Az endokrin betegségek kórélettana

Átírás

1 Az endokrin betegségek kórélettana

2 250

3 Parvocellularis hypophyseotrop neuronok Magnocellularis neuronok Hypothalamicus projekciós neuronok 251

4 Hyperpituitarizmus Primer hypothalamus zavarok (ritkák) Primer hypophysis hyperplázia (ritka) Hypophysis hormont termelő karcinómák (nagyon ritka) Hypophysis hormont termelő adenomák 1. Laktotrop adenoma / prolaktinoma ld. később 2. Somatotrop (GH) adenoma ld. később 3. Kortikotrop (ACTH) adenoma: Cushing betegség 4. Gonadotrop (FSH/LH) adenoma Főként FSH-t, esetleg FSH-t & LH-t, és csak ritkán LH-t termel Középkorúakban gyakori; helyi kompressziós tüneteket, amenorrheát vagy galactorrheát, és csökkent libidót ( ) okozhat 5. Thyreotrop (TSH) adenoma: TSH hyperthyreosis 6. Többféle hormont termelő adenoma (GH + PRL) 252

5 Prolaktin (PRL) A PRL a növekedési hormonhoz (GH) hasonló szerkezetű és a GH receptorhoz hasonló citokin receptorhoz kötődik Az embrionális életben a laktotrop sejtek a GH termelő sejtekből alakulnak ki; bizonyos sejtek később is megtartják azt a képességüket, hogy GH-t és prolaktint is termeljenek A laktotrop sejtek a hypophysis elülső lebeny 40-50%-t teszik ki PRL szekréciót a tubero-hyophysealis dopaminerg pálya tónusosan gátolja A PRL az emlőre hat Segíti az emlő növekedését a terhesség alatt Elindítja és fenntartja a laktációt (a tejürülést a szopási reflex biztosítja, ami oxitocin mediált!) Ösztrogének Tesztoszteron 253

6 Hyperprolaktinémia Hyperprolaktinémia a leggyakoribb hormon szekretáló hypophysis tumor (a felismert agyalapi mirigy adenomák 30-40% -a) A hyperprolaktinémia okai 1. Hypothalamikus dopamin hiány Tumorok, arterio-venous malformációk, gyulladásos folyamatok (sarcoidosis) csökkenthetik a dopamin szintézisét vagy felszabadulását -metildopa és reserpin depletálja a tárolt dopamint 2. A hormon transzport mechanizmusa károsodott A hypophysis nyél átmetszése, a hypophysis vagy a hypophysis nyél tumora 3. A laktotrop sejtre nem hat a dopaminra Dopamin-receptor-blokkoló szerek: phenothiazinok (chlorpromazin), butyrophenonok (haloperidol), és benzamidok (metoclopramid, sulpirid, és domperidon). Gátolják az endogén dopamint a laktotrop sejtekre nem hat a tónusos hypothalamikus gátlás hyperprolaktinémia 4. A laktotrop sejtek fokozott stimulációja Fokozott TRH termelés (hypothyreosis) hyperprolaktinémia Ösztrogének közvetlenül hypophysisre hatnak fokozzák a prolaktin szekréciót, serkentik a laktotrop sejtek mitotikus aktivitását. Mellkasfal sérülés (herpes zooster [HHV-3], thoracotomia után, piercing) 5. Prolaktin receptor gén LOF mutáció 254

7 A hiperprolaktinémia következményei Gátolja a pulzatilis GnRH szekréciót hypogonadotrop hypogonadizmus Premenopauzális nők: oligomenorrhea vagy amenorrhea [az összes amenorrhea 10-20%] és meddőség (luteális fázisbeli rendellenességek vagy anovuláció), ritkábban galactorrhea Postmenopausális nők (már hypogonadizmus van): a hiperprolaktinémia felismerhető, ha egy adenoma eléggé nagy ahhoz, hogy fejfájást okozzon vagy károsíthassa a látást (bitemporális hemianop(s)ia) vagy MRI-vel kimutatható. Az ösztrogénhiány miatt a galactorrhea ritka Férfiak: csökkent libidó és meddőség, merevedési zavar, gynecomastia, ritkán galactorrhea A hyperprolaktinémia kezelése Dopamin agonisták Transsphenoidális mikrosebészeti eltávolítás Mikroadenomák - 85% hosszú ideig tartó remisszió Makroadenomák számos komplikáció 255

8 Hypopituitarizmus Egy vagy több hypophysis hormon bazális szintje vagy stimulálásra bekövetkező elválasztása alacsony A hypophysis elégtelenségben a hormonelválasztás általában a következő sorrendben károsodik: GH > FSH/LH > TSH > ACTH > PRL, de a prolaktin szint gyakran nő a hypophysis nyél kompresszió és a dopamin gátlás megszűnése miatt Hypopituitarizmusban túlzott mortalitás elsősorban a kortizolhiány miatt (ACTH-hiány) alakul ki Egyéb esetekben a tünetek enyhébbek, mint amikor a célszerv károsodik (célszerv a nyugalmi szintnek megfelelő hormon mennyiséget tud termelni) A TSH, a gonadotropin és a PRL esetén nyugalmi hormonszint; az ACTH, a GH és az ADH hiány gyanújakor dinamikus stimulációs tesztekre van szükség. A hypopituitarizmus okai 1. Hypothalamikus károsodások mindkét lebeny hiánytünetei Craniopharyngioma, glioma & teratoma; metasztatikus karcinóma, fertőzések, infiltrativ betegségek: sarcoidosis, tuberculosis, mycosis, hemochromatosis, 2. Hypophysis károsodások elülső lebeny hiánytünetei Adenomák (az agytumorok 10-15%-a ): a legtöbb adenoma benignus és kicsi; a sella turcica-n belül marad (mikroadenoma) Hormont nem szekretáló adenomák Prolaktin-szekretáló leggyakoribb (ld. korábban) Sheehan szindróma, besugárzás vagy a mirigy állomány ( 75%) eltávolítása/pusztulása 3. Ritkán: metasztatikus karcinóma, gyulladás, fertőzések, limfocitás hypophysitis, immunterápia mellékhatásai (melanoma kezelés ipilimumab-al), genetikai defektusok (transzkripciós faktorok) 256

9 Az agyalapi mirigy fejlődése transzkripciós faktorok és szignalizációs molekulák szekvenciális időbeli és térbeli expressziójától függ. Mutációjuk miatt veleszületett hypopituitarizmus alakul ki; craniofaciallis és a középvonalbeli fejlődési rendellenességekkel Rathke tasak 257

10 A hypopituitarizmus megjelenési formái 1. Panhypopituitarizmus vagy Simmonds kór (több hormon érintett) a hypophysist destruáló tumor vagy infarktus miatt Gyermekkorban: törpeség & infantilizmus (fizikai fejlődés és szexuális érés elmaradása) Felnőttekben: hypogonadizmus, hypothyreosis & hypadrenalizmus 2. Sheehan szindróma: a hypophysis elülső lebeny ischémiás nekrózisa, amely postpartum hemorrhágia és/vagy shock miatt alakulhat ki A hypophysis elülső lebeny mérete 2x-3x a terhesség alatt, az alacsony nyomású hypophyseális portális rendszer nem tudja a fokozott vérellátást biztosítani Gyorsan kialakuló hypotenzió (pl vérzés) hypoperfúzió hypophysis elülső lebeny pusztulása Korai tünetek: emlő atrófia és laktációs elégtelenség (a szülést követő 1 héten belül); később amenorrhea Alacsony TSH szint esetén: fáradékonyság, elkent beszéd, lassú mozgás, hideg intolerancia, száraz bőr, constipatio. Alacsony ACTH szint esetén: fáradékonyság, hypotenzió, stressz tolerancia csökken, infekcióra való hajlam fokozódik, hypoglikémia, szőrnövekedési zavarok, csökkent bőr pigmentáció Hypophysis hátsó lebeny: általában nem érintett 258

11 3. Izolált hormon hiány GnRH zavarok GnRH hiánya: akut, krónikus betegség és alultápláltság GnRH gén expressziója csökken: hyperprolaktinémia és hyper-kortizolémia gátolja a gén expressziót Kallmann szindróma FSH/LH hiány Pre-pubertális hormon hiány miatti tünetek Másodlagos nemi jelleg kialakulása, primer amenorrhea ( ) Eunuchoid habitus: az epiphysis porc késői záródása miatt (kartávolság: 5 cm > testmagasság) Felnőtt nőben: amenorrhea, infertilitás, hőhullámok és csökkent libidó; alacsony ösztradiol Felnőtt férfiban: hypogonadizmus és/vagy infertilitás, hőhullámok, tesztikuláris atrófia; alacsony tesztoszteron; fertilis eunuch (izolált LH hiány) TSH hiány: ld. másodlagos hypothyreosis ACTH hiány ld. fehér Addison-kór PRL hiány: a veleszületett PRL hiány nagyon ritka. GH és TSH hiánnyal (Pit-1 mutáció) együtt fordul elő; nincs tej elválasztás (mint Sheehan szindrómában) ADH/vazopresszin hiány: ld. később 259

12 A GnRH-szekretáló neuronok (színes pontok) vándorlása a hypothalamusba normális körülmények között. Ez a migráció nem következik be Kallmann szindrómában Kallmann szindróma Izolált hypogonadotrop hypogonadizmus anosmiával (autoszóm domináns, recesszív és X-kromoszómához kötött recesszív módon öröklődhet) Egy idegsejt adhéziós fehérjét (anozmin) kódoló gén mutációja (ANOS1) miatt alakul ki. Az anozmin az axon növekedést irányítja, és hiányában a GnRH neuronok nem tudnak az embrionális helyükről a hypothalamusba vándorolni (FSH, LH, tesztoszteron ) Tünetek: anosmia, microphallus 260

13 Stressz REM alvás Hypothalamus Növekedési hormon (GH) IGF-1 tengely Hypophysis Máj 261

14 Növekedési hormon többlettel járó állapotok Gyermekkorban gigantizmus Felnőttkorban akromegália (ritka, 3-4 új eset /1 millió fő) Etiológia: 98%: GH-termelő hypophysis tumor (benignus); 2%: ektópiás GHRH szekréció (kis sejtes tüdő cc., bronchiális vagy intestinális karcinoid tumorok, pankreász szigetsejt tumor, pheochromocytoma) Progresszív fejkörfogat, arc, kezek, lábak, mellkas megnagyobbodása; hő intolerancia, izzadás, fáradtság, letargia Az IGF-1 szint nagymértékben nő, de az IGF-2 nem Szövődmények Helyi nyomási tünetek (makroadenoma) Abnormális glükóz tolerancia (diabetes mellitus 1/3) GH inzulin antagonista se triglicerid (TG) szint Kardiovaszkuláris szövődmények Bal- vagy biventriculáris hypertrófia szívelégtelenség, arrhythmia Hypertenzió: Na retenció és szimpatikus aktivitás Alvási apnoe Vastagbél tumor Diagnózis Abnormálisan magas és nem-szupprimálható GH szekréció Az IGF-1 szint nagymértékben nő (24 órás GH profil) és az IGFBP-3 (a legfontosabb IGF-1 kötő protein) is 262

15 263

16 Endokrin Növekedési hormon (hiány vagy érzéketlenség) Inzulinszerű növekedési faktor 1 (hiány vagy érzéketlenség) Pajzsmirigyhormon (hiány vagy érzéketlenség) Glükokortikoid (többlet) Ösztrogén (a többlet a növekedés korai megrekedéséhez vezet) Androgén (többlet / hiány) Gyermekkori növekedési zavarok Az alacsony termet etiológiája: új paradigma Táplálékbevitel Kalória (hiány) Fehérje (hiány) Cink (hiány) A-vitamin (többlet) Növekedési lemez Gyulladásos citokinek IL-1β (többlet) IL-6 (többlet) Tumor nekrózis faktor (többlet) Extracelluláris folyadék Oxigén (hiány) Acidózis Fizikai tényezők Mechanikai trauma Ionizáló sugárzás A növekedési lemez intrinszik zavarai Parakrin szignálok C-típusú natriuretikus peptid jelút (hiány) Fibroblaszt növekedési faktor jelút (többlet) Parathyroid hormonokkal kapcsolatos fehérjejelút (hiány, többlet) Porc extracelluláris mátrix Rendellenes szerkezeti tulajdonságok A növekedési faktor jelútra gyakorolt hatások Intracelluláris mechanizmusok Chondrocyta transzkripciós faktorok (hiány) Ras-MAPK jelút (hiány) 264

17 A növekedési lemez extrinszik zavarai: endokrin okok A GH/IGF-1 tengely zavarai miatti növekedési zavarok Kongenitális Szerzett GH hiány miatti törpeség*: A GH hiányos gyerekek részarányosak; fiatalabbnak tűnnek valódi koruknál; fokozódik az inzulin érzékenység, gyakran hypoglikémia újszülött és kisgyermekkorban; csökken az izom-, nő a zsírtömeg Hypotalamikus Hipofízis elülső lebeny GH rezisztencia (GHR zavar) Az agyfejlődés strukturális zavarai (septo-opticus diszplázia, corpus callosum agenezise), Az arc középvonali ajak és szájpad hasadék GHRH receptor mutációk Transzkripciós faktorok abnormalitásai miatt kialakuló GH hiány Bioinaktív GH szindróma: normális vagy magas GH és alacsony IGF-1 szint GHR szignalizációs zavarok: Laron szindróma (~350 eset Izraelben és Ecuadorban) IGF-1 (IGF-1 hiány) és IGF-1R szignalizációs zavarok (IGF-1 rezisztencia) IGF-1 hiány vagy IGF-1 szignalizációs fehérje zavarok IGF-1R zavarai Kp idegrendszeri tumor, trauma, gyulladás Craniopharyngioma (Rathke tasak tumor) nyomási tünetek (fokozott intracraniális nyomás és látótér kiesés) GH elleni keringő ellenanyagok Koponya besugárzás után (leukémia) ~100%-os 10 év múlva GHR elleni ellenanyagok Krónikus betegségek Krónikus betegségek 265

18 Alkati növekedési zavar Familiáris alacsony növés Korai pubertás *Alacsony növés/törpeség A testmagasság az átlagtól 2 SD-val elmarad (a 3. percentilis körüli érték) A gyerekek 3-5%-a esik ebbe a tartományba hrgh (GH hiány kezelésére) hrigf-1 (növekedési hormon rezisztencia kezelésére) 266

19 A növekedési lemez extrinszik zavarai: endokrin okok Pajzsmirigyhormon (hiány vagy érzéketlenség) Pajzsmirigy hormon szükséges a normális növekedéshez, ezért mérése szükséges minden esetben, ha a növekedés üteme lassú Glükokortikoid (többlet) - Cushing szindróma vagy betegség (törpeség) Ösztrogén (a többlet a növekedés korai megrekedéséhez vezet) Androgén többlet: exogén androgén adás, korai pubertás, vagy kongenitális adrenális hyperplázia miatt alakulhat ki A növekedés sebessége rövid ideig nő, de az epiphyseális fugák korán záródnak, ezért a felnőtt testmagasság az elvártnál alacsonyabb lesz Androgén hiány (törpeség) Pszicho-szociális eredetű törpeség (stressz törpeség) 3 éves kor körül vagy után kialakuló növekedési zavar Lehetséges mechanizmusok A hypophysis érzéketlen GHRH-ra A sejtek érzéketlenek GH-ra és/vagy IGF-1-re Túl sok somatostatin képződik vagy a hypophysis túlzottan érzékeny somatostatinra Szimpatikus rendszer túlzott aktiválódása: gátolja a GH szekréciót Glükokortikoid : gátolja GH szekréció; csökkenti a GH iránti szenzitivitást; csökkenti a fehérje szintézist Hormon szint 2-3 megzavarja a normális növekedést, a jelentős stresszorok hatására a hormon szint 10 normálisnál 267

20 A növekedési lemez egyéb extrinszik zavarai Malnutríció a növekedési zavar leggyakoribb oka világszerte Krónikus betegségek (cytokinek, EC folyadék és egyéb abnormaliások) Idegrendszer: microcephalia Keringési rendszer: cyanosissal járó szívbajok Gastrointestinális rendszer: Glutén szenzitív enteropatia, colitis ulcerosa, vagy Crohn betegség Krónikus máj vagy veseelégtelenség: renális tubuláris acidózis Tüdő: cisztás fibrózis Kötőszövet: dermatomyositis 268

21 A növekedési lemez intrinszik zavarai Parakrin okok Fibroblaszt növekedési faktor receptor 3 (FGFR3) szignalizációs zavarai miatt alakul ki Achondroplázia az FGFR3 autoszóm domináns GOF mutációja (rövid termet) Csökkent endochondrális csontosodás, a chondrocita proliferáció gátolt a növekedési porclemezben, és csökkent a porc mátrix termelése is Növekedési retardáció, részaránytalan törpe, rövid karok és lábak, lumbaris lordosis. A fej nagy, főként az arc. Hypochondroplázia a részaránytalanság kevéssé kifejezett Az FGFR3 autoszóm domináns LOF mutációja (magas növés) Parathyreoida hormon-szerű fehérje (PTHrPR) jelátviteli zavara (rövid termet) LOF: Albright örökletes osteodystrophia, Blomstrand chondrodysplasia GOF: Jensen metafízis dysplasia Intracelluláris okok Ras-MAP kináz szignalizációs út GOF mutációja miatt Noonan szindróma: alacsony növés, pulmonális stenosis, rendellenes arc, mentális elmaradottság, vérzések, neurológiai, vizeletelvezető-, nyirokrendszeri, szem- és bőrtünetek különböző mértékűek lehetnek (Turner szindrómával összetéveszthető) 269

22 Egyéb ok miatt kialakuló növekedési zavarok Familiáris alacsony növés nem igazi növekedési zavar A szülők is alacsony növésűek. A gyerekek növekedési üteme és a pubertás megjelenése is normális, de ő is alacsony lesz Alkati növekedési és érési zavar késői pubertás Lassú növekedés tapasztalható az első életévben és a pubertás körül, de normális lesz a felnőtt testmagasság Általános a halmozott családi előfordulás Kromoszóma abnormalitások Turner szindróma (45,X) és Down szindróma (21 trisomia) Egyéb (nem kromoszóma zavar eredetű) szindrómák Prader-Willi szindróma: obezitás, hypotonia, mentális retardatio, alacsony növés, hypogonadotrop hypogonadizmus, strabismus A célszövet defektusa Intrauterin növekedési retardáció Fötális alkohol szindróma és placentalis elégtelenség szindróma 270

23 Felnőttkori GH hiány Craniopharyngioma, sebészeti beavatkozás, besugárzás, vagy trauma miatt kialakuló felnőttkori hypophysis/hypothalamus betegség Felnőttkori GH hiány jellemzői Fokozott zsírtömeg (alma típusú obezitás) és csökkent zsírmentes tömeg Csökkent inzulin szenzitivitás, csökkent glükóz tolerancia Felgyorsul az ateroszklerózis ( LDL-C, HDL-C koleszterin) Károsodik a szívműködés Csökken a csont denzitás Hangulati élet zavarai alakulhatnak ki Hypopituitarismusban gyakori a korai halálozás (főként nőkben) hrgh hatására fokozott energia leadás mutatható ki, csökken a zsírmennyiség, fokozódik a zsírmentes testtömeg, és Na retenció figyelhető meg 271

24 Átalalkulás a periférián Perifériás szövetek Szöveti hatások 272

25 Jód Hiány Mérsékelt jódhiány: euthyreoid golyva Súlyos jódhiány: felnőttekben: endémiás myxödéma; gyermekekben: endémiás kreténizmus Fokozott jódfelvétel Wolff-Chaikoff effektus: A I - szint növekedése kezdetben fokozza a hormon szintézisét. Nagyobb mennyiségű I - gátolja a hormon képződését A Wolff-Chaikoff effektus jelentősége Normális körülmények között a pajzsmirigy megszabadul a sok I - -tól és a hormon szintézis újra megindul Autoimmun thyreoiditis esetén a I - gátlás fennmarad és a beteg hypothyreoid lesz Jód toxicitás Ízérzékelési zavar (fémes íz), fokozott nyálelválasztás, és akneiform bőrléziók 273

26 Egészséges Beteg Lábadozik Egészséges szabadt 4 reverzt 3 Referencia tartomány T 3 totalt 4 Halálozás Euthyreosisos betegség szindróma Nem pajzsmirigy eredetű súlyos betegségekben (szepszis, MI) és DM, éhezés, jód terhelés és gyógyszerek (glükokortikoidok vagy jódban gazdag amiodaron) hatására alakul ki Klinikailag euthyreoid (TSH normális), de a pajzsmirigy hormonok (T 3, T 4 ) szintje alacsony. Az 5-dejodináz inaktiválódása miatt a szabad T 4 -ből reverz T 3 alakul ki Pathomechanizmus: javarészt ismeretlen, gyulladásos citokin felszaporodás szóba jöhet (pl szepszis) Kezelés: fenti gyógyszerek elhagyása, az alapbetegséget kell kezelni; T 3, T 4 adás nem használ 274

27 Pajzsmirigy hyperfunkcióval járó thyreotoxicosis Thyretoxicosis: a keringő pajzsmirigyhormonok túlzott mértékű felszaporodása, függetlenül a forrástól Hyperthyreosis: pajzsmirigyből származó megnövekedett hormonszintézis és szekréció Megnövekedett a pajzsmirigy stimulátorok mennyisége TSH-receptor antitest : Basedow-Graves betegség (a hyperthyreosis leggyakoribb formája) Kockázata az élet során: 3%, 0.5%; gyakoribb fehérekben, mint más rasszokban; a súlyos szemészeti tünetek az idősebb férfiakban nagyobb valószínűséggel alakulnak ki Komplikációk: ophthalmopathia vagy Graves orbitopathia a betegek 25% -ában; A PTM ritka szövődmény, az ophthalmopathiaban szenvedő betegek 1-4% -ában alakul ki; osteoacropatia (kéz és a lábujjak dobverőujjszerű duzzanata) a legritkább extrathyroidalis megnyilvánulás. Thyretoxikus periodikus bénulás (ázsiaiaknál) izomgörcsök, akut hypokalémia és thyreotoxicosis triásza (a K csatorna mutáció; pajzsmirigyhormonok regulálják) Nem megfelelő TSH szekréció TSH-szekretáló hypophysis adenoma; agyalapi mirigy rezisztens a pajzsmirigyhormonra Humán chorio-gonadotropin (hcg) szekréció fokozódása Trofoblaszt tumorok (choriocarcinomák vagy mola terhesség); hyperemesis gravidarum Autonóm pajzsmirigy működés Aktiváló mutációk: TSH receptor vagy G s α fehérje (camp kaszkád konstitutív aktivációja) Soliter hyperfunkciós adenoma; multinoduláris golyva; familiáris nem autoimmun pajzsmirigy túlműködés 275

28 Pajzsmirigy hyperfunkció nélküli thyreotoxicosis Gyulladás és a tárolt hormon kiszabadulása Autoimmun pajzsmirigy destrukció: néma (fájdalommentes) pajzsmirigygyulladás; postpartum thyreoiditis Vírusfertőzés: szubakut (fájdalmas [De Quervain] thyreoiditis Bakteriális vagy gombás fertőzés: akut gennyes pajzsmirigygyulladás Toxikus gyógyszerhatás (amiodaron, lítium, interferon-α) Besugárzás miatti thyreoiditis Extrathyreoidális eredetű hormon Túlzott exogén pajzsmirigyhormon bevitel (iatrogén vagy thyreotoxicosis factitia) Ektópiás hyperthyreosis (a hormon a pajzsmirigyen kívül termelődött): struma ovarii; funkcionáló pajzsmirigyrák áttétek Kontaminált étel: hamburger toxikózis Túlzott jód expozíció Jod-Basedow hatás (a Wolff-Chaikoff hatás aberrációja) Jód-indukált hyperthyreosis (jód, jód-tartalmú gyógyszerek, röntgen kontrasztanyagok) 276

29 Hypothyreosis T 3 & T 4 hiány miatt kialakuló hypometabolikus állapot 1. Primer hypothyreosis: pajzsmirigy elégtelenség miatt (95%) Krónikus autoimmun hypothyreosis (Hashimoto thyreoiditis) Familiáris prediszpozíció (HLA-DR3 vagy HLA-DR5) A thyreoidea-specifikus szuppresszor T sejtek funkciója csökken a thyreoidea antigénekre reagáló helper T sejtek megjelenése stimulálják a B sejteket és azok pajzsmirigy ellenes antitesteket termelnek a thyreoidea peroxidáz (TPO), a TSHreceptorok, a jód transzporter, & thyreoglobulin (TBG) stb. ellen A pajzsmirigy károsodásért a komplement kötő citotoxikus ellenanyagok, az ADCC és a CD8 + citotoxikus T sejtek együttesen felelősek A klinikai tünetek a mirigyállomány ~90%-os pusztulásakor alakulnak ki Jód hiány (súlyos jódhiány, enyhe és súlyos jód felesleg [Wolff-Chaikoff hatás)] A jód hiánya golyva, pajzsmirigy göbök és hypothyreosis kialakulásához vezethet, a legsúlyosabb formája: kreténizmus (súlyos mentális retardáció, alacsony növés, durva arcvonások, előtüremkedő nyelv és süketség is lehetséges) Sporadikus kreténizmus: veleszületett pajzsmirigy-diszgenezis, a pajzsmirigyhormon szintézis örökölt hibái, örökletes perifériás szöveti pajzsmirigyhormon rezisztencia Endémiás (közép Afrika, Andok, Himalája) kreténizmus: anyai jódhiány 277

30 Gyógyszerek (amiodaron, propyl-thiouracil, lithium) Iatrogén (radioaktív jód terápia vagy abláció Basedow-Graves betegségben) Tranziens thyreoiditis: akut virális pajzsmirigy infekció (De Quervain szindróma), post-partum, csendes thyreoiditis, destruktív thyreoiditis Ritka Pajzsmirigy-infiltráció: fertőző (pl. Mycoplasma), rosszindulatú autoimmun (pl. szarkoidózis), gyulladásos (pl. Riedel-féle pajzsmirigy-gyulladás) Genetikai eredetű 2. Másodlagos hypothyreosis; hypophysis abláció, nekrózis miatt TRH szint normális és a szabad thyroxin szint alacsony. A TSH szint nem használható a diagnózisra! A tünetek kevésbé súlyosak, mint primer hypothyreosisban 3. Harmadlagos hypothyreosis: ritka; a hypothalamikus elégtelenség miatt nincs se TRH, se TSH Központi hypothyreosis: 2&3 Okok: agyalapi mirigy adenoma, apoplexia, fejet érintő trauma, Sheehan-szindróma, radioterápia, genetikai, infiltratív betegségek és gyógyszerek Perifériás hypothyreosis: a dejodináz 3 enzim (a pajzsmirigyhormont inaktiválja) aberráns expressziója ér-, kötőszöveti és GI-tumorokban 278

31 A felnőttkori hypothyreosis klinikai megjelenése Myxödéma Fáradékonyság, letargia, lelassult beszéd, mentális meglassulás, renyhe reflexek, hideg intolerancia, súlygyarapodás, constipatio, izzadás, bradycardia, glikosaminoglikánok akkumulációja, ujjbenyomatot nem tartó ödéma (myxödéma) arcvonások durvulása, menstruációs abnormalitások 24 éves athyreoid kretén Myxödémás kóma 40% -os mortalitás a kezelés ellenére, megváltozott mentális állapot, hipotermia, progresszív letargia, bradycardia és sokszervi elégtelenség miatt halált okozhat 279

32 Myxödéma Myxödéma: periorbitális táskák a szem alatt A szemöldök hiánya: Anna királynő tünet Belső szemhéj duzzadt: Julesz tünet Kezelt myxödémás beteg 280

33 Golyva (a pajzsmirigy megnagyobbodása) Nem működik a feed-back gátlás Csökkent hormon szintézis TRH & TSH folliculáris sejt hyperplázia & hypertrófia golyva A pajzsmirigy funkció lehet: csökkent, normális és fokozott Jódhiány Elégtelen T 3 T 4 termelés Folliculáris sejt hyperplázia & hypertrófia golyva A golyva kultúrtörténete Arisztotelész (Kr.e ): a golyvások szellemesek és meggondolatlanok Galenus ( ): a golyva a gége és a garat daganata Amidai Aetius ( ): a gége repedése miatti bronchocele Aeginai Pál ( ): kétféle golyva van: szteatómás vagy aneurysmás VI (Bölcs) Leó császár ( ): az az ember, akinek nagy diónyi duzzanat van a nyakán és a szemei puffadtak, egészségesnek számít 281

34 A golyva a populáció ~5% -ában fordul elő. A nodularis pajzsmirigy betegségek kb. 80% -át hiperplázia okozza Etiológia: jódhiány (endémiás), hormon keletkezés zavarai (örökletes familiáris formák), jódhiány a gyógyszeres kezelés következtében. A golyva kifejezést akkor használják, amikor a hiperplázia a pajzsmirigy méretének vagy térfogatának általános növekedéséhez vezet. A golyva előfordulási maximuma: év, : = 3: 1 1. Diffúz, nem-toxikus (egyszerű) golyva (klinikailag a legtöbb beteg euthyroid) Endémiás golyva Jód hiány vagy goitrogének miatt (káposzta, karfiol, fehérrépa, manióka-gyökér) Általában kreténizmus alakul ki Sporadikus golyva Goitrogének miatt A pajzsmirigy hormonszintézis veleszületett zavara 2. Multinoduláris golyva a noduláris megnagyobbodás diffúz golyvából alakul ki A legtöbb beteg euthyroid; a golyva kompressziós tüneteket (trachea, erek & idegek) és dysphagiát okozhat Hyperthyreosissal is járhat (toxikus multinoduláris golyva) hyperfunkciós göb miatt alakul ki, de nincs opthalmopátia vagy dermopátia 282

35 283

36 Mellékvesekéreg Napszaki ritmus Stresszorok: hypoglikémia, hypovolémia, láz Vazopresszin Pro-inflammatoros citokinek A kortizol biológiai hatásai glükoneogenezist; a zsír és izomszövet glükóz felvételét protein szintézis, protein lebontás, értónus Enyhe mineralokortikoid, gyulladáscsökkentő & immunszuppresszív hatás Szöveti hatás 284

37 Androgének Mellékvese Vese Velő Kéreg Kötőszöveti tok Kéreg Velő Glükokortikoidok Androgének (főleg dehidroepiandroszteron [DHEA]) A DHEA nőkben ösztrogénné alakul és fokozza a libidót; menopausa után ez lesz az egyetlen androgén forrás Sok tesztoszteron nőkben: defeminizációt & virilizációt eredményez; (hirzutizmus, acne, amenorrhea, clitorisz növekedés, az emlő & uterus atrófiája, hang mélyülése & kopaszodás). Sok tesztoszteron fiúkban korai pubertást okoz Zona reticularis ACTH dependens (az ACTH a melanocortin- 2 receptoron [MC2-R] keresztül hat a szteroid képződésre) Zona fasciculata Zona glomerulosa Aldoszteron szintézis a C- 18-OH-áz csak itt található Fő reguláló: AT-2, K Akut reguláló: ACTH, 5-HT 285

38 A mellékvesekéreg betegségei Hyperadrenalizmus Aldoszteronizmus (hyperaldoszteronizmus) Primer és szekunder Cushing szindróma Adrenogenitális szindróma (kongenitális adrenális hyperplázia) Hypoadrenalizmus Akut Addison v. adrenális krízis (pl. Waterhouse-Friderichsen szindróma) Krónikus Primer (mellékvesekéreg elégtelenség, pl. Addison kór miatt) Másodlagos (ACTH hiány miatt) Harmadlagos (hypothalamikus CRH hiány miatt [ritka]) 286

39 Cathepsin t-pa Angiotenzinogén Prorenin Renin Angiotenzin I (1-10) ACE-2 Angiotenzin (1-9) PRR Kontraktilitás Hipertrófia Fibrózis Apoptózis Bradykinin Inaktív fragmens ACE (tüdő) ACE-2 Angiotenzin II (1-8) Angiotenzin (1-7) AT1R Vazokonstrikció Antidiuresis/antinatriuresis Sejt növekedés, proliferáció és fibrózis Aldoszteron és vazopresszin felszabadulás Oxidatív stressz Chymase AT2R NEP APA Vazodilatáció Diuresis/natriuresis Anti-proliferáció Bradykinin és NO termelés ACE Angiotenzin (2-8) APN/APB Angiotenzin (3-8) MasR AT1R AT2R AT4R Vazodilatáció (PG ) Antiremodeling, antifibrotikus és antitrombotikus hatás NF B aktiváció Proinflammatoros tényezők: TNF-, MCP-1, IL-6, ICAM-1 PAI-1 287

40 Primer aldoszteronizmus (PA) Primer aldoszteron szekréció fokozódás, független a renin-angiotenzin rendszertől, a plazma renin aktivitás alacsony, hypervolémia, hypertenzió, hypokalémia (az estetek 1/3-ában a szérum K szint normális) és metabolikus alkalózis ( H + vesztés a vizelettel az aldoszteron és a K + miatt) A PA típusai 1. Kétoldali idiopátiás aldoszteronizmus (idiopátiás hiperplázia) 60-65% (mineralokortikoid receptor antagonistákkal kezelhető) 2. Féloldali aldoszterontermelő adenoma (Conn-szindróma) 30-35% (sebészi eltávolítással kezelhető) 3. A PA ritka altípusai Primer (unilaterális) mellékvese hyperplasia 2-3% Aldoszteron termelő karcinóma (kortikális vagy petefészek eredetű) Familiáris hyperaldoszteronizmus (FH) - 4 típusa van FH-I:Glükokortikoiddal szupprimálható aldoszteronizmus / hypertenzió (primer aldoszteronizmus autoszóm domináns formája) Aszimmetrikus kromoszóma átkereszteződés a 11ß-hidroxiláz promoter régiójában; a hibrid sejtek mind a kortizolt, mind az aldoszteront termelnek; az aldoszteron termelés ACTH-függő, amely dexamethason adásával szupprimálható FH-II: az 1 és 2 típus caládi előfordulása (~ 7%) FH-III: káliumcsatorna (KCNJ5) mutáció FH-IV: L-típusú feszültség függő Ca csatorna mutáció 288

41 A PA kórélettana Vese hatások: aldoszteron Na csatornák expresszióját és nátrium + vízvisszatartást indukál; amit napok múlva aldoszteron escape követ (diurézis ANP és pressure natriuresis miatt); ezzel részben visszaáll az EC volumen; a súlygyarapodás csak 3 kg. A kálium elvész, de egy új egyensúlyi állapot áll be Aldoszteron termelő adenomákban kimutatható mutációk: a betegek 50%-ában KCNJ5 mutáció: IC K membrán depolarizáció; IC Ca 2+ aldoszteron termelés sejtproliferáció Egyéb mutációk: Na/K ATPáz, Ca 2+ ATPáz vagy Ca csatorna PA ban aberráns hormonreceptor expresszió magyarázhatja, hogy az MC2R reagál az ACTH-re (az aldoszteron az ACTH / kortizol napi változását követi). Más aberráns G- fehérjéhez kapcsolt receptorok is expresszálódhatnak: GIP, VP, ß-adrenerg A hyperaldoszteronizmusnak súlyos CV hatásai vannak a hypokalémiától függetlenül (a mineralokortikoid receptorok az erekben és a szívben expresszálódnak) 289

42 Aldoszteron és kardiovaszkuláris betegségek 290

43 Szekunder aldoszteronizmus Többféle elváltozás miatt alakulhat ki, de a közös jellemzőjük a RAAR fokozódása, ami biztosítja a normális szérum Na koncentrációt vagy a normális folyadék térfogatot. Normális vesefunkció esetén RAAR fokozódása hypokalémiát okozhat 1. Hypertenzióval járó állapotok (renális hypertenziók) Csökkent veseperfúzió (renovaszkuláris, parenchymális hypertenzió) Reninizmus 2. Hypertenzió nélküli állapotok általában ödéma képződéssel A homeosztatikus regulációs mechanizmus a Na szint vagy a keringő volumen fenntartására vagy a plazma K szint csökkentésére irányul Pangásos szívelégtelenség és hypoalbuminémia miatt máj vagy vese betegségben vagy nephrosis szindrómában Diarrhea, excessziv izzadás, egyéb alacsony perctérfogattal járó állapotok 3. Hypertenzió és ödéma nélküli állapot (ritka) Bartter és Gitelman szindróma [AR betegségek]: A vese vastag szegmentuma nem képes a Na, K, Cl megtartására 291

44 Cushing szindróma Cushing szindróma: kortizol szekretáló adenomák (gyakran) vagy bilaterális mikronoduláris vagy macronoduláris adrenocorticalis hyperplasia (ritkán) miatt alakul ki. Fiziológiailag a camp-függő protein kináz A (PKA) jelátvitel a cortisol szekréció fő aktivátora mellékvesekéregben Etiológia: mellékvese [főként adenomák] (20-30%), Cushing-betegség (60-70%), ektopiás ACTH termelés (5-10%) A Cushing-szindróma főbb formái: ACTH-függő formák Primer bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia Genetikai oka: ARMC5 inaktiváló mutáció vagy Fokozott intraadrenális ACTH felszabadulás parakrin módon stimulálja az MC2-R-t és fokozza a kortizol termelést Szekunder bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia Cushing betegség: hypophysis eredetű ACTH : inoperábilis hypophysis tumor esetén adrenalektómia (ACTH-függő hyperpigmentáció: Nelson szindróma) Ektópiás ACTH vagy CRH termelődés kissejtes tüdőrákban Nem ACTH-függő formák Mellékvese tumorban (adenoma*, carcinoma) autonóm kortizol hyperszekréció Iatrogén/exogén (nagy dózisú kortizol) *Az adrenocorticalis adenomákban a camp-pka jelátviteli defektusok (a gátló utak inaktiváló mutációja vagy az effektorok aktiváló mutációja) és a β-catenin génmutációk (CTNNB1) gyakoriak és kortizol többlet kialakulásához vezetnek 292

45 Primer bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia Mellékvese tumor Szekunder bilaterális makronoduláris adrenális hyperplázia Cushing betegség Ektópiás ACTH vagy CRH 293

46 A Cushing szindróma jellemző tünetei Mentális változások: nyugtalanság, depresszió, pszichózis Endokrin változások: LH,FSH, TSH, GH Glaucoma Szénhidrát/lipid anyagcsere Glükogenolízis és glükoneogenezis Szabad zsírsav termelés Csökkent glükóz tolerancia, inzulinrezisztencia, diabetes mellitus Zsíreloszlás megváltozása: Túlsúly, viszcerális elhízás, centripetális zsíreloszlás: supraclavicularis zsírpárna (bölény nyak), facies lunata (holdvilág arc) Osteopénia/osteoporosis Peptikus fekély Kardiovaszkuláris és renális: Só- és vízretenció, hypertenzió, K vesztés Vér & immunfunkció Limfocita és eozinofil szám csökken Antiinflammatoros és immunszpresszív hatás Neutrofil és tejes FVS szám nő VVT és hematokrit emelkedik Bőr/izom/kötőszövet: Izomtömeg csökken, izomgyengeség (proximalis myopátia), Plethora, striae rubrae distensae (livid striák) és bőrvérzések (kapilláris fragilitás ) Növekedésben való elmaradás Szexuális funkció változása Maszkulinizáció nőkön (androgén hatás) Libidócsökkenés Menstruációs zavarok 294

47 Adrenogenitális szindrómák Az adrenogenitális szindróma formái: 1. Androgen-szekretáló mellékvesekéreg daganatok 2. Kongenitális adrenális hyperplázia: a mellékvese szteroid szintézis autoszóm recesszív zavara (7 típus 9 megjelenési forma) C-21-hidroxiláz hiány (az összes esetek > 95%-a; askenázi zsidók, eszkimó jupik) glükokortikoid és mineralokortikoid szintézis és 17-OHprogesteron - hasznos a diagnózishoz Nincs enzim aktivitás [0,5-1: 20000]: életveszélyes mellékvese krízis 2-3 hetes korban; súlyos renális sóvesztés (se Na +, K + ) + hányás hypovolemia, metabolikus acidózis kortizol ACTH bilaterális adrenokortikális hyperplázia; aldoszteron 1-2% enzimaktivitás [1: 200]: az esetek mintegy 25%-a csak virilizáló forma (nincs sóvesztés a minimális enzimaktivitás miatt) androgének: születéskor nehezen meghatározható külső genitália & veleszületett virilizmus lányokban; korai pubertás fiúkban 20-50% enzimaktivitás a C-21-hidroxiláz hiány génhordozókban (gyakori: 1:7-1:67): klinikailag a tünetmentes állapottól az androgén többletig terjed; az androgén többlet korai pubarche-t eredményez : meddőség, oligospermia; : hirsutizmus, oligo-anovuláció, meddőség (hasonló a PCOS-hoz, de ez visszafordítható glükokortikoidok adásával) A hordozó állapot evolúciós előnye: korai pubertás, asszertív viselkedés, a részleges meddőség növelheti a születési intervallumot; segíti az anya és csecsemő túlélését 295

48 C-11 ß-hidroxiláz hiány (előfordulás: ~5%, iráni, marokkói zsidók) a kortizol és kortikoszteron szintézis csökken következményes ACTH fokozódással és androgén többlettel Bifázisos lefolyású is lehet; a születés után sóvesztő állapottal kezdődik; majd az ACTH-mediált mellékvese hyperplázia miatt DOC akkumuláció alakul ki, ami folyadékretenciót & magas vérnyomást eredményez ( renin, aldoszteron, hypokalémia, metabolikus alkalózis) Nehezen meghatározható külső genitália lányokban születéskor & gyermekkori virilizmus mindkét nemben C-17 -hidroxiláz hiány (~ 150 eset, főként Brazíliában) a mutáció az adrenális és a gonadális szteroid szintézist is érinti Alacsony kortizol; ACTH-mediált mineralokortikoid (DOC, kortikoszteron) akkumuláció folyadékretenció & hypertenzió ( renin, aldoszteron, hypokalémia, metabolikus alkalózis) Lányokban születéskor normális külső genitália, de pubertáskor hypogonadizmus; fiúkban pszeudohermafroditizmus & szexuális infantilizmus 296

49 Pszeudohermafrodtizmus Sóvesztő állapot Magas vérnyomás Aldoszteron Renin Kálium Adrenális enzim zavar (17- OH hiányban a defektus adrenális és gonadális) Sav-bázis eltérés 21-OH hiány, sóvesztő Metabolikus acidózis 21-OH hiány, egyszerű virilizáló N ± ± - 11-ßOH hiány + - ± + Metabolikus alkalózis 17- OH hiány Metabolikus alkalózis 297

50 * * DOC (gyenge mineralokortikoid, de mennyisége szupprimálja a RAAS EC expanzió & hypertenzió) 298

51 Akut mellékvesekéreg elégtelenség (Addison krízis) Addison krízis kialakulhat: Hosszantartó glükokortikoid terápia hirtelen abbahagyása miatt Meningococcus septicémiaban Waterhouse-Friderichsen szindróma Disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) alakul ki, kiterjedt purpurákkal, rapidan progrediáló hypotenzió shock, masszív bilaterális mellékvese vérzés akut adrenokortikális elégtelenség 299

52 Primer krónikus mellékvesekéreg elégtelenség (Addison kór) Autoimmun adrenalitis, tuberculosis, adrenalektómia, metasztatikus tumorok vagy tumor infiltráció miatt alakul ki A kéreg pusztulása 90% kevés a kortizol és az aldoszteron termelés Az alacsony kortizol miatt ACTH és MSH bőr hyperpigmentáció ( - nadrágszíj, - melltartó) Mineralokortikoid hiány miatt az EC térfogat GFR csökken Fokozódik a proximalis tubulusban a só reabszorpció (glomerulotubuláris feedback) A volumencsökkenés nem-ozmotikus ADH felszabadulást eredményez K +, Na +, vérnyomás, gyengeség, anorexia, hypoglikémia 300

53 Másodlagos krónikus mellékvesekéreg elégtelenség (fehér Addison kór) A hypothalamikus vagy hypophysisealis lézió miatt az ACTH szint csökken és bilaterális mellékvesekéreg atrófia alakul ki. Az atrófia nem érinti a zona glomerulosát mert azt a renin-angiotenzin rendszer szabályozza Kortizol és az adrenális androgén hiány, de az aldoszteron szint normális Általános tünetek: fáradtság, izomgyengeség, anorexia, fogyás, szőrzetnövekedési zavarok, csökkent bőr pigmentáció. Hyponatrémia és hypoglikémia kialakulhat, de súlyos dehidráció vagy hyperkalémia nem 301

54 Mellékvese velő Speciális neuroendokrin (kromaffin) sejtek alkotják, és katekolaminokat szekretálnak: epinefrin (adrenalin), norepinefrin (noradrenalin) & dopamin. A katekolaminok felszabadulása preganglionáris szimpatikus idegi impulzusok hatására történik. A kromaffin sejtek ezen túlmenően biológiailag aktív aminokat, peptideket termelnek: hisztamin, szerotonin, & neuropeptid hormonok. 302

55 Paragangliális tumorok: pheochromocytoma & paraganglioma Érdús, katekolamin-szekretáló, javarészt benignus tumorok (10%- ban malignus), amely érinthetik egyik vagy mindkét mellékvesevelőt (pheochromocytoma), de előfordulhatnak a szimpatikus dúcokban és a dúclánc mentén is főként thoracálisan és abdominálisan (paraganglioma) A paragangliális tumorok klinikai megjelenése Sporadikus Öröklött 40%-ukban 12 nagyon eltérő funkciójú génből legalább 1 öröklődő mutációja mutatható ki A paragangliális tumorok a leggyakoribb öröklődő neopláziák emberben A multiplex endokrin neoplázia 2. típusa 303

56 Katekolamint szekretálnak szimpatikus paraszimpatikus Nincs katekolamin szekréció 304

57 Katekolamin túlprodukció paroxizmális vagy állandó hypertenziót okoz (de vérnyomás ingadozás és hajlam az orthostatikus hypotenzióra is kimutatható), amit tachycardia, szívritmuszavarok, remegés, izzadás, félelem kísérhet; a roham halálos is lehet A paroxizmusok a betegek < 50%-ban jelentkeznek A rohamot kiválthatja: munka, előre hajlás, vizelés, székelés, altatás, intravénás kontraszt anyag adása, cigarettázás Laboratóriumi diagnózis Katekolamin szint és metabolitjaik mérése (metanefrin, normetanefrin, és vanilmandulasav) a plazmában és 24 órás gyűjtött vizeletben Legnagyobb érzékenysége és specificitása a szabad metanefrin meghatározásnak van. 305

58 Másodlagos nemi jellegek LH kiugrás a ciklus közepén Petefészek Növekvő pete Ösztrogének Progeszteron Pete Follikuláris fázis Luteális fázis 306

59 A női reprodukciós rendszer kórélettana menstruációs zavarok Amenorrhea: a menstruáció hiánya Primer amenorrhea: a menarche nem következik be (genetikai rendellenesség vagy kongenitális zavar miatt) Szekundér amenorrhea: korábban menstruált nőnél a vérzés kimarad (3 vagy több ciklus idejére vagy eléri a 6 hónapot) A másodlagos amenorrhea okai 1. Fiziológiás állapotok (terhesség vagy menopauza) 2. Hipotalamusz-hipofízis tengely rendellenességei (prolaktin-termelő tumoro, hypothyreosis, túlzott stressz és edzés) 3. Petefészek megbetegedések (gonadalis dysgenesis, petefészek korai elégtelensége, policisztás ovárium szindróma [PCOS]) 4. A méh és a vér kifolyás rendellenességei (Asherman-szindróma [erőteljes curettage után endometriális adhéziók], imperforált szűzhártya) Dysmenorrhea: fájdalmas menstruáció Primer dysmenorrhea: az endometrium által nagy mennyiségben termelt PGF2 miatt periodikus uterus kontrakciók alakulnak ki. A PG-k egyéb tüneteket is okozhatnak: fejfájás, syncope és GI panaszok (diarrhoea). A fájdalom fokozott myometriális kontrakciók és az összehúzódó endometriális erek miatti ischémia következtében alakul ki Szekundér dysmenorrhea kismedencei betegségek miatt alakulhat ki: endometriosis, uterus polyp, tumor, kismedencei gyulladásos betegségek vagy kongenitális anomáliák 307

60 Abnormális méh / hüvelyi vérzés Polymenorrhea: a vérzések közti időintervallum < 24 nap Hypermenorrhea: a vérzések közti időintervallum normális (24-35 nap), de a mennyisége (több mint 80 ml [normális: 30 ml] és/vagy az ideje (normális: 4-6 nap) kóros Oligomenorrhea:a vérzés közti időintervallum > 35 nap Hypomenorrhea: a vérzés mennyisége kevés és/vagy ideje rövid A vérzés kezdete A pubertás előtt: vaginitis, idegen test, trauma, tumorok, ösztrogén adás, korai pubertás, petefészek daganatok A pubertás után Diszfunkcionális méhvérzés Ösztrogén megvonásos vérzés A méhnyálkahártya ösztrogén ellátását hirtelen megszüntetjük (progeszteron sincs jelen) Bilaterális oophorectomia, az érett follikulus besugárzása Ösztrogén áttöréses vérzés (a vérzés bekövetkezte nem jósolható meg előre) Krónikus ösztrogén expozíció folyamatos endometrium növekedést eredményez (pl. extragonadális ösztrogén termelés PCOS-ban), de egy bizonyos idő után az így termelődött ösztrogén nem elegendő az endometrium normális működéséhez vérzés A nemi szervek betegségei Jóindulatú állapotok: méh leiomyoma, cervikális vagy endometriális polip, genitális laceráció, endometrium hyperplasia Malignus betegségek: endometrium-, méhnyak- és hüvelyi rák Ektópiás vagy veszélyeztetett terhesség, vetélés Egyéb okok: pajzsmirigybetegség, von Willebrand-betegség, thrombocytopenia 308

61 A krónikus anovuláció kórélettani vonatkozásai Krónikus anovuláció: a tüszők jelen vannak, de nem érnek meg és nincs ovuláció Ösztrogén hiány (osteopénia és osteoporosis kíséri) Hypothalamikus anovuláció Hyperprolaktinémia-galactorrhea (ld. korábban) A termékeny évek idején kialakuló, korai ovárium elégtelenség Androgén többlet (endometrium karcinóma rizikója) Policisztás ovárium szindróma (PCOS) 309

62 Krónikus anovuláció ösztrogén hiány miatt Funkcionális hypothalamikus anovuláció: a neuroendokrin regulációs rendszer kóros, de reverzibilis defektusa; ható túlzásba vitt sportolás (CRH és ß-endorphin ), diéta (anorexia, bulimia) vagy lelki terhelés miatt alakulhat ki A pulzatilis GnRH szekréció lelassul: a DAerg aktivitás, fokozódik az endogén ópioid peptidek szintje és/vagy a hypothalamo-hypophysis tengely krónikusan aktiválódik CRH és ópiát antagonista adása után normalizálódhat Alacsony az ösztrogén és gonadotropin szint és szekundér amenorrhea alakul ki A termékeny évek idején kialakuló, korai ovárium elégtelenség: a follikulusok depléciója a 40. életév előtt megtörténik. Az etiológia a legtöbb esetben nem tisztázott Valószínű a genetikai eredet Az FSH, LH receptorok mutációja Galaktozémia (a galaktóz-1-foszfát akkumulációja miatt kialakuló toxikus hatás) 45X, 47XXY {mozaik állapot} Autoimmun folyamat (polyendokrin szindrómák: hypothyreosis, hypoadrenalizmus, hypoparathyreosis, diabetes mellitus vagy SLE) Kemoterápia, besugárzás Oligo-, amenorrhea (szekundér), infertilitás alakul ki, az FSH és LH szint általában magas 310

63 Krónikus anovuláció androgén többlet miatt A Androszténdion E1 Ösztron T Tesztoszteron Az androgén többlet származhat Mellékveséből: a tesztoszteron prekurzorok (DHEAS, DHEA, androszténdion) túlprodukciója miatt Petefészekből Cushing szindróma Policisztás ovárium szindróma (PCOS) Glükokortikoid rezisztencia Hyperthecosis (a PCOS súlyos formája) Virilizáló adrenális tumor Ovárium tumor (Sertoli-Leydig sejt tumor) Egyéb Tesztoszteron vagy androszténdion Idiopátiás hirzutizmus, hyperprolaktinémia stb Bőr Zsírszövet Aromatáz 17ßHSD Ösztradiol Ösztrogén függő Az emlő és endometrium malignus tumora Az ováriumok közvetlenül a vérbe ürítik a tesztoszteront 17ßHSD 5- reduktáz Dihidrotesztoszteron Androgén függő Hirzutizmus, virilizáció Hirzutizmus: a terminális haj jelenléte: orca, felső ajak, áll, mellkas középvonala; férfias szőrzet: comb belső felszín, intergluteális area Idiopátiás hirzutizmus: Mediterrán vidéken élő nők (a bőr 5α-reduktáz aktivitás ) Virilizáció: mélyülő hang, clitoromegália, temporális kopaszodás, az emlő mérete, az izomtömeg 311

64 Policisztás ovárium szindróma (PCOS) A reprodukciós korú nők leggyakoribb (6-20%) endokrin / anyagcsere rendellenessége, amely bizonytalan eredetű és kórélettana is nehezen fogalmazható meg. A PCOS ~100 millió nőt érint világszerte, ennek ellenére a gyógyszeripar igen korlátozott érdeklődést mutat az új kezelések kifejlesztésére (!) Ribera: La mujer barbuda (1631) Antonio Vallisneri (1721): Fiatal parasztasszony, házas, közepesen telt, terméketlen, a petefészkek a normálisnál nagyobbak, mint a galamb tojások, darabos, fényes és fehéres Stein-Leventhal szindróma (1935): hirzutizmus (férfi-típusú szőrnövekedés nőkben), amenorrhea (menstruáció hiánya), krónikus anovuláció, meddőség, elhízás és megnagyobbodott cisztás petefészkek alkotják a szindrómát Policisztás ovárium szindróma E28.2 (1990) ICD-11 [2018] 5A80.1 Az alábbi három kritérium közül legalább kettő jelenléte: oligo / anovuláció; a hyperandrogenizmus klinikai vagy biokémiai jelei; a policisztás petefészkek jelenléte ultrahanggal igazolva A PCOS-t bármi másnak nevezhetjük, csak policisztásnak nem (ua a petefészekben a tüszők egyetlen petesejtet tartalmaznak, így nem ciszták) 312

65 A PCOS etiológiája és kórélettana 1. Evolúciós perspektíva A takarékos geno- és fenotípusok túlélési előnyt biztosítottak (jelenlegi eredménye: elhízás, inzulinrezisztencia, DM). A PCOS és inzulin rezisztencia genoés fenotípusok együttes elkülönülése (cosegregatio) feltételezhető A PCOS túlélési előnyei hasonlóak a 21OH hiányt hordozó állapothoz 2. PCOS családi halmozódása Genetikai: A PCOS-kockázat szignifikánsan megnövekedett pozitív családi anamnézis meglétekor anovuláció és androgén többlet esetén, de nem találtak ezért felelős géneket; poligénes öröklés (?) A családban jelenlévő környezeti tényezők: epigenetikus iniciátorok (magzati és gyermekkori (alul / felül) fejlődés, étkezés, vegyszerek, gyógyszerek) vagy egészségtelen szokások (következő dia) A születés előtti anyai androgén expozíció átlag feletti születési súlyhoz és PCOS-szerű fenotípus kialakulásához vezet (a szteroidok negatív visszacsatoló hatása hipotalamikus érzékenység csökkenése következtében LH hiperszekréciót okoz és a megnövekedett hasi adipozitás miatt relatív inzulinrezisztencia is kialakul) amely megmarad egész életük során 313

66 Környezeti tényezők Az anyai cukorbetegség, dohányzás vagy magas vérnyomás a terhesség alatt a méhen belüli növekedés elmaradását okozzák, és elősegítik a thrifty fenotípust kialakulását. A fenotípusra jellemző inzulinrezisztencia később elhízást eredményez. Felnőttként pedig magas vérnyomást, glükóz intoleranciát és PCOS-t okozhatnak; különösen, ha ezek az egyének egészségtelen szokásoknak vannak kitéve; szem előtt tartva azt is, hogy a fizikai aktivitást és a táplálkozást, bizonyos családokban erősen befolyásolják a szülői szokások 314

67 3. Androgén többlet és inzulinrezisztencia A PCOS-t alapvetően androgén többlet miatt kialakuló rendellenességnek tartjuk. Ez az androgén többlet egy circulus vitiosus-t eredményez (ld következő dia) Alternatív módon a szisztémás hiperinzulininémia a petefészkek co-gonadotropinjaként is működhet (stimulálja a theca sejtek androgén termelést), elősegíti a mellékvesék androgén termelését ( ACTH érzékenysége a zona reticularisnak), elősegíti a hypothalamus LH szekrécióját (a hypothalamikus GnRH pulzáció fokozódik, mert a progeszteron szint csökkenése nem képes a GnRH szekrécióját gátolni), és a hiperinzulininémia csökkenti a sexhormon-kötő globulin és az IGF-kötő fehérje 1 termelését is a májban (keringő androgén, ösztrogén és IGF1 szint ). Az FSH szint általában normális, de a tüszők FSH rezisztensek, mert petefészekben az anti-müller hormon (AMH) szintje megnövekedett Az AMH blokkolja az androgén-ösztrogén átalakulást A PCOS-s betegek theca sejtjei hatásosabban konvertálják az androgén pekurzorokat tesztoszteronná, mint az egészséges theca sejtek 315

68 Hasi elhízás és PCOS Az androgén többlet elősegíti az abdominális viscerális obezitás kialakulását. A PCOS és a hasi elhízás az androgén többlet miatti circulus vitiosus eredményeként jöhet létre (fekete nyíl). Az abdominális viscerális obezitás fokozza továbbá a petefészek és/vagy a mellékvese androgén termelést direkt (szürke nyíl) autokrin, parakrin és endokrin mediátorok (az adiponektin downreguláció; a TNF, IL-6 és leptin upreguláció) vagy indirekt módon is az inzulinrezisztencia és a hiperinzulinizmus segítségével. 316

69 4. A PCOS kórélettani spektruma A PCOS-t alapvetően androgén többlet miatt kialakuló rendellenességnek tartjuk, azonban nincs egységes magyarázat az elsődleges androgén többlet kialakulására Hyperinzulinémia/inzulin rezisztencia (60-70%-ban mutatható ki és a nem elhízott PCOSban is előfordul) Metabolikus szindróma (30-50%; ~7x a nem PCOS-ban szenvedőkhöz viszonyítva), csökkent OGT (~30-40%), T2DM (~10%) és GDM is gyakori Hypothalamo-hypophysis tengely diszfunkció (40-50%) Intrinsic ovárium theca/granunosa sejt diszfunkció intraovariális androgén termelés (nem minden beteg esetében) Mellékvese diszfunkció (az esetek 20-25% -ában) 317

70 A PCOS kórélettani spektruma A PCOS kialakulásában az elsődleges androgén felszaporodás más tényezőkkel való kölcsönhatása is megfigyelhető, mint a hasi adipozitás, az elhízás és az inzulinrezisztencia Egyik végleteként az androgénfelesleg elég ahhoz, hogy PCOS-t eredményezzen egyéb kiváltó tényezők nélkül is (az ábra bal széle) A másik végletnél az androgén szekréció nagyon enyhe defektusát fokozza a hasra lokalizálódó adipozitás, az elhízás és / vagy az inzulinrezisztencia (az ábra jobb széle) 318

71 PCOS fenotípusai A klasszikus PCOS (a legsúlyosabb) Hyperandrogenizmus (hirsutizmus, akne, alopecia és seborrhoea) Oligo-ovuláció (menstruációs diszfunkció, szubfertilitás és endometrium hyperplasia) Súlyos inzulinrezisztencia és metabolikus komorbiditások Ovulációs PCOS Hyperandrogenizmus Polycystás ovárium morfológia (PCOM) petefészek hiperstimulációs szindrómával Mérsékelt inzulinrezisztencia és metabolikus komorbiditások Nem hyperandrogén fenotípus Oligo-ovuláció PCOM Gyenge korreláció az inzulinrezisztenciával és anyagcsere-komorbiditással 319

72 Ribera, José de. El Espaňoleto ( ): Magdalena Ventura con su marido / La mujer barbuda (1631) 320

73 Hormonális reguláció férfiakban Hypothalamus Hypophysis Másodlagos nemi jellegek Sertoli sejt Leydig sejt Tesztoszteron 321

74 A férfiak reprodukciós zavarai I. Az androgén metabolizmus és a tesztikuláris funkció zavarai Fötális élet Újszülött kor Pubertás Felnőtt kor (pre-testicularis, testicularis és poszt-testicularis) Infertilitás: a terhesség nem következik be egy év alatt a védekezés nélküli közösülés ellenére. A párok 15% -a terméketlen, és a becslések szerint a férfi tényező kb. az esetek felében játszik szerepet Idős kor: a prosztata betegségei (ld urológia) II. Az ösztrogén metabolizmus zavarai Ösztrogén többlet: gynecomastia Ösztrogén képzés és hatás zavarai 322

75 Az androgén metabolizmus és a tesztikuláris funkció zavarai Fötális élet A herék leggyakoribb kongenitális zavara: cryptorchizmus: érett újszülöttben egy vagy mindkét here nem száll le a scrotumba. A cryptorchizmus általában nem befolyásolja a pubertás bekövetkeztét vagy a másodlagos nemi jegyek kialakulását. Rizikó: infertilitás és here karcinóma Kezelés: hormon terápia vagy sebészi megoldás; lehetőség szerint 2 éves kor előtt Peritoneum A magzati élet utolsó hónapjában történik meg a here leszállása a scrotumba Intra-abdominalis testis (10%) Canalicularis testis (20%) Magas scrotalis testis (40%) Elakadt testis (30%) Testis Scrotum 323

76 Újszülött kor A hypophysis-tesztikuláris tengely átmeneti gátlása a pubertásig gátolja a normális tesztikuláris funkciót Pubertás körüli időszak 1.Korai szexuális érés (9 éves kor előtt) Komplett: virilizáció és spermatogenezis is van Inkomplett: virilizáció van, de spermatogenezis nincs A hypothalamo-hypophysis tengely korai aktiválódása Idiopátiás vagy központi idegrendszeri tumor miatt Virilizáló szindrómák Hypothalamo-hypophysis tengely működése normális, de a tesztoszteron szint priméren Leydig sejt tumor Human chorio gonadotropin-szekretáló tumor Kongenitális adrenális hyperplázia (CAH) 2. Késői/inkomplett pubertás Hypothalamus és hypophysis betegségei a virilizáció elmaradásával és infertilitással 324

77 Férfi infertilitás Pre-testicularis betegségek Hipotalamusz-hipofízis betegségek Panhypopituitarizmus Kongenitális izolált gonadotropin hiány Izolált LH-hiány: fertilis eunuch-szindróma: FSH normális normális spermatogenesis; LH tesztoszteron Bioinaktív LH vagy FSH Izolált FSH hiány: nincs vagy alacsony FSH, LH és tesztoszteron normális Kombinált FSH, LH-hiány: Kallman-szindróma és egyéb hypogonadotróp hypogonadizmus Hyperprolaktinémia Szisztémás betegséggel kapcsolatos here defektusok (alultápláltság, rák, COPD, cisztás fibrózis) Veseelégtelenség: dializált betegek 50% -a, tesztoszteron és FSH és LH Májcirrhosis: SHBG, plazma ösztradiol (a tesztoszteron ösztradiol átalakulás extra glandularisan), tesztoszteron Sarlósejtes vérszegénység: hypothalamikus vagy tesztikuláris betegség miatt károsodott a spermatogenezis Pajzsmirigy betegségek (hyper / hypothyreosis) Mellékvese rendellenességek Adrenalis hypoplasia congenita: X-hez kapcsolt DAX1 gén mutáció (hypogonadotrop hypogonadizmus + mellékvese elégtelenség) Cushing-szindróma: a magas plazma kortizol szint csökkenti az LH-szekréciót Kongenitális mellékvese hyperplasia (korai pubertás) Hemochromatosis: vaslerakódás (here és agyalapi mirigy) miatt nincs LH válasz GnRH-ra Tiltott szerek (anabolikus szteroid abúzus) 325

78 Testicularis betegségek Varicocele %-ban fordul elő (plexus pampiniformis tágulata) Sérülés Fertőzés (mumpsz orchitis) Gyógyszerek, élvezeti/tiltott szerek (pl. alkohol, marihuána), környezeti tényezők (peszticidek, sugárzás, hő) Kromoszóma rendellenességek (Klinefelter-szindróma 47, XXY, mozaik alak: 46, XX / 47, XXY) Fejlődési rendellenességek Cryptorchismus Vas deferens, vesicula seminalis kongenitális hiánya Kartagener szindróma: immotilis cilia szindróma + situs inversus Bilaterális anorchia Leydig sejt-aplasia Noonan-szindróma Myotoniás dystrophia Hibás androgén bioszintézis (5 reduktáz hiány) 326

79 Poszt-testicularis betegségek Vas deferens elzáródása, hegesedése Sebészi, vazektómia Genitális traktus fertőzései (STI, prostatitis, tuberkulózis) Cisztás fibrózis (bilaterális ondóvezeték vagy epididymis elzáródás) Retrográd ejakuláció (diabeteses autonóm neuropathia, posztoperatív, gyógyszerek) A spermiumok vagy az ondófolyadék elleni antitestek Fejlődési rendellenességek A penis anatómiai rendellenességei (hypospadias, epispadias) A vas deferens egy- vagy kétoldali hiánya Androgén inszenzitivitás (androgén receptor hiánya, androgén inszenzitivitási szindróma) Nem megfelelő közösülési technika Szexuális diszfunkció, impotencia Idiopátiás 327

80 Ösztrogén többlet gynecomastia Élettani gynecomastia: újszülött, serdülő és idős kor Kóros gynecomastia Relatív ösztrogén többlet (tesztoszteron csökkenés) miatt Kongenitális zavar Kongenitális anorchia Klinefelter szindróma Reinfenstein szindróma (az androgén receptorok részleges hiánya) A tesztoszteron szintézis zavara: 3ß-HSD és 17ß-HSD hiány Szekundér tesztikuláris elégtelenség: virális orchitis, trauma, castratio, veseelégtelenség stb. Fokozott ösztrogén termelés Fokozott tesztikuláris ösztrogén szekréció: tesztikuláris tumor, hcg termelő tumor (bronchus karcinóma) Az extraglanduláris aromatáz fokozott szubsztrát ellátása Adrenális (C-21 OH-áz defektus), májbetegségek; éhezés, thyreotoxicosis Az extraglanduláris aromatáz fokozott működése Gyógyszerek amelyek Ösztrogénként hatnak (diethyl stilbösztrol, kozmetikumok, fito-ösztrogének) Fokozzák az endogén ösztrogén termelést (gonadotropinok) Gátolják a tesztoszteron szintézist (ld korábban) Ismeretlen a hatásmechanizmus (pl. marihuána, heroin) Idiopátiás gynecomastia 328

81 Ösztrogén képzés és hatás zavarai Aromatáz enzim hiány Funkcióvesztéses mutáció (C-19 gén) Ösztrogén receptor alegységének hiánya Az ösztrogén hiány közös jellemzői Magasak: nem ugrik meg a növekedés a pubertás idején, hanem folyamatos növekedés mutatható ki az epiphyseális porcok záródása nélkül 329

82 Vazopresszin: élettan kórélettan Ozmotikus stimuláció (élettani szabályozás) Plazma ozmotikus koncentráció növekedése miatt Nem ozmotikus stimuláció Baroreceptorok: kardiopulmonális, sino-aorticus Intracardiális, intra-aorticus nyomás Angiotenzin-II (AT-II) Centrális 2 adrenerg, ópiát, dopamin receptor 330

83 Az extracelluláris tér ozmolaritásának 2%-os növekedése A keringő volumen 10%-os csökkenése ET-1 Kp. idegr. ozmoreceptor* ADH felszadulás Antidiuresis Oropharyngealis reflex Baroreceptor Angiotenzin II Szomjúság Nem-ozmotikus ADH felszabadulással járó állapotok 1. A keringő vértérfogat csökkenésekor: vérzés, GI, renális folyadék vesztés 2. Postoperativ állapotban: fájdalom hypotenzió, hypoxia, anesztézia miatt 3. Ödémák kialakulásakor: cardiális, máj eredetű, terhességi Víz visszatartás PGE 2 nő Keringő térfogat nő Víz felvétel *TRPV4 polimorfizmus enyhe hyponatremia ANP nő 331

84 Vazopresszin: klinikai felhasználás Diagnosztikai alkalmazás: a centrális és nephrogen diabetes insipidus (DI) elkülönítésére A vazopresszin adása után 1 óra múlva a vizelet ozmolalitása > 50 %-al nő, ha DI oka AVP hiány V 1 - agonista mediált GI símaizom összehúzódás A post-operatív ileus kezelése A gázok kiürítésére abdominális képalkotó eljárásoknál Az oesophagealis varix vérzések akut kezelése Akut hemorrhagiás gastritis kezelése V 2 antagonista: ödémával járó állapotok kezelése 332

85 Túlzott ADH szekréció szindróma Túlzott ADH szekréció szindróma vagy syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH) Az ADH-szekréció egyik fiziológiás ingere (hyperozmolaritás vagy hypovolemia) sincs jelen Károsodik a szabadvíz kiválasztása izovolémiás hypozmotikus hyponatrémia alakul ki. A kóros ozmoreguláció miatt a vizelet aránytalanul koncentrált ( ADH a szabad víz túlzott felszívódása) a plazma hypozmolalitásához viszonyítottan A hypozmolalitás letargiát, étvágytalanságot, émelygést és hányást, izomgörcsöt okozhat; és végül kómát, görcsöket és halált is okozhat A túlzott ADH szekréció okai Malignus folyamatok (Schwartz-Bartter szindróma) ektópiás ADH produkció: kis sejtes tüdődaganat, duodénum, pankreász és olfactoros neuroblasztoma Tüdőbetegség: Pneumocystis jirovecii HIV + KIR infekció és malignitások Központi idegrendszer betegségei több ADH szabadul fel: tumorok, fertőzések, trauma A kórházi betegekben az oliguriával és a magas vizelet fajsúly kialakulásával járó hyponatrémiák leggyakoribb oka SIADH: a víz retenció kb. 2-5 l, amelynek 2/3-a a sejtekben található, ezért manifeszt ödéma nem tapasztalható Terápia Szigorú folyadékmegvonás és ADH gátlás 333

86 Az ozmostat visszaállítása Az ozmostat alacsonyabb szintre áll be Funkcionális betegség, amely megjelenik A SIADH betegek 1/3-ban Krónikus betegségekben: tüdő tuberculosis, májcirrhosis, terhesség, malnutríció Az ozmolalitás értéke: 250 mosmol/kg az az érték, ahol az ADH felszabadulás megindul ezért szérum Na mmol/l körüli lesz és vízterhelés vagy vízmegvonás hatására se változik Jellemzi Víz bevitel hatására: A vizelet hígítása arányban van a bevitt víz mennyiségével; az alacsony Na koncentráció megmarad Víz depléció hatására: Koncentrált vizelet képződik; az alacsony Na koncentráció megmarad 334

87 Diabetes insipidus (DI) A DI általános jellemzői A szabadvíz visszaszívása csökken a vesében izovolémiás hyperozmoláris hypernatrémia (a plazma ozmolalitás > 296 momsol/kg) Nagy mennyiségű és híg (< 200 momsol/kg) vizelet kiválasztása (polyuria és nocturia) A szomjúságérzet fokozódik (polydipsia) A DI klinikai formái 1. Centrális diabetes insipidus (CDI) a vazopresszin produkció és/vagy felszabadulás zavara 50 %-ban a CDI idiopátiás; a tünetek akkor jelennek meg, ha az AVP termelő sejtek száma 80-85%-al csökken Kongenitális CDI Autoszomális domináns: oka a vazopresszin-neurophysin II gén mutációja Autoszomális recesszív: oka Wolfram szindróma (WFS1 mutáció): CDI, DM, n. opticus atrófia és süketség Szerzett CDI Fejet ért trauma, sebészi beavatkozás után és neoplazma miatt Metasztatizáló emlő tumor, craniopharyngeoma, pinealoma, hisztiocitózis, granuloma (tuberculosis, sarcoidosis), aneurysma, meningitis, encephalitis, Guillain-Barré szindróma (motoneuron demyelinizáció) 335

88 A komplett CDI klasszikus megjelenése a polyuria (> 3 l / nap) és az egyidejű polidipsia. Amikor a szomjúságérzet regulálása sértetlen, a szérum nátriumkoncentráció és az ozmolalitás a megnövekedett folyadékbevitel miatt megmarad Diagnosztikai vizsgálatok: Vízmegvonás-teszt (a betegek mindössze 70% -a ad megfelelő választ a diagnózis felállításához ), copeptin (AVP C-terminális vége) - 96% pontosságú diagnózis 2. Nephrogen DI - a vese gyűjtőcsatorna nem reagál ADH-ra Kongenitális nephrogen DI Autoszomális recesszív nephrogen DI - AQP2 funkcióvesztéses mutáció X-hez kötött V 2 receptor mutáció ciklikus AMP nem keletkezik AVP hatására Szerzett nephrogen DI Gyakoribb, mint a centrális DI, de kevésbé súlyos Okai: krónikus veseelégtelenség, hyperkalcémia, hypokalémia és sarlósejtes anémia (medulláris erek sérülése) Túlzott vízfelvétel vagy primer polydipsia (kimossa a medullaris tonicitást) Protein bevitel nagyfokú megszorítása (csökkent medullaris urea és tonicitás) 3. Gesztációs DI A placenta által termelt vazopresszináz inaktiválja a keringő vazopresszint Desmopressin (DDAVP rezisztens a vazopresszinázra) adása megszünteti a tüneteket 336

89 Élettani viszonyok Kongenitális nephrogen DI >90% 337

90 Oxytocin (OT) Hatásmechanizmusa: specifikus G protein-kapcsolt receptorok a méh simaizomzat összehúzódás frekvenciáját és erejét szülés során az emlő myoepithel sejtek összehúzódása és a tej ürülése Klinikai alkalmazás OT terhelési teszt: uteroplacentáris elégtelenség gyanúja esetén (placentális rezerv) A magzat szívműködésének gyorsulása jelzi a distressz fokozódását Szülés elindítása Szülést követő vérzés megállítása (uterus tónus ) A tej kiürítés biztosítása: szoptatás megkezdése előtt 2-3 min OT egyéb hatásai Csökkenti a stressz reakció endokrin és szociális hatását, az autonóm idegrendszer aktiválásakor csökken az amygdala és agytörzs válasza, fokozza a szociabilitást és empátiát 338

91 Hypothalamus magokban OT szintetizálódik, és a hypophysis hátsólebenyében tárolódik Az OT a hypophysis hátsólebenyéből a véráramba jut és kötődik az emlő myoepithel receptoraihoz foszfolipáz C aktiválódás IP 3, Ca 2 + Az emlő myoepithel sejtek összehúzódása Az afferens neuronok az érző receptorokból a gerincvelőbe szállítják az ingerületet Efferens neuronok továbbítják az ingerületet a hypothalamus paraventricularis magjába (PV) 339

92 A mellékpajzsmirigy és a kalcium anyagcsere Parathormon (PTH) Alacsony ica 2+ szint esetén parathyreoidea fő sejtjei szintetizálják A PTH receptorán keresztül A disztális tubulusban és vastag szegmentumban a fokozza a Ca 2+ és Mg 2+ reabszorpciót A proximális tubulusban gátolja a P i reabszorpciót ezért a foszfát kiürül; ugyanitt fokozza a 25- (OH)D 3 1,25-(OH) 2 D 3 (calcitriol) átalakulást és ez fokozza az intestinalis Ca ++ és foszfát abszorpciót Serkenti az osteoclast működését és a csont reszorpciót A PTH regulációja: negatív feed-back: Ca-CaSR D vitamin-vdr FGF-23 PTH (endokrin hatás: Ca homeosztázis), PTH-related peptide [PTHrP] (parakrin hatás: sokféle szöveti hatás pl a növekedési lemezre a fejlődő csontokban. Mindkettő közös receptoron hat: PTH1R/PTHrPR 340

93 A PTH szekréció legfontosabb szabályozói: extracelluláris ionizált kalcium (Ca 2+ ) és 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH) 2 D). Egyéb potenciálisan fontos szabályozók közé tartozik a szérumfoszfát és a fibroblaszt növekedési faktor 23 (FGF23). Az extracelluláris ionizált kalciumszint emelkedése aktiválja a kalciumérzékelő receptort (CaSR), amely gátolja a PTH expressziót. Ezen kívül, a PTH expressziót az 1,25(OH) 2 D és FGF23 is szupprimálja 341

94 Kalcium ( mmol/l; ica mmol/l) Fontos szerepe van az izom összehúzódásban, az intracelluláris hírvivő rendszer megfelelő működésében, a szívizom repolarizációjában. A vérben szabad és kötött formában fordul elő 50% Biológiai szempontból az ionizált frakció (ica ++ ) fontos 40% Fehérjéhez kötött, a vese által nem filtrálható 10% Anionokkal komplexeket képez bikarbonát, citrát, szulfát, foszfát, laktát Az ica ++ koncentrációt befolyásolja Mellékpajzsmirigy, parafolliculáris C sejtek, vese, csont Az albumin szint és a ph csökkenésekor a Ca szintet korrigálni kell 342

95 Hyperkalcémia (> 2.56 mmol/l; ica ++ >1.34 mmol/l) I. Túlzott PTH termelés miatt kialakuló hyperkalcémia 1. Primer hyperparathyreosis (PHPT) autonóm mellékpajzsmirigy hyperfunkció Gyakori betegség, : = 3-4: 1; soliter adenoma (80%) vagy multiplex hyperplasia/adenoma (15-20%) és csak ritkán karcinóma A legtöbb eset sporadikus (gyermekkori besugárzás, Li, tiazid) 5-10% genetikai ártalom (sejtciklus szabályozó gének: MEN1, 2a & 4 vagy CasR) CaSR LOF mutációja Familiáris hypokalciuriás hyperkalcémia (a CaSR egyik alléjét érinti): a mellékpajzsmirigy és a vesetubulus sejtek Ca érzékenysége Súlyos neonatális hyperparathyreosis (a CaSR mindkét alléljét érinti): gyakran halálos kimenetelű PTH1R / PTHrPR GOF mutációja: Jensen-féle metafízis diszplázia A PHPT formái 1. Hyperkalcémiás tünetmentes PHPT: Ca 2+ és PTH, de nincs csont és vese érintettség; azokban az országokban, ahol a laboratóriumi szűrés rutin, az esetek 80%-a tünetmentes formában kerül felismerésre 2. Hyperkalcémiás szimptomatikus PHPT: Ca 2+ és PTH és van osteitis fibrosa cystica, vesekő, nephrocalcinosis; biokémiai szűrés nélküli országokban 3. Normokalcémiás PHPT: PTH; lehet tünetmentes vagy tüneti; a másodlagos PTH emelkedéshez (D-vitamin hiány, malabszorpció, veseelégtelenség, gyógyszerek stb.) vezető okokat ki kell zárni Terápia: mellékpajzsmirigy műtéti eltávolítása 343

96 2. Tercier hyperparathyreosis A renális és intestinalis eredetű hypokalcémia következtében kialakuló fokozott, hosszan tartó PTH szekréció A szekunder hyperparathyreosisban szenvedő betegekben a mellékpajzsmirigyek hyperpláziája, majd autonóm adenoma kialakulása figyelhető meg II. Pszeudo-hyperparathyreosis miatt kialakuló hyperkalcémia Nem csontrendszeri eredetű tumor következtében A keringésben csontreszorbciót előidéző, de a PTH-tól eltérő szerkezetű anyagok jelennek meg pl. EGF, PDGF (PG-függő csontfelszívódást okoznak). A PTH szint nem magas III. 1,25(OH) 2 D 3 többlet miatti hyperkalcémia D vitamin intoxikáció Boeck sarcoidosis Fokozódik a csontreszorbció, a bélben a Ca felszívódás és a D vitamin érzékenység (25(OH)D 3 1,25(OH) 2 D 3 átalakulás) Tumoros eredetű (limfóma), 1,25(OH) 2 D 3 -szerű anyagok termelődnek IV. Fokozott csontreszorbció miatti hyperkalcémia Metasztatizáló tumorok: emlő, vastagbél, prosztata Csontrendszert is érintő tumorok Keringő, tumor eredetű (PTH-related peptide [PTHrP], 1,25(OH) 2 D 3 ) peptidek pl. tüdő, vese karcinóma Helyileg ható, tumor eredetű anyagok, amelyek a keringésbe nem kerülnek be (osteoclast aktiváló faktor, IL-1, PG) pl. mieloma, limfóma esetén Vitamin túladagolás: A vitamin vagy hosszú ideig tartó (~ 4 hét) ágynyugalom 344

97 V. Endokrin betegségek miatt kialakuló hyperkalcémia Hyperthyreosis és pheochromocytoma ( csont reszorbció) Mellékvese elégtelenség (nem ionizált Ca ) Akromegália VI. Fokozott intestinalis Ca felszívódás miatti hyperkalcémia Tej-alkáli (Burnett) szindróma [ulcus miatt ritka] felszívódás (tejben lévő Ca) ürítés (alkália a disztális nephronban hypokalciuriás hatás) Túlzott Ca-karbonát vagy Ca bevitel (osteoporosis megelőzésére) [gyakori] Mechanizmus ld fenn D vitamin intoxikáció VII. Csökkent renális Ca exkréció miatti hyperkalcémia Familiáris hypokalciuriás hyperkalcémia (ld. fenn) VIII. Rendellenes csontfejlődés/ca beépülés miatt kialakuló hyperkalcémia Alumínium intoxikáció Adinámiás (alacsony turnover-ű) csontbetegség (ld. krónikus veseelégtelenség) Kortizol adása 345

98 A hyperkalcémia tünetei Neurológiai tünetek Enyhe álmosság, progrediáló gyengeség, depresszió, letargia, kábultság, és kóma Gastrointestinalis tünetek Székrekedés, hányinger, hányás, anorexia, és peptikus fekély Ismétlődő pancreatitis (Ca lerakódás és duktális obstrukció) Renális tünetek Nephrogen diabetes insipidus a polyuria az EC volumen és a GFR csökkenéséhez vezet, amely tovább fokozhatja a Ca szintet. Nephrolithiasis, nephrokalcinózis: Ca tartalmú vesekövek és a glomerulusok metasztatikus kalcifikációja A szív működését érintő tünetek Fokozza a digitális toxicitást Arrhythmiák Tachycardia Rövid Q-T intervallum Csont rendszert érintő elváltozás Osteitis fibrosa cystica (von-recklinghausen kór) Hyperparathyreosis által okozott csont lízis (disztális ujjpercek) Metasztatikus kalcifikáció A hyperkalcémia és a hyperfoszfatémia következtében létrejövő lágyrész-kalcifikáció 346

99 Hypokalcémia (< 2.15 mmol/l; ica 2+ <1.15 mmol/l) I. PTH hiány / ineffektivitás miatti hypokalcémia 1. Hypoparathyreosis A mellékpajzsmirigyek eltávolítása nyaki műtétek (75%) v károsodása infiltratív folyamatok (amyloidosis) miatt Genetikai okok: Funkciónyeréses mutációk: EC CaSR, guanin nukleotid kötő protein 11 Funkcióvesztéses mutációk: transzkripciós faktorok, PTH Egyéb: lásd DiGeorge szindróma 2. PTH1R / PTH-related peptider (PTHrPR) funkcióvesztéses mutációja Blomstrand féle letális kondrodiszplázia 3. PTH rezisztencia vagy pszeudohypoparathyreosis: a G sα fehérje kódoló gén inaktiváló mutációja miatt a célszervek PTH-ra érzéketlenek. A szérum Ca, a foszfát és PTH. Jelenleg legalább 6 formája ismert, melyeket Albright-féle herediter oszteodisztrófia (alacsony növés, kerek arc, rövid nyak és metatarsalis, metacarpalis diszplázia) és/vagy G sα jelátvitellel hormon receptor rezisztencia (PTH, TSH, GHRH és gonadotropin) jelenléte/hiánya tovább árnyal 4. Hypomagnezémia (a Ca és K szint is alacsony) Mg szükséges a normális PTH működéshez Csökken a PTH szekréció és a PTH-ra adott válaszreakció is 347

100 II. Kóros D vitamin anyagcsere 1. Genetikai eredetű D vitamin zavar: D vitamin függő rachitis 1. típus: pszeudo D vitamin hiányos rachitis: 1OH gén inaktiváló mutációja miatt 2. típus: D vitamin rezisztencia: a D vitamin receptor (DVR) gén defektusa 2. Malnutríció: hiányos D vitamin bevitel vagy malabszorpció: hepatobiliáris kórképek 3. Vesebetegségek Krónikus vesebaj miatt csökken a veseállomány csökken az 1,25-(OH) 2 D 3 (calcitriol) szint szekunder hyperparathyreosis Nephrosis szindróma (a D vitamin kötő fehérje kiürül) III. Fokozott Ca komplex képződés 1. Pancreatitis: Pankreász lipáz hatására a retroperitoneális, omentális zsírból Ca és Mg szappan képződik 2. Oxálsav / fluorid / citrát (pl citrátos vérkészítmény) mérgezés 3. Iatrogén: ACTH, kortizol, EDTA, furoszemid adásakor 4. Hungry bone szindróma Osteitis fibrosa cystica (von-recklinghausen kór) miatt pathyreoidectomiát végeznek. A gyors mineralizáció miatt a Ca szint 1-2 órán belül csökken. D vitamin adása rachitisben (normalizálja a csontosodást) 5. Fokozott foszfát szint miatt Crush szindróma, trauma, veseelégtelenség Foszfát tartalmú laxatívum, beöntés, infúzió 348

101 Hypokalcémia tünetei Neuromuszkuláris irritabilitás: Peri orális és végtagokat érintő paresztézia, tetánia, laringospazmus és görcsrohamok Erb tünet: az ingerküszöb alacsony Chvostek jel: A n. facialis ütögetésekor az os zygomaticus alatt, enyhén nyitott száj mellett az arcizomzat rángása figyelhető meg. Trousseau jel: Az a. brachialis elszorítása 3 percig a szisztolés vérnyomásértéket meghaladó nyomáson. A csuklóízület és a metacarpophalangeális ízületek flexióban, az ujjak hyperextenzióban vannak, a hüvelykujj pedig flexióban (szülész kéztartás) Peroneus tünet: ha a térdnél a fibula fejecse mellett a n. peroneusra ütünk a lábfej dorsoflexiója és abdukciója látható Kardiális tünetek megnyúlt QT intervallum; kamrafibrilláció vagy szívmegállás alakulhat ki 349

102 Hypokalcémia Normális QT idő Hyperkalcémia QT c 0.48/0.92=0.52 RR=71/min, SR, Kp tengely PR=0.22 sec, RR=0.84 sec, RR=0.92 sec RR=79/min, SR, Kp tengely PR=0.16 sec RR=115/min, Bal tengely, -30 o PR=0.12 sec 350