idiopátiás aldoszteronizmus diffúz (bilaterális) hyperplázia (KCNK csatorna zavara?) 1&2 pathomechanizmusa: IC K miatt membrán depolarizáció; IC Ca szint aldoszteron termelés sejt proliferáció 3. Ritka formák Primer (unilaterális) mellékvese hyperplázia Aldoszteron termelő karcinóma (mellékvese vagy ovárium) Familiáris hyperaldoszteronizmusok 308

89 Aszimmetrikus kromoszóma átkereszteződés a 11ßhidroxiláz promoter régiójában Az aldoszeron szekréciót az ACTH szabályozza; dexamethason adásával szupprimálható Familiáris hyperaldoszteronizmus I típus: Glükokortikoiddal szupprimálható aldoszteronizmus / hypertenzió (primer aldoszteronizmus autoszóm domináns formája) 309

90 Szekunder aldoszteronizmus Többféle elváltozás miatt alakulhat ki, de a közös jellemzőjük a RAAR fokozódása, ami biztosítja a normális szérum Na koncentrációt vagy a normális folyadék térfogatot. Normális vesefunkció esetén RAAR fokozódása hypokalémiát okozhat 1. Hypertenzióval járó állapotok Reninizmus Csökkent veseperfúzió (renovaszkuláris, parenchymális hypertenzió) 310

91 2. Hypertenzió nélküli állapotok általában ödéma képződéssel A homeosztatikus regulációs mechanizmus a Na szint vagy a keringő volumen fenntartására vagy a plazma K szint csökkentésére irányul Pangásos szívelégtelenség és hypoalbuminémia miatt máj vagy vese betegségben vagy nephrosis szindrómában Diarrhoea, excessziv izzadás, egyéb alacsony perctérfogattal járó állapotok 3. Hypertenzió és ödéma nélküli állapot (ritka) Bartter és Gitelman szindróma: A vese vastag szegmentuma nem képes a Na, K, Cl megtartására 311

92 Adrenogenitális szindrómák Az adrenogenitális szindróma formái: 1. Androgen-szekretáló mellékvesekéreg daganatok 2. Kongenitális adrenális hyperplázia: a mellékvese szteroid szintézis autoszóm recesszív zavara C-21-hidroxiláz hiány (az összes esetek > 90%-a; askenázi zsidók, eszkimó jupik) kortizol ACTH szint bilaterális adrenokortikális hyperplázia aldoszteron 3-4 hetesen súlyos sóvesztő vese (se Na +, K + ) + hányás hypovolémia, metabolikus acidózis androgének: születéskor nehezen meghatározható külső genitália & veleszületett virilizmus lányokban; korai pubertás fiúkban 25%-ban csak virilizáció (nincs sóvesztés); egyéb formája (ld klinikum) 312

93 C-11 ß-hidroxiláz hiány (előfordulás: ~5%, iráni, marokkói zsidók) Bifázisos lefolyású is lehet; a születés után sóvesztő állapottal kezdődik; majd az ACTH-mediált mellékvese hyperplázia miatt DOC akkumuláció alakul ki, ami folyadékretenciót & magas vérnyomást eredményez ( renin, aldoszteron, hypokalémia, metabolikus alkalózis) Nehezen meghatározható külső genitália lányokban születéskor & C-17 gyermekkori virilizmus mindkét nemben -hidroxiláz hiány (~ 150 eset) Alacsony kortizol ACTH-mediált mineralokortikoid (DOC, kortikoszteron) akkumuláció folyadékretenció & hypertenzió ( renin, aldoszteron, hypokalémia, metabolikus alkalózis) Lányokban születéskor normális külső genitália, de pubertáskor hypogonadizmus; fiúkban pszeudohermafroditizmus & szexuális infantilizmus 313

94 Pszeudohermafrodtizmus Sóvesztő állapot Magas vérnyomás Aldoszteron Renin Kálium Enzim zavar Sav-bázis eltérés 21-OH hiány, sóvesztő Metabolikus acidózis 21-OH hiány, egyszerű virilizáló N ± ± - 11-ßOH hiány + - ± + Metabolikus alkalózis 17- OH hiány Metabolikus alkalózis 314

95 * DOC * Estradiol 315

96 Akut mellékvesekéreg elégtelenség (Addison krízis) Addison krízis kialakulhat: Hosszantartó szteroid terápia hirtelen abbahagyása miatt Meningococcus septicémiaban Waterhouse-Friderichsen szindróma Disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) alakul ki, kiterjedt purpurákkal, rapidan progrediáló hypotenzió shock, masszív bilaterális mellékvese vérzés akut adrenokortikális elégtelenség 316

97 Primer krónikus mellékvesekéreg elégtelenség (Addison kór) Autoimmun adrenalitis, tuberculosis, adrenalektómia, metasztatikus tumorok vagy tumor infiltráció miatt alakul ki A kéreg pusztulása 90% kevés a kortizol és az aldoszteron termelés Az alacsony kortizol miatt ACTH és MSH bőr hyperpigmentáció ( - nadrágszíj, - melltartó) Mineralokortikoid hiány miatt az EC térfogat GFR csökken Fokozódik a proximalis tubulusban a só reabszorpció (glomerulotubuláris feedback) A volumencsökkenés nem ozmotikus ADH felszabadulást eredményez K +, Na +, vérnyomás, gyengeség, anorexia, hypoglikémia 317

98 Másodlagos krónikus mellékvesekéreg elégtelenség (fehér Addison kór) A hypothalamikus vagy hypophysisealis lézió miatt az ACTH szint csökken és bilaterális mellékvesekéreg atrófia alakul ki. Az atrófia nem érinti a zona glomerulosát mert azt a reninangiotenzin rendszer szabályozza Kortizol és az adrenális androgén hiány, de az aldoszteron szint normális Általános tünetek: fáradtság, izomgyengeség, anorexia, fogyás, szőrzetnövekedési zavarok, csökkent bőr pigmentáció. Hyponatrémia és hypoglikémia kialakulhat, de súlyos dehidráció vagy hyperkalémia nem 318

99 Mellékvese velő Speciális neuroendokrin (kromaffin) sejtek alkotják, és katekolaminokat szekretálnak: epinefrin (adrenalin), norepinefrin (noradrenalin) & dopamin. A katekolaminok felszabadulása preganglionáris szimpatikus idegi impulzusok hatására történik. A kromaffin sejtek ezen túlmenően számos biológiailag aktív aminokat, peptideket termelnek: hisztamin, szerotonin, & neuropeptid hormonok. 319

100 Paragangliális tumorok: pheochromocytoma & paraganglioma Érdús, katekolamin-szekretáló, javarészt benignus tumorok (10%-ban malignus), amely érinthetik egyik vagy mindkét mellékvesevelőt (pheochromocytoma), de előfordulhatnak a szimpatikus dúc mentén is főként thoracálisan és abdominálisan (paraganglioma) A paragangliális tumorok klinikai megjelenése Sporadikus Öröklött 40%-ukban 12 nagyon eltérő funkciójú génből legalább 1 öröklődő mutációja mutatható ki A paragangliális tumorok a leggyakoribb öröklődő neopláziák emberben A multiplex endokrin neoplázia 2. típus 320

101 Katekolamint szekretálnak szimpatikus paraszimpatikus Nincs katekolamin szekréció 321

102 Katekolamin túlprodukció paroxizmális vagy állandó hypertenziót okoz (de vérnyomás ingadozás és hajlam az orthostatikus hypotenzióra is kimutatható), amit tachycardia, szívritmuszavarok, remegés, izzadás, félelem kísérhet; a roham halálos is lehet A paroxizmusok a betegek < 50%-ban jelentkeznek A rohamot kiválthatja: munka, előre hajlás, vizelés, székelés, altatás, intravénás kontraszt anyag adása, cigarettázás Laboratóriumi diagnózis Katekolamin szint és metabolitjaik mérése (metanefrin, normetanefrin, és vanilmandulasav) a plazmában és 24 órás gyűjtött vizeletben Legnagyobb érzékenysége és specificitása a szabad metanefrin meghatározásnak van. 322

103 Másodlagos nemi jellegek LH kiugrás a ciklus közepén Petefészek Növekvő pete Ösztrogének Progeszteron Pete Follikuláris fázis Luteális fázis 323

104 A női reprodukciós rendszer fontosabb zavarai a menstruáció zavarai Polymenorrhea: a vérzések közti időintervallum < 24 nap Oligomenorrhea:a vérzés közti időintervallum > 35 nap Amenorrhea: a menstruáció hiánya Primer amenorrhea: a menarche nem következik be (genetikai rendellenesség vagy kongenitális zavar miatt) Szekundér amenorrhea: korábban menstruált nőnél a vérzés kimarad (3 vagy több ciklus idejére vagy eléri a 6 hónapot). Kialakulhat a hypothalamo-hypophysealis tengely károsodása, drámai fogyás vagy más élettani ok miatt Hypermenorrhea: a vérzések közti időintervallum normális (24-35 nap), de a mennyisége (több mint 80 ml [normális: 30 ml] és/vagy az ideje (normális: 4-6 nap) kóros 324

105 Hypomenorrhea: a vérzés mennyisége kevés és/vagy ideje rövid Dysmenorrhea: fájdalmas menstruáció Primer dysmenorrhea Az endometrium által nagy mennyiségben termelt prosztaglandin F miatt periodikus uterus kontrakciók alakulnak ki Prosztaglandinok egyéb tüneteket is okozhatnak: fejfájás, syncope és GI panaszok (diarrhoea) A fokozott myometriális kontrakciók és az összehúzódó endometriális erek miatt ischémia, fájdalom alakul ki Szekundér dysmenorrhea kismedencei betegségek miatt alakulhat ki: endometriosis, uterus polyp, tumor, kismedencei gyulladásos betegségek vagy kongenitális anomáliák 325

106 Uterus vérzés szteroid hormonok hatására Ösztrogén megvonásos vérzés A méhnyálkahártya ösztrogén ellátását hirtelen megszüntetjük (progeszteron sincs jelen) Bilaterális oophorectomia, az érett follikulus besugárzása Ösztrogén áttöréses vérzés (a vérzés bekövetkezte nem jósolható meg előre) Krónikus ösztrogén expozíció folyamatos endometrium növekedést eredményez (pl. extragonadális ösztrogén termelés PCOS-ban), de egy bizonyos idő után az így termelődött ösztrogén nem elegendő az endometrium normális működéséhez vérzés Progeszteron megvonásos vérzés (megjósolható) Élettani: terhesség hiányában bekövetkező vérzés A progeszteron vagy progestinek (szintetikus progeszteron hatású készítmény) adását megszűntetjük Progeszteron áttöréses vérzés (farmakológiai jelenség) Orális fogamzásgátlás Depo-Provera: alacsony dózisú ösztrogén, magas dózisú és hosszan ható progestin 326

107 A szabálytalan uterus vérzések leggyakoribb okai A terhesség komplikációjaként Méhen kívüli terhesség, vetélés Anovulációs vérzés Élettani: pubertás és postmenopausális anovuláció Krónikus anovuláció Az uterust érintő anatómiai zavar Leiomyoma, polyp, endometriosis Koagulációs zavar (mint hypermenorrhea jelentkezik) Von Willebrand betegség stb. Uteruson kívüli, genitális vérzés (utánozhatja az uterus vérzést) Nemi szerveket ért trauma, idegen test 327

108 A női reprodukciós rendszer további fontosabb zavarai 1. Krónikus anovuláció Ösztrogén hiány (osteopénia és osteoporosis kíséri) Hypothalamikus anovuláció Hyperprolaktinémia-galactorrhea (ld. korábban) A termékeny évek idején kialakuló, korai ovárium elégtelenség Androgén többlet (endometrium karcinóma rizikója) Polycystás ovárium szindróma 2. Hormon-dependens benignus nőgyógyászati betegség Endometriosis (ld nőgyógyászat) 3. Menopausa (ld nőgyógyászat) 328

109 Krónikus anovuláció ösztrogén hiány miatt Funkcionális hypothalamikus anovuláció: a neuroendokrin regulációs rendszer kóros, de reverzibilis defektusa; kapcsolatba hozható túlzásba vitt sportolással (CRH és ß- endorphin ), diétával (anorexia, bulimia) vagy lelki terheléssel A pulzatilis GnRH szekréció lelassulása A dopaminerg aktivitás ( ) Endogén ópioid peptidek szintje fokozott A hypothalamo-hypophysis tengely krónikus aktiválódása CRH és ópiát antagonista adása normalizálhatja Alacsony ösztrogén és gonadotropin szint Szekundér amenorrhea 329

110 A termékeny évek idején kialakuló, korai ovárium elégtelenség: a follikulusok depléciója a 40. életév előtt megtörténik Az etiológia legtöbb esetben nem tisztázott Valószínű a genetikai eredet Az FSH, LH receptorok mutációja Galaktozémia (a galaktóz-1-foszfát akkumulációja miatt kialakuló toxikus hatás) 45X, 47XXY {mozaik állapot} Autoimmun folyamat (polyendokrin szindrómák: hypothyreosis, hypoadrenalizmus, hypoparathyreosis, diabetes mellitus vagy SLE) Kemoterápia, besugárzás Oligo-, amenorrhea, infertilitás, az FSH és LH szint általában magas 330

111 Krónikus anovuláció androgén többlet miatt Az androgén többlet származhat Mellékveséből: a tesztoszteron prekurzorok (DHEAS, DHEA, androszténdion) túlprodukciója miatt Cushing szindróma Glükokortikoid rezisztencia Virilizáló adrenális tumor Egyéb Idiopátiás hirzutizmus, hyperprolaktinémia stb Petefészekből Polycystás ovárium szindróma (PCOS) Hyperthecosis (a PCOS súlyos formája) Ovárium tumor (Sertoli-Leydig sejt tumor) Tesztoszteron vagy androszténdion A Androszténdion E1 Ösztron T Tesztoszteron Bőr Zsírszövet Aromatáz 17ßHSD Ösztradiol Ösztrogén függő Az emlő és endometrium malignus tumora Az ováriumok közvetlenül a vérbe ürítik a tesztoszteront 17ßHSD 5- reduktáz Dihidrotesztoszteron Androgén függő Hirzutizmus, virilizáció Hirzutizmus: a terminális haj jelenléte: orca, felső ajak, áll, mellkas középvonala; férfias szőrzet: comb belső felszín, intergluteális area Idiopátiás hirzutizmus: Mediterrán vidéken élő nők (a bőr 5α-reduktáz aktivitás ) Virilizáció: mélyülő hang, clitoromegália, temporális kopaszodás, az emlő mérete, az izomtömeg 331

112 Polycystás ovárium szindróma (PCOS) A reprodukciós korú nők leggyakoribb (~6%), de bizonytalan eredetű és pathomechanizmusú endokrin betegsége. A PCOS rizikója fokozott, ha a családi anamnézisben anovuláció és androgén többlet előfordul (poligénes öröklöttség?) Antonio Vallisneri (1721): Fiatal parasztasszony, házas, közepesen telt, terméketlen, a petefészkek a normálisnál nagyobbak, mint a galamb tojások, darabos, fényes és fehéres Stein-Leventhal szindróma (1935) A szindróma összetevői 1. Klinikai: polycystás ovárium, oligo- vagy anovuláció, menstruációs zavarok, ismételt vetélés, infertilitás, és az androgén túltermelés biokémiai és klinikai jelei (hirzutizmus, acne, alopecia) 332

113 Centrális ópiát tónus Fokozott GnRH pulzatilis aktivitás Ösztradiol LH FSH Alacsony a keringő progeszteron szint Androgének Hyperinzulinémia Inzulin rezisztencia Elhízás Diszlipidémia 333

114 2. Endokrin: magas LH, ösztrogén, androgén és prolaktin szint A fokozott GnRH pulzatilis aktivitás miatt fokozódik az LH szint és ez növeli ováriumban az androgén termelést annak klinikai jeleivel A PCOS-s betegek theca sejtjei hatásosabban konvertálják az androgén pekurzorokat tesztoszteronná, mint az egészséges theca sejtek Fokozódik az androgén szintézis a mellékvesében is A magas ösztrogén szint gátolja az FSH-t és növeli az LH-t A magas ösztrogén szint felel a rugae vaginales kialakulásáért Az alacsony FSH szint miatt az androgén-ösztrogén átalakulás nem jön létre a follikulusokban; a follikulusok növekedési és fejlődési zavara miatt anovuláció alakul ki Az egyéb okból kialakuló anovulációt ki kell zárni: pajzsmirigy betegség, hyperprolaktinémia, Cushing szindróma, későn felismert kongenitális adrenális hyperplázia és ovárium vagy mellékvese tumor 334

115 3. Metabolikus: hyperinzulinémia és inzulin rezisztencia, obezitás, csökkent glükóz tolerancia, 2-es típusú diabetes mellitus (DM), abnormális lipid profil A hyperinzulinémia Serkenti a hypothalamus LH termelést Serkenti a theca sejtek androgén termelését Gátolja a szexhormon-kötő globulin termelését a májban magasabb lesz az androgén szint Fokozza a mellékvese androgén termelését (fokozza az ACTH-val szembeni érzékenységet) PCOS as diabetes of bearded woman 1921 A PCOS nők 30%-ában romlik a glükóz tolerancia; 8-10%-ban nem diagnosztizált 2-es DM 335

116 Hormonális reguláció férfiakban Hypothalamus Hypophysis Másodlagos nemi jellegek Sertoli sejt Leydig sejt Tesztoszteron 336

117 A férfiak reprodukciós zavarai I. Az androgén metabolizmus és a tesztikuláris funkció zavarai Fötális élet Újszülött kor Pubertás Felnőtt kor Infertilitás abnormális virilizációval (hypothalamus, hypophysis és tesztikuláris betegségek) Infertilitás normális virilizációval (hypothalamus, hypophysis, tesztikuláris és spermium transzport betegségek) Idős kor: a prosztata betegségei (ld urológia) II. Az ösztrogén metabolizmus zavarai Ösztrogén többlet: gynecomastia Ösztrogén hiány 337

118 Az androgén metabolizmus és a tesztikuláris funkció zavarai Fötális élet A herék leggyakoribb kongenitális zavara: cryptorchizmus: érett újszülöttben egy vagy mindkét here nem száll le a scrotumba. A cryptorchizmus általában nem befolyásolja a pubertás bekövetkeztét vagy a másodlagos nemi jegyek kialakulását. Rizikó: infertilitás és here karcinóma Kezelés: hormon terápia vagy sebészi megoldás; lehetőség szerint 2 éves kor előtt Peritoneum A magzati élet utolsó hónapjában történik meg a here leszállása a scrotumba Intra-abdominalis testis (10%) Canalicularis testis (20%) Magas scrotalis testis (40%) Elakadt testis (30%) Testis Scrotum 338

119 Újszülött kor A hypophysis-tesztikuláris tengely átmeneti gátlása a pubertás idején gátolja a normális tesztikuláris funkciót Pubertás körüli időszak 1.Korai szexuális érés (9 éves kor előtt) Komplett: virilizáció és spermatogenezis is van Inkomplett: virilizáció van, de spermatogenezis nincs A hypothalamo-hypophysis tengely korai aktiválódása Idiopátiás vagy központi idegrendszeri tumor miatt Virilizáló szindrómák Hypothalamo-hypophysis tengely működése normális, de a tesztoszteron szint priméren Leydig sejt tumor Human chorio gonadotropin-szekretáló tumor Kongenitális adrenális hyperplázia (CAH) 2. Késői/inkomplett pubertás Ld. hypothalamus és hypophysis betegségei a virilizáció elmaradásával és infertilitással 339

120 Felnőtt kori infertilitás Abnormális virilizációval Kongenitális izolált gonadotropin hiány Hypogonadotrop hypogonadizmus (ld. Kallman szindróma) Fertilis eunuch szindróma: FSH normális van spermium képződés, LH tesztoszteron Panhypopituitarizmus Hyperprolaktinémia GnRH receptor, LH-ß és FSH-ß alegység mutáció X-hez kötött adrenális hypoplázia: mellékvese elégtelenség és hypogonadotrop hypogonadizmus Cushing szindróma: magas plazma kortizon lecsökkenti az LH szekréciót Hemochromatosis: vas lerakódás a herében és a hypophysisben (nincs LH válasz a GnRH-ra) A hypothalamo-hypophysis rendszer betegségei Normális virilizációval Izolált FSH hiány: az LH és tesztoszteron normális Kongenitális adrenális hyperplázia (C-17, 21 OHáz enzim zavara) Androgének farmakológiai dózisa (anabolikus szteroidok) 340

121 A here fejlődési/strukturális zavarai Abnormális virilizációval LH receptor inaktiváló mutáció (pszeudohermaphrodita) Klinefelter szindróma (klasszikus: 47,XXY; mozaik forma: 46,XX/47,XXY) Kis, kemény herék, azospermia, gynecomastia, magas termet (főként a test alsó része), magas gonadotropin & alacsony tesztoszteron szint, tanulási zavarok, taurodontizmus (foggyökerek összenövése) XX férfi (Klinefelter variáns) Férfinak tartja magát, normális a testmagasság, nincs kognitív zavar; a plazma tesztoszteron szint alacsony, de az ösztradiol és gonadotropin szint magas Férfivé fejlődés hogyan magyarázható Y kromoszóma hiányában? Y kromoszóma transzlokációja az X kromoszómára (~ 80%, gyakran csak a SRY gén [ami a here fejlődésért felel]) Mozaik Y kromoszóma Néhány autoszóm gén funkciónyeréses mutációja Normális virilizációval Germinális sejt zavara Sertoli-sejt only szindróma: a germinális elemek hiánya: LH általában normális, FSH magas FSH receptor inaktiváló mutáció (oligospermia & normális tesztoszeron szint) Cryptorchizmus Varicocele: a plexus pampiniformis tágulata (a 10-15%-ában) Kartagener szindróma: immotilis cilia szindróma + situs inversus 341

122 Abnormális virilizációval Szerzett tesztikuláris zavarok Mumps (vírus eredetű orchitis) Trauma, besugárzás Gyógyszerek Spironolacton, ketoconazol és cyproteron: a tesztoszteron szintézis gátlása Anti-epileptikumok (phenitoin és carbamazepin): a biológiailag felhasználható tesztoszteron szint Etil alkohol: gátolja a tesztoszteron szintézist (3ß-HSD), a spermatogenezist és a hypothalamo-hypophysealis rendszert Környezeti toxin: ólom Generalizált autoimmun és granulomás betegségek (lepromatosus lepra) Szisztémás betegség miatti tesztikuláris zavarok Művese kezelt betegek felében a plazma tesztoszteron szint és FSH és LH szint Májcirrhosisban a tesztoszteronkötő fehérje szintje, plazma ösztradiol (extraglanduláris tesztoszteron átalakulás ösztradiollá), tesztoszteron Sarlósejtes anémia: hypothalamikus vagy tesztikuláris zavar miatt gátolt a spermatogenezis Krónikus betegség: malnutríció, tumor, COPD, cisztás fibrózis Herediter androgén rezisztencia (LH, tesztoszteron ) Az androgén receptor pont mutációja Normális virilizációval Mycoplasma infekció Besugárzás Gyógyszerek: alkyláló szerek Környezeti toxin: etilén glikol, kadmium, ólom Autoimmun betegség A seminiferous tubulusok bazális membránja vagy spermiumok elleni ellenanyagok. Nem tévesztendő össze az anti-spermium ellenanyagokkal (ez -ben termelődik és hatásukra a cervicalis nyákon nem tudnak áthatolni a spermiumok) Szisztémás betegség miatti tesztikuláris zavarok Akut lázas állapot, coeliakia, gerincvelő sérülés Szerzett androgen rezisztencia A CAG sequencia megszaporodása az androgén receptorban A spermium transzport zavarai A mellékhere vagy a vas deferens sérülése / elzáródása: cisztás fibrózis, vasectomia 342

123 Ösztrogén többlet gynecomastia Élettani gynecomastia: újszülött, serdülő és idős kor Kóros gynecomastia Relatív ösztrogén többlet miatt (tesztoszteron csökkenés) Kongenitális zavar Kongenitális anorchia Klinefelter szindróma Reinfenstein szindróma (az androgén receptorok részleges hiánya) A tesztoszteron szintézis zavara: 3ß-HSD és 17ß-HSD hiány Szekundér tesztikuláris elégtelenség: virális orchitis, trauma, castratio, veseelégtelenség stb. 343

124 Fokozott ösztrogén termelés Fokozott tesztikuláris ösztrogén szekréció: tesztikuláris tumor, hcg termelő tumor (bronchus karcinóma) Az extraglanduláris aromatáz fokozott szubsztrát ellátása Adrenális (C-21 OH-áz defektus), máj betegségek; éhezés, thyreotoxicosis Fokozott extraglanduláris aromatáz Gyógyszerek amelyek Ösztrogénként hatnak (diethyl stilbösztrol, kozmetikumok, fitoösztrogének) Fokozzák az endogén ösztrogén termelést (gonadotropinok) Gátolják a tesztoszteron szintézist (ld korábban) Ismeretlen a hatásmechanizmus (pl. marihuána, heroin) Idiopátiás gynecomastia 344

125 Ösztrogén hiány Aromatáz enzim hiány Funkcióvesztéses mutáció (C-19 gén) Ösztrogén receptor alegységének hiánya Az ösztrogén hiány közös jellemzői Magasak: nem ugrik meg a növekedés a pubertás idején, hanem folyamatos növekedés mutatható ki az epiphyseális porcok záródása nélkül 345

126 Negatív feedback Dehidráció A vér ozmotikus koncentrációja fokozódik Ozmoreceptorok A vér volumen és nyomás csökken ADH termelés a hypothalamusban Negatív feedback Fokozott vízretenció ADH ADH felszabadulás a hátsólebenyből Vizelet mennyiség csökken Fokozott vazokonstrikció Magas vérnyomás 346

127 Vazopresszin: élettan kórélettan Ozmotikus stimuláció (élettani szabályozás) Plazma ozmotikus koncentráció növekedése miatt Nem ozmotikus stimuláció Baroreceptorok: kardiopulmonális, sino-aorticus Intracardiális, intra-aorticus nyomás Angiotenzin-II (AT-II) Centrális 2 adrenerg, ópiát, dopamin receptor 347

128 Az extracelluláris tér ozmolaritásának 2%-os növekedése A keringő volumen 10%-os csökkenése ET-1 Kp. idegr. ozmoreceptor* ADH felszadulás Antidiuresis Oropharyngealis reflex Baroreceptor Angiotenzin II Szomjúság Nem-ozmotikus ADH felszabadulással járó állapotok 1. A keringő vértérfogat csökkenésekor: vérzés, GI, renális folyadék vesztés 2. Postoperativ állapotban: fájdalom hypotenzió, hypoxia, anesztézia miatt 3. Ödémák kialakulásakor: cardiális, máj eredetű, terhességi Víz visszatartás PGE 2 nő Keringő térfogat nő Víz felvétel *TRPV4 polimorfizmus enyhe hyponatremia ANP nő 348

129 Vazopresszin: klinikai felhasználás Diagnosztikai alkalmazás: a centrális és nephrogen diabetes insipidus (DI) elkülönítésére A vazopresszin adása után 1 óra múlva a vizelet ozmolalitása > 50 %-al nő, ha DI oka AVP hiány V 1 - agonista mediált GI símaizom összehúzódás A post-operatív ileus kezelése A gázok kiürítésére abdominális képalkotó eljárásoknál Az oesophagealis varix vérzések akut kezelése Akut hemorrhagiás gastritis kezelése V 2 antagonista: ödémával járó állapotok kezelése 349

130 Túlzott ADH szekréció szindróma A túlzott ADH szekréció okai Malignus folyamatok (Schwartz-Bartter szindróma) Tüdő daganat, duodénum, pankreász és olfactoros neuroblasztoma ektópiás ADH produkció Tüdőbetegség Pneumocystis jirovecii HIV + KIR infekció és malignitások Központi idegrendszer betegségei Tumorok, fertőzések, trauma több ADH szabadul fel Az ozmoreguláció károsodik. A perzisztens ADH szekréció fokozódása nem az effektív arteriális vértérfogat csökkenése miatt alakul ki. Nem mutatható ki az ADH szekréció egyik élettani stiumulusa se (a hyperozmolaritás és hypovolémia) 350

131 Az ADH felszaporodása miatt a gyűjtőcsatornában víz visszaszívódás történik (csökken a szabadvíz kiválasztás) Izovolémiás hypotoniás hyponatrémia alakul ki (ez a leggyakoribb hyponatrémia forma kórházi betegeken); a víz retenció kb. 2-5 l, melynek 2/3-a a sejtekben található, ezért manifeszt ödéma nem tapasztalható A vizelet a plazmához viszonyítottan túlzottan koncentrált lesz Terápia Szigorú folyadékmegvonás ADH gátlás 351

132 Az ozmostat visszaállítása Az ozmostat alacsonyabb szintre áll be Funkcionális betegség, amely megjelenik A SIADH betegek 1/3-ban Krónikus betegségekben: tüdő tuberculosis, májcirrhosis, terhesség, malnutríció Az ozmolalitás értéke: 250 mosmol/kg az az érték, ahol az ADH felszabadulás megindul ezért szérum Na mmol/l körüli lesz és vízterhelés vagy vízmegvonás hatására se változik Jellemzi Víz bevitel hatására: A vizelet hígítása arányban van a bevitt víz mennyiségével; Az alacsony Na koncentráció megmarad Víz depléció hatására: Koncentrált vizelet képződik; Alacsony Na koncentráció megmarad 352

133 Diabetes insipidus A diabetes insipidust jellemzi A szabadvíz visszaszívása csökken a vesében izovolémiás hyperozmoláris hypernatrémia (a plazma ozmolalitás > 296 momsol/kg) Nagy mennyiségű és híg (< 200 momsol/kg) vizelet kiválasztása (polyuria és nocturia) A szomjúságérzet fokozódik (polydipsia) 353

134 1. Centrális diabetes insipidus (CDI) a vazopresszin produkció és/vagy felszabadulás zavara 50 %-ban a centrális diabetes insipidus idiopátiás; a tünetek akkor jelennek meg, ha az AVP termelő sejtek száma 80-85%-al csökken Kongenitális centrális diabetes insipidus (CDI) Autoszomális domináns vazopresszin-neurophysin II gén mutációja miatt Autoszomális recesszív Wolfram szindróma (WFS1 mutáció): CDI, DM, n. opticus atrófia és süketség Szerzett centrális diabetes insipidus Fejet ért trauma, sebészi beavatkozás után és neoplazma miatt Metasztatizáló emlő tumor, craniopharyngeoma, pinealoma Hisztiocitózis, granuloma (tuberculosis, sarcoidosis), aneurysma, meningitis, encephalitis, Guillain-Barré szindróma (motoneuron demyelinizáció) 354

135 2. Nephrogen DI - a vese gyűjtőcsatorna nem reagál ADH-ra Kongenitális nephrogen DI Autoszomális recesszív nephrogen DI - AQP2 funkcióvesztéses mutáció X-hez kötött V 2 receptor mutáció ciklikus AMP nem keletkezik AVP hatására Szerzett nephrogen DI Gyakoribb, mint a centrális DI, de kevésbé súlyos Okai: krónikus veseelégtelenség, hyperkalcémia, hypokalémia és sarlósejtes anémia (medulláris erek sérülése) Túlzott vízfelvétel vagy primer polydipsia (kimossa a medullaris tonicitást) Protein bevitel nagyfokú megszorítása (csökkent medullaris urea és tonicitás) 3. Gesztációs DI A placenta által termelt vazopresszináz inaktiválja a keringő vazopresszint Desmopressin (DDAVP rezisztens a vazopresszinázra) adása megszünteti a tüneteket 355

136 Élettani viszonyok Kongenitális nephrogen DI >90% 356

137 Oxytocin (OT) Hatásmechanizmusa: specifikus G protein-kapcsolt receptorok a méh simaizomzat összehúzódás frekvenciáját és erejét szülés során az emlő myoepithel sejtek összehúzódása és a tej ürülése Klinikai alkalmazás OT terhelési teszt: uteroplacentáris elégtelenség gyanúja esetén (placentális rezerv) A magzat szívműködésének gyorsulása jelzi a distressz fokozódását Szülés elindítása Szülést követő vérzés megállítása (uterus tónus ) A tej kiürítés biztosítása: szoptatás megkezdése előtt 2-3 min OT egyéb hatásai Csökkenti a stressz reakció endokrin és szociális hatását, az autonóm idegrendszer aktiválásakor csökken az amygdala és agytörzs válasza, fokozza a szociabilitást és empátiát 357

138 Az oxytocin a hypophysis hátsólebenyéből a véráramba jut Oxytocin kötődik az emlő myoepithel receptoraihoz foszfolipáz C aktiválódás IP 3, Ca 2 + Az emlő myoepithel sejtek összehúzódása Hypothalamus magokban oxytocin szintetizálódik, és a hypophysis hátsólebenyében tárolódik Efferens neuronok továbbítják az ingerületet a hypothalamus paraventricularis magba (PVN) Afferens neuronok az érző receptorból a gerincvelőbe szállítják az ingerületet 358

139 Mellékpajzsmirigy 359

140 Mellékpajzsmirigy és a Ca anyagcsere Regulálja a Ca, Mg és foszfát (P i ) szintet Parathormon (PTH) Alacsony ica ++ szint esetén parathyreoidea fő sejtjei szintetizálják PTH kötődik az 1-es típusú PTH receptorhoz (PTH1R) G sα fehérje aktiválódás camp szint Fokozza a disztális tubulusban és vastag szegmentumban a Ca ++ és Mg ++ abszorpcióját és gátolja a proximális tubulusban a P i reabszorpcióját ezért a foszfát kiürül A proximális tubulusban fokozza a 25-(OH)D 3 1,25-(OH) 2 D 3 átalakulást és fokozza az intestinalis Ca ++ és foszfát abszorpciót Serkenti az osteoclast működését és a csont reszorpciót 360

141 PTH antikalciuriás hatás Ca Foszfát PTH foszfaturiás hatás 361