Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

Átírás

1 Az immunológia alapjai (2018/2019. II. Félév)

2 AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEI, SZÖVETEI, SZERVEI Pinterest.com

3 Az őssejtek a legtöbb, ha nem az összes többsejtű élőlényben megtalálható sejtek. Különlegességük, hogy mitotikus sejtosztódással széles körben képesek a szervezet speciális funkciót ellátó testi sejtjeivé differenciálódni. Totipotens őssejt: az összes (embrionális és extraembrionális) szövet és szerv létrehozására képes. Totipotens sejtnek tekintjük a megtermékenyített petesejtet. Pluripotens őssejt: Csökkent potenciával rendelkező őssejt, mely nem képes extraembrionális szövet létrehozására, de mindhárom csíralemez kialakítására és ivarsejtek képzésére is alkalmas. Ilyen az embrionális-őssejt. Multipotens őssejt: Csökkent potenciával rendelkező őssejt, mely nem képes ivarsejt létrehozására, de bármely más sejttípus kifejlődhet belőle. Ilyenek a szervezet szöveti őssejtjei. Unipotens őssejt: egyetlen sejttípust képes előállítani, de képes a megújulásra, ami megkülönbözteti a nem őssejt testi sejtektől (pl. izom-őssejtek). wikipedia

4 ŐSSEJTKULTÚRÁK ALKALMAZÁSA A GYÓGYÁSZATBAN Az őssejtek megfelelő technikával izolálhatók és fenntarthatók kultúrában. A pluripotens őssejtek kellő körülmények között bármely sejttípussá képesek differenciálódni, ezért alkalmasak lehetnek sejtek és szövetek pótlására, regenerálására. A tissue engineering célja szövetek és szervek előállítása őssejtekből (pl. Szívbillentyű, porckorong).

5 AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEI, SZÖVETEI, SZERVEI Az immunsejtek különböző típusai a hemopoetikus őssejtekből keletkeznek, amelyek a születést követően, a vörös csontvelőben képződnek. Itt fejlődnek ki a vörösvérsejtek (eritrociták), a vérlemezkék (trombociták) és a fehérvérsejtek (leukociták). Az immunsejtek jelentős része nyirokszervekbe tömörül, és többségük állandó mozgásban van; folyamatosan keringenek a vérben és a nyirokban, továbbá megtalálhatók a szervezet szinte valamennyi szövetében. A nyirokszerveket elsődleges (primer vagy központi) és másodlagos (szekunder vagy perifériás) nyirokszervekre osztjuk. Az elsődleges nyirokszervek az immunsejtek éréséhez nyújtanak megfelelő mikrokörnyezetet, a másodlagos nyirokszervekben kerülnek kapcsolatba az immunsejtek a csapdába ejtett antigénekkel. A perifériás nyirokszervekben a limfociták antigéninger hatására osztódnak, effektorsejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak.

6 Hematopoiesis

7 A VÉRSEJTEK KÉPZŐDÉSÉNEK HELYSZÍNEI AZ ÉLET FOLYAMÁN Minden vérsejt a közös hematopoetikus csontvelői őssejtből (Haematopoietic Stem Cell HSC) származik, ami az őssejt-faktor (Stem-Cell Factor SCF) hatására válik elkötelezetté, amelyből számos sejtféleség alakulhat ki. Az őssejtek száma kicsi; ezer csontvelőben található sejtre jut egy HSC, ezért nem könnyű ezeket izolálni és vizsgálni. A HSC-k száma az élet folyamán nem változik, de amikor szükségessé válik felszaporodásuk, erőteljes proliferációra képesek. Ezt bizonyítja például, hogy besugárzott egérbe történő csontvelő-átültetés után nagyon rövid idő alatt helyreáll a recipiens hemopoetikus rendszere.

8 A HEMOPOETIKUS ŐSSEJT ASZIMMETRIKUS OSZTÓDÁSA A multipotens hemopoetikus őssejt (HaematopoieticStem Cell, HSC) biztosítja a szervezet valamennyi vérsejtje képződését az egész élet során. Ennek biztosítéka az, hogy a HSC képes önmagát folyamatosan megújítani, az ún. aszimmetrikus sejtosztódás révén. A őssejt C-kit receptorához kapcsolódó ligandum (Stem Cell Factor, SCF) stimulálja a HSC osztódását. Az aszimmetrikus osztódás eredményeként két eltérő utódsejt keletkezik; az egyik azonos az őssejttel és rendelkezik az önmegújító képességgel, míg a másik további differenciálódásra képes, elkötelezett (progenitor) sejt.

9 A VÉR ÖSSZETEVŐI vérplazma: alvadásgátolt vér sejtmentes része (víz, oldott állapotú fehérjék, glükóz, véralvadási faktorok, ásványi ionok, hormonok, szén-dioxid) vérsavó: natív (nem alvadásgátolt) vér sejtmentes része (fibrinogének és véralvadási faktorok nélküli vérplazma)

10 HEMOPOÉZIS A hemopoezis állandóan zajlik a szervezetünkben naponta 3-4 x en leukocita keletkezik. A sejtek élettartama változó. A vörösvérsejteket kb. 120 nap elteltével veszik fel a makrofágok, és szállítják a lépbe, a granulociták egy napig élnek, míg a limfociták élettartama igen változó bár többségük egy-két hétig él, a memóriasejtek akár évig is jelen vannak a keringésben.

11

12 From primary lymphoid organs and through peripheral cell division, the production of lymphocytes occurs continuously. However, except for during an immune response, the total number of lymphocytes remains fixed, a phenomenon that is known as 'lymphoid homeostasis'.

13 A leukociták pusztulása a programozott sejthalál útján zajlik

14 A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER SEJTJEI Mononukleáris fagociták: monociták és makrofágok Dendritikus sejtek Granulociták Hízósejtek Follikuláris dendritikus sejtek NK sejtek AZ ADAPTÍV IMMUNRENDSZER SEJTJEI B limfociták T limfociták

15 A VELESZÜLETETT IMMUNRENDSZER SEJTJEI Monociták, a makrofágok, a neutrofil granulociták és a dendritikus sejtek Fagociták, vagyis képesek különböző típusú és méretű partikulumok bekebelezésére. Közülük a makrofágokat és a neutrofileket elsődleges funkciójuk alapján hivatásos fagocitáknak is nevezik. Olyan molekuláris mintázatokat ismernek fel, amelyek mikrobák felszínén jelennek meg, de a saját sejtekre nem jellemzőek (Gram neg baktériumok falában található LPS és bizonyos Gram poz baktériumok, gombák és vírusok felszínén található molekulák; patogénnel asszociált molekulamintázatok (Pathogen Associated Molecular Pattern PAMP), ezek felismerésére képes receptorok a mintázatfelismerő receptorok (Pattern Recognition Receptors PRR).

16 MINTÁZAT-FELISMERŐ ÉS FAGOCITÓTIKUS RECEPTOROK KIFEJEZŐDÉSE FAGOCITÁKON

17 Monociták és makrofágok A monociták a hemopoetikus őssejtből (HSC) alakulnak ki a csontvelőben. A hemopoézis során a mieloid progenitor sejtből differenciálódó monocita elhagyja a csontvelőt, és a véráramba jut, ahol 3-7 napig kering. Bizonyos stimulusok hatására a vérpályából kilépve különböző szövetekben telepszenek meg, és véglegesen differenciált makrofágokká érnek (Kisebb részük a vérerekben marad, mint endoteliális makrofág). A szöveti (szesszilis) makrofágok több típusa ismert (máj Kupffer-sejtek, kötőszöveti hisztiociták, vese mezangiális makrofágok, csontszöveti oszteoklasztok, agyi mikroglia sejtek). A vándorló makrofágok (peritoneális és tüdő alveoláris makrofágok). A makrofágok elsődleges feladata a kórokozók bekebelezése és eliminálása, a szervezetben nagy mennyiségben keletkező apoptotikus sejtek eltakarítása, a naponta nagy számban (10 11 ) elpusztuló eritrociták feldolgozása során keletkező vas vérkeringésbe történő visszajuttatása is. A makrofágok a hivatásos antigénbemutató sejtek közé tartoznak, mivel konstitutíven fejeznek ki MHCI- és MHCII-molekulákat, és a felvett és a feldolgozott antigént képesek bemutatni a limfocitáknak.

18 A MAKROFÁGOK ÉRÉSE ÉS AKTIVÁCIÓJA

19 A monociták és a makrofágok rendelkeznek valamennyi fagocitára jellemző antigénfelismerő és fagocitotikus receptorral. A sejtmembránban és a citoplazmában jelenlévő TLR-ek biztosítják a patogének hatékony felismerését. A C-lektin receptorcsalád tagjai, pl. a makrofág mannóz-receptor (MMR) számos patogén elsődleges receptora a fagociták felszínén. Az opszonizált antigén felvételét az opszonofagocitotikus receptorok; az FcγR-ok és a komplementreceptorok CR1, CR3, C1qR, MBL- R, CRIg közvetítik. Számos adhéziós tulajdonságú molekula (pl. LFA- 1) található a monociták és makrofágok felszínén, ami lehetővé teszi kapcsolódásukat más immunsejtekhez és az extracelluláris mátrixhoz. A sejtek lizoszomális granulumai sokféle enzimet, antimikrobiális anyagot, reaktív oxigén és nitrogén tartalmú molekulákat tartalmaznak, ami biztosítja a felvett antigén lebontását.

20 A MAKROFÁGOK FAGOCITÓZISA A PRR és az opszonofagocitótikus receptorok segítségével felvett patogén a fagocita endoszómáiba kerül, amely a lizoszómával egyesülve fagolizoszómává érik. Itt az antigén lebomlik, és bomlástermékei exocitózissal kikerülnek a sejtből. Az MHCII-vel kapcsolódó antigén eredetű peptid a sejtfelszínre kerül, és az antigénprezentációt biztosítja. Az aktivált makrofágok különböző citokinek és kemokinek termelésével szabályozzák a kialakuló immunválaszt.

21 1882-ben az orosz származású zoológus, Eli Metchnikoff figyelt fel először azokra a különleges sejtekre, amelyek a tengeri csillag lárvájába fúródó rózsatüskét néhány óra leforgása alatt körülveszik. Később megfigyelte, hogy az emlősök fehérvérsejtjei között is akadnak olyanok, amelyek képesek mikrobákat bekebelezni. Ezt a folyamatot nevezte el Metchnikoff fagocitózisnak, a fagocitózisra képes sejteket pedig fagocitáknak.

22 MAKROFÁGOK SZEREPE IMMUNFOLYAMATOKBAN

23 A DENDRITIKUS SEJTEK A dendritikus sejtek (DC) mieloid és limfoid előalakokból egyaránt kialakulnak. A mieloid és a limfoid DC-k eredetük, membránstruktúráik és funkcióik tekintetében két, elkülönült sejtpopulációt alkotnak. A mieloid DC-kre jellemző a hatékony antigénfelvétel és antigénprezentációs képesség. A limfoid DC-k elsősorban vírusfertőzés következtében aktiválódnak, és nagy mennyiségben termelnek IFNα és IFNβ antivirális hatású citokineket. A DC-k intenzív antigénfelvevő, átalakító és bemutató képességük révén, mint hivatásos APC-k, a specifikus immunválasz beindításában nélkülözhetetlenek. A DC-k mikroszkópos képen látható vékony, faágszerű membránnyúlványokkal rendelkeznek, ezek a dendritek.

24 Az éretlen DC-k folyamatos őrjáratot végeznek a perifériás szövetekben, ahol a szervezetbe bekerülő patogént azonnal felismerik és bekebelezik. Sokféle receptorral rendelkeznek a patogének felismerésére (toll-like receptorok (TLR), a scavenger receptorok (SC), a mannózreceptor (MR), a DEC-205 és C- típusú lektinreceptorok. A felismerést az antigén felvétele és a DC-k aktiválódása követi. Opszonizált partikulumok esetében receptormediált endocitózissal, Fc- vagy komplementreceptorok közvetítésével valósul meg a felvétel. A patogén felvételét követően az éretlen DC-k egy közeli nyirokcsomóba vándorolnak, miközben érett DC-vé differenciálódnak (nő az MHC-II, a CD40, kostimulátor molekulák (CD80, CD86) a mennyisége, amelyek más immunsejtekkel való kölcsönhatást biztosítanak.) Érett DC-k jellemző markere a CD83 is. A sejt morfológiája is megváltozik, és fokozódik a migrációra való képessége (CCR7 kemokinreceptor expressziója nő), és ez által fogékonnyá válnak olyan kemokiningerekre, amelyek elősegítik a nyirokcsomóba történő vándorlásukat.

25 GRANULOCITÁK POPULÁCIÓI ÉS FUNKCIÓI Ezeket a mieloid progenitorból származó sejteket gyulladási sejteknek is nevezik, mert a veleszületett immunrendszer részeként az akut gyulladásos folyamatokban játszanak szerepet. A granulociták festődése alapján három típust különböztetünk meg; a neutrofil, az eozinofil és a bazofil sejteket. A neutrofil granulociták (polimorfonukleáris sejtek) karéjos, soklebenyű magot és jellegzetes citoplazmatikus granulumokat tartalmaznak. Ezek a sejtek jelentik az első immunvédelmi vonalat a fizikai barriereken átjutó kórokozók ellen, hivatásos fagociták. A neutrofileket Mecsnyikov mikrofágoknak, kis fagocitáknak nevezte. A csontvelőben naponta mintegy neutrofil granulocita keletkezik, és gyulladás hatására ez a szám megtízszereződhet. Fő feladatuk a fertőző mikrobák felismerése és bekebelezése, majd oxigén-burst segítségével képesek elpusztítani azokat.

26 Az aktivált fagocitasejtek az oxidatív burst során, a vezikuláris membránokhoz kötött oxidázok működésének köszönhetően, a mikrobák számára rendkívül toxikus, reaktív oxigén intermediereket (ROI) állítanak elő. Az erősen antimikrobiális ROI mellett, a neutrofil granulumokból származó szerin-proteázok is segítik a kórokozók lebontását. A neutrofilekből felszabaduló NET ( Neutrophil Extracellular Trap) szerinproteázok és nukleáris elemek komplex keveréke, ami szintén hatékony eszköz a baktériumok, vírusok elpusztítására (pl. HIV).

27 Az eozinofil granulociták a vérben található fehérvérsejteknek 0,1-8%-át teszik ki. Kétkaréjú magjuk és savas festődést mutató citoplazmatikus granulumaik vannak. A citoplazmatikus granulumok legfontosabb alkotóeleme a fő bázikus fehérje (Major Basic Protein MBP), ami toxikus hatású a legtöbb féregre, aktiválja a neutrofil sejteket és trombocitákat, továbbá a hízósejtekből hisztamin felszabadulást vált ki. Fontos szerepük van a többsejtű paraziták által okozott fertőzések kivédésében. A parazitákkal reagáló IgE izotípusú ellenanyag a sejtek IgE-t kötő receptorához (FcεRII, CD23) kötődik, és így ellenanyagfüggő sejtközvetített citotoxikus reakció (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC) alakul ki. Az allergiás reakciók színhelyén felhalmozódó eozinofil sejtek a túlérzékenységi reakciót követő gyulladás kialakulásában játszanak szerepet.

28 A bazofil granulociták a csontvelőben érnek, majd a vérkeringésbe kerülnek, a vér leukocitáinak kevesebb mint 1%-át alkotják. A vérben keringő bazofil sejtek a szöveti hízósejtek megfelelőinek tekinthetők, de a hasonlóságok mellett jellegzetes morfológiai különbségek is fellelhetők. A bazofil sejtek életideje néhány nap, keringő alakjaik nem osztódnak. A sejtek granulumai bázikusan festődnek, és a hízósejtekkel azonos mediátorokat pl. hisztamint termelnek. A bazofil granulociták és a hízósejtek egyaránt rendelkeznek az IgE-t nagy affinitással kötő Fcreceptorral, az FcεRI-gyel, melyet a sejtekhez kötődött IgE-vel fajlagosan reagáló allergén aktivál. Ez a sejtek granulumainak kiürülését eredményezi, ami egyrészt az allergiás folyamat kísérőjelenségeit, másrészt a paraziták elleni immunválaszt eredményezi.

29 HÍZÓSEJTEK A vérsejtekhez hasonlóan a csontvelői mieloid előalakból származnak, a keringésben azonban nincsenek jelen: különböző szövetekbe vándorolnak, és elszórtan találhatók meg a test minden tájékán, főként az erek valamint az idegnyúlványok mentén. A nyugvó sejtek Alcian-kék festéssel azonosíthatók. E sejtek a veleszületett és az adaptív immunválaszban egyaránt részt vesznek, továbbá az allergiás reakciók fő effektor sejtjei. A hízósejteknek két típusa különíthető el: a mukóza epitéliumában előforduló mukóza jellegű sejtek és a kötőszöveti hízósejtek. Rendelkeznek az IgE-t nagy affinitással kötő FcεRI-gyel, részt vesznek az allergiás reakciókban.

30 FOLLIKULÁRIS DENDRITIKUS SEJTEK A FDC a lép, a nyirokcsomók és a mukózával asszociált limfoid szövet csíraközpontjaiban, a germinális centrumokban (GC) vannak jelen. Ennek a sejtpopulációnak az eredete sokáig tisztázatlan volt, mára a kutatások a sejtek mieloid eredetét valószínűsítik. Elnevezésüket a DC-kel való morfológiai hasonlóság indokolja, de valójában nincsenek kapcsolatban a DC-kel. A FDC-k nem képesek fagocitózisra, azonban Fc- és komplementreceptoraik révén az antitesttel és komplement eredetű fragmentumokkal fedett antigént a B-sejtek számára natív formában, mintegy fogva tartják a csíraközpontokban, ezáltal elősegítik az immunológiai memória fenntartását.

31 imagebank.hematology.org A vérlemezkék (trombociták) A megakariociták fragmentálódásával a csontvelőben keletkeznek, nem tekinthetők sejtes elemnek, de fontos szerepet töltenek be a gyulladás folyamatában. Különböző granulumokat, mikrotubulusokat, aktin és miozinfragmentumokat tartalmaznak. Felnőtt emberben naponta vérlemezke keletkezik, melynek mintegy 30%-át a lép raktározza. A trombociták felszínén kimutattak MHC-Imolekulákat, FcγRII-t, adhéziós molekulákat és különböző véralvadási faktorokat kötő receptorokat, amelyek fontos szerepet játszanak a trombociták aktivációja során. A vérér endotélsérülése helyén a vérlemezkék kitapadnak és aggregálódnak, granulumaik tartalma kiszabadul, ami az érfal átjárhatóságának növekedését, véralvadást és a komplementrendszer aktivációját eredményezi.

32 A TERMÉSZETES ÖLŐSEJTEK Az NK-sejtek (Natural Killer) limfoid eredetű sejtpopuláció, de a veleszületett immunrendszer elemei. Aktivációs stimulusra (fertőzött vagy malignus sejtek) azonnal reagálnak, és elpusztítják azokat. Nem történik meg bennük az antigénfelismerő receptorláncok génátrendeződése, antigénkötő receptoruk nincs (Null-sejtek), e nélkül képesek a célsejt felismerésére és elpusztítására. Az emberi vérben a leukociták mintegy 10%-át alkotják, citoplazmájuk számos granulumot tartalmaz. Képesek különbséget tenni a szervezet egészséges sejtjei és az MHCI-molekulákat nem megfelelő mennyiségben expresszáló vírussal fertőzött vagy tumorossá fajult sejtek között. Az NK-sejtek aktivációját az aktiváló (Killer Activating Receptor, KAR) és a gátló (Killer Inhibitory Receptor, KIR) receptorok egyensúlya határozza meg, mindkét receptor a saját MHCI-molekulákra specifikus. Ha a target sejten az MHCI-expresszió csökkent, akkor a KIR kötőhelye szabad marad, és nem gátolja a KAR működését, célsejt pusztulása, missing self ).

33 AZ ADAPTÍV IMMUNRENDSZER SEJTJEI B limfociták T limfociták Limfocitapopulációk megoszlása emberi vérben Átlagosan 2 x limfoid sejtje van egy felnőtt embernek, ami a teljes testsúlynak mintegy 2%-át teszi ki. Naponta több mint 10 9 limfocita keletkezik, amelyeknek túlnyomó része el is pusztul, kis hányaduk viszont éveken át életben marad, és biztosítja számunkra az immunológiai memóriát. Az immunválasz fajlagosságát és az immunológiai memóriát a T- és a B-limfociták biztosítják, mivel ezek a sejtek rendelkeznek az antigént specifikusan felismerő receptor struktúrákkal (BCR, TCR). Az antigénkötő receptorok nagyfokú diverzitását biztosító genetikai mechanizmus a szomatikus génátrendeződés, kizárólag limfocitákban működik.

34 CD5+ B-limfociták A B-limfociták 5-10%-án olyan sejtfelszíni molekula, a CD5 (egérben Ly-1) jelenik meg, amelyet sokáig csak a T-sejteken tudtak kimutatni. (Figyelemre méltó, hogy a leukémiának egy bizonyos fajtája, a krónikus limfoid leukémia esetében szinte minden kórosan felszaporodott limfocita CD5+.) CD5+ B sejtek E sejtek Ig-repertoárja korlátozott, elsősorban IgM típusú, kis affinitású, autoreaktív ellenanyagokat (ún. természetes autoantitesteket) termelnek, amelyek elsősorban saját struktúrákkal (DNS, immunglobulin, citoszkeletális elemek) reagálnak. Mindez arra utal, hogy ez a populáció fejlődését és funkcióját tekintve is a B-sejtek egy különleges alpopulációja.

35 B-LIMFOCITÁK MEMBRÁNFEHÉRJÉI ÉS FUNKCIÓI A limfociták a sejtfelszínükön expresszálódó molekulák alapján azonosíthatók. A B-limfociták legfontosabb sejtfelszíni molekulája a BCR. Az antigén-felismerő receptort a membránkötött Ig és a jeltovábbító αβ-láncok komplexe alkotja. Az érett B-sejtek felszínén MHCI- és MHCIImolekulák egyaránt jelen vannak. A B-limfocitákra jellemző további sejtfelszíni struktúrák a következők: a komplement fehérjéket kötő receptorok (CD21, CD35), az IgG-t kötő Fcγ-receptorII (CD32), az adhézióért felelős ICAM-1 és LFA-1, továbbá az ún. koreceptorok: a CD19, a CD23, a CD40, a CD45 és a B7 (CD80,CD86). A B-sejtek az antigénnel való fajlagos kapcsolódás és az elsősorban helper T-sejtek által termelt citokinek hatására aktiválódnak, majd ellenanyagtermelő plazmasejtekké differenciálódnak.

36 T-LIMFOCITÁK ÉS ALPOPULÁCIÓI Valamennyi T-limfocita felszínén kifejeződik a TCR és expresszálódik az MHCI-molekula, továbbá a CD2-, CD45- és CD28-koreceptor és az adhéziót közvetítő ICAM-1 és LFA-1. A Th- és Treg-sejtek specifikus koreceptora a CD4, a Tcsejteké pedig a CD8. A regulátor T-sejtek (Treg) jellemző sejtfelszíni molekulája a CD25, a CTLA-4, valamint fontos transzkripciós faktora a FoxP3. A Th-sejtek antigénreceptora a hivatásos APC felszínén lévő MHCII-peptidkomplexet ismeri fel, majd a kölcsönhatás következtében, valamint citokinek hatására aktiválódik. Az aktivált Th-sejtek közvetlenül és az általuk termelt limfokinek útján közvetve, makrofágokat, T- és B- sejteket aktiválva elősegítik a humorális, a celluláris immunválaszt és a gyulladásos folyamatokat. A Tc-sejtek a célsejt felszínén az MHCI-peptidkomplexeket ismerik fel, és e kölcsönhatás, valamint citokinek hatására aktiválódnak, és elpusztítják a célsejtet. A Treg-sejtek a saját antigénnel történő kölcsönhatás követeztében a tímuszban és a perifériás limfoid szervekben képződnek. A Treg-sejtek gátolják az autoreaktív limfociták aktiválódását és funkcióit.

37 A LIMFOCITAKLÓNOK SZELEKCIÓJA

38

39 AZ IMMUNRENDSZER SZÖVETEI, SZERVEI ELSŐDLEGES NYIROKSZERVEK csontvelő csecsemőmirigy (tímusz) MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK nyirokerek és a nyirokelvezetés nyirokcsomók lép a nyálkahártyákkal társult nyirokszervek a bőr nyirokelemei

40 ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK

41 A CSONTVELŐ VÁZLATOS SZERKEZETE A vörös csontvelő Itt képződnek a vörösvérsejtek, granulociták, monociták és trombociták, limfociták előalakjai, valamint emlősökben a B-sejtek differenciálódása is itt történik. A csöves csontok üregeiben és a lapos csontok szivacsos állományát tölti ki, újszülött korban egészében vörös csontvelő, felnőttkorra a hosszú csöves csontok nagyobb részét immunológiailag inaktív sárga csontvelő (zsírszövet). Ebben az életkorban a vérképzés a szegy- és kulcscsontban, bordákban, medencecsontban, csigolyákban és koponyacsontban marad fenn. A csontvelő vérellátását a központi artéria biztosítja, amely a csontszövetet és az endosteumot ellátó kapilláris hálózatot és a velőűrben folytatódó vénás szinuszoidokat alakít ki. A csontvelő szövetét e tág, μm átmérőjű járatok szövik át; ezek falán keresztül jutnak a keringésbe az érett sejtek. A szinuszok közötti vérképző szigetekben a retikuláris kötőszövet kialakításáért felelős stróma- vagy retikulumsejtek, zsírsejtek, makrofágok és a vérképzés különböző stádiumaiban lévő sejtek találhatók.

42 Csontvelőminta Az orvosi gyakorlatban szükség lehet a csontvelő működésének vizsgálatára. Az összetétel elemzéséhez szükséges kenethez a sejteket a legkönnyebben hozzáférhető szegycsontból nyerik: itt a tojáshéj vékony csont tűszúrással áttörhető, és a vörös csontvelő sejtes elemei kiszívhatóak. Részletesebb vizsgálatokhoz a csípőlapátból nyerhető szövettani minta.

43 A CSECSEMŐMIRIGY A szegycsont mögött elhelyezkedő, kétlebenyű, rózsaszín képlet; újszülöttkorban gramm tömegű, tízéves korig mintegy kétszeresére nő, majd serdülőkortól fokozatosan sorvad. Kötőszövetes sövényrendszer alakít ki lebenykéket szerkezetében, amelyek létrehozzák a tömör nyirokszövetből álló kéregállományt, míg a velőállomány limfocitákban szegényebb. A csecsemőmirigy a T-sejtek differenciálódásának szerve. A T-limfocita progenitorok a csontvelőből a véráram útján jutnak a tímuszba, ahol a kéreg-velő átmenet területén lépnek ki a perivaszkuláris térbe. A tok alatti zóna felé vándorolva kapcsolatba kerülnek a limfocitákat teljesen körülölelő, nagyméretű kérgi epitélsejtekkel (dajkasejtek), majd az antigénreceptor megjelenítését követően a velőállomány irányába mozognak. A nagy számban elpusztuló apoptotikus sejteket a makrofágok takarítják el. A velőállományban a hámsejtek hálózatát kitöltő timociták mellett dendritikus sejteket és Hassal-testeket találunk, ezek terméke a DC-k aktiválása révén hozzájárul a reguláló T-sejtek pozitív szelekciójához. A timociták a tímuszban zajló vándorlásuk során alakulnak érett T-sejtekké, majd a keringésbe jutnak vissza.

44 A PRIMER ÉS A SZEKUNDER NYIROKTÜSZŐ SZERKEZETE A másodlagos nyirokszervekben történik a testidegen anyagok felismerése, kiszűrése, az adaptív immunválasz elindítása. A másodlagos szövetek szerkezeti egysége a nyiroktüsző (follikulus): ezek a gömbszerű sejthalmazok főként B-limfocitákból állnak, átmérőjük néhány tizedtől az egy-két milliméteresig terjedhet. Nyiroktüszők előfordulnak elszórva, szabadon is, elsősorban a nyálkahártyákban; csoportosulva találhatók a mandulában, a Peyer-plakkokban és a féregnyúlványban, illetve kötőszövetes tokkal határolt szerveket alkotnak a nyirokcsomók és a lép formájában. A nyugalmi állapotban lévő nyiroktüszőt primer follikulusnak is nevezzük, míg az aktív, immunreakcióban résztvevő tüszőket, szekunder follikulusoknak (csíraközpontokat (centrum germinativum) tartalmaznak)).

45 A nyirokerek és a nyirokelvezetés A sejtközötti nedvtérben található (intersticiális) folyadék és a benne található oldott, valamint részecske természetű anyagok elszállításáért a nyirokelvezetés felelős. A szövetekben zajló anyagcsere-folyamatok eredményeként a véráram kapillárisai által biztosított folyadék-, gáz- és metabolitcsere mellett, nettó folyadéktöbblet alakul ki a sejtközötti térben. Ezt a többletet a legtöbb szövetben megtalálható nyirokkapilláris hálózat szállítja el nyirok formájában, az elvezetését a fokozatosan nagyobb nyirokerekbe rendeződő hálózat biztosítja. A nyirokerek borsónyi-babnyi szervekbe, a nyirokcsomókba torkollnak, ezekből újabb nyirokerek indulnak tovább. Egy-egy nyirokcsomóhoz egy testtájék, szerv, szervrészlet nyirkának szűrése tartozik. Egy vagy több nyirokcsomón keresztüljutva a nyirok a nagy nyirokértörzsekhez érkezik, majd a vénás rendszer alacsony nyomású pontján a vérkeringésbe jut. Egy nap alatt a nyirokelvezetés mintegy háromliternyi folyadékot juttat vissza a vérkeringésbe. A nyirokáram részecske természetű anyagokat és sejteket is szállít, s e folyamatnak kiemelt jelentősége van az antigének és az immunsejtek nyirokcsomókba való eljuttatásában, valamint a limfociták recirkulációjában.

46 Nyirokér-elzáródás A nyirokerek elzáródása az érintett területen a nyiroknedv felgyülemlésével, duzzanattal, ödémával jár. Az erek elzáródását vagy a nyirokcsomók sérülését számos folyamat kiválthatja. Egyes hengeres férgek (Filaria) a nyirokerekben élősködve azok elzáródását okozzák, így vezetnek az elefantiasis nevű állapothoz. Sebészeti beavatkozások során, nyirokcsomók eltávolítását követően megfigyelhető az ellátott terület duzzanata. A female with Elephantiasis tropica (wikipedia)

47 A NYIROKCSOMÓK SZERKEZETE A nyirokcsomók kötőszöveti tokkal rendelkező, 1-20 mm méretű, kerekded, vajszínű szervek, tápláló és elvezető vér- és nyirokerekkel. Az odavezető (afferens) nyirokerek a domború felszín tokján áttörve vezetnek a nyirokcsomó szinuszhálózatába. A többi ér (efferens nyirokér, artéria, véna) és ideg a nyirokcsomó kapuját képező behúzódásban (hilus) lép ki és be. A kötőszövetes toktól a nyirokcsomó közepe felé húzódó sövények (trabekula) rekeszekre bontják a szerv tok alatti részét, melyet kéregállománynak nevezünk. A rekeszekben a nyirokcsomó vázát képző retikuláris kötőszövetbe ágyazva találhatók a limfociták. A sövények a nyirokcsomó közepe felé haladva egy hálózatos gerendarendszerbe mennek át, ez a terület a velőállomány. E kötőszöveti gerendák között találhatók az erek elágazódásai is. A kéreg és a velő átmenete a parakortikális állomány. A keringésből a parakortex HEV-en keresztül lépnek a szövetbe a limfociták, majd a B- és a T-sejtes területekre vándorolnak. A szinuszok által szállított nyiroknedv és a sejtek az efferens nyirokéren keresztül hagyják el a nyirokcsomót.

48 A LÉP SZERKEZETE A lép a legnagyobb másodlagos nyirokszervünk (kb. 12 cm, g), nem a nyirok-, hanem a vérpályához tartozik. Kötőszövetes tokjából induló gerendák szabdalják fel az állományát, ezekben haladnak az artériák és a vénák. A lép állománya vörös és fehér pulpából tevődik össze. A vörös pulpát pulpakötegek és szinuszok alkotják, a fehér pulpa a limfocitagazdag struktúrák, a periarterioláris limfoid hüvely (PALS), a follikulusok, marginális zóna szövedéke. A PALS a gerendákból kilépő arteriolák falát körülölelő T-sejtes nyirokszövet-hüvely, benne tojásdad tüszők alakulnak ki, melyekben a B-sejtek vannak többségben, de megtalálhatók follikuláris dendritikus sejtek, T-sejtek és dendritikus sejtek is. A fehér pulpa közepén haladó centrális arteriola hajszálerekre oszlik, amelyek a fehér pulpát övező marginális szinuszokba nyílnak. A szinuszokban lépnek ki a recirkuláló limfociták a lép állományába, valamint itt jutnak a vérben található antigének is a lép nyirokszövetébe. A marginális szinuszt övező nyirokszövet, a marginális zóna (MZ), ezért kiemelt szereppel bír a vérben lelhető antigének és kórokozók felismerésében. Az itt található makrofágok és B-sejtek jellegzetes sejtfelszíni markerekkel és funkcionális tulajdonságokkal rendelkeznek.

49 Splenektómia A lép feszes kötőszöveti tokja tompa hasi sérülések során megrepedhet. Mivel sebészetileg a szakadt tok nehezen helyreállítható, korábban a lépet ilyenkor eltávolították. Kiderült azonban, hogy a léphiányos állapot főként gyermekekben hajlamosít egyes Gram+ baktériumok (Neisseria fajok) általi fertőzésekre. A jelenség a lép egyedülálló immunológiai működésével magyarázható: a marginális zóna sejtjei fontos szerepet játszanak a vérben megjelenő baktériumok poliszacharid tokja ellen kialakuló TI-2 típusú immunválasz kialakításában. Megoldást a lépmegtartó, konzervatív sebészeti megoldások jelentenek.

50 A nyálkahártyákkal társult nyirokszervek A nyálkahártyák immunológiai védelmét számos szerv és a mukózával összekapcsolódó nyirokszövet-képződmények látják el, melyeket összefogóan MALT-nak (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) nevezünk. Tovább bontva, elhelyezkedésük alapján megkülönböztethetünk a tápcsatornával (Gut ALT GALT), a légzőszervekkel (Bronchus ALT BALT) és az urogenitális szervekkel társult nyirokszöveteket. Jellemzően e képleteknek nincs kifejezett kötőszövetes tokjuk, a nyirokszövet pedig beszűrődik az adott terület nyálkahártyarétegeibe. A mukóza mikrokörnyezete az IgA-osztályba tartozó ellenanyagokat termelő B-sejtek differenciálódásának kedvez. A MALT-hoz tartozó ellenanyag-termelő sejtek számban meghaladják az összes egyéb nyirokszervekben lelhető hasonló sejtek számát, ami jelzi e rendszer méretét és jelentőségét.

51 A MANDULÁK VÁZLATOS SZERKEZETE A mandulák (tonsillae) szövettanilag a nyálkahártyába törő, szabálytalan halmazban összegyűlt nyiroktüszők, melyeket környezetüktől csak laza kötőszövet választ el. Nyálkahártya-bevonatuk mély, vak járatokat, redőket bocsát a tüszők közé. Elhelyezkedésük alapján megkülönböztetjük a nyelvgyökben elhelyezkedő páratlan tonsilla lingualist, a garat tetején található szintén páratlan tonsilla pharyngeat, a fülkürtök benyílásánál ülő tonsilla tubalisokat, valamint a szájpadi tonsilla palatinákat.

52 A NYÁLKAHÁRTYA NYIROKSZÖVETÉNEK JELLEGZETES KÉPLETEI A Peyer-plakkok csoportos nyiroktüszők a csípőbél nyálkahártyájában. Néhány száz tüsző alkotja az 1-2 cm nagyságú, bélbolyhokkal borított képletet. A féregnyúlvány az emberre jellemző csökevényes, vak végződésű vastagbélrészlet. Rendelkezik a bél rétegeivel, de azokon mindenhol áthatolnak a csoportos nyiroktüszők. A mandulákhoz hasonlóan egy steril (vékonybél) és egy baktériumokkal telt (vastagbél) terület határán helyezkedik el. Minden tüszőt tartalmazó GALT-képletre jellemző, hogy a felette található hám tartalmaz egy transzcitotikus transzportra specializálódott sejtet. Az M-sejtek a bél lumenéből antigént és mikrobákat vesznek fel, és továbbítják a limfociták, APC-k felé. A GALT nyirokszöveteinek utánpótlását szintén a HEV-en keresztül kilépő sejtek biztosítják.

53 A BŐR NYIROKELEMEI Testünk külső felszínét elszarusodó hám és annak különböző tartozékai, faggyú- és verejtékmirigyek, szőrtüszők, szőrök borítják. Az elszarusodott laphám egy fizikai, kémiai és biológiai hatásoknak is ellenálló határt képez, így elsődleges védelmi vonalnak tekintjük a kórokozókkal szembeni védelemben. A mirigyek által kiválasztott savas kémhatású, lipidben gazdag, antibakteriális hatású váladék hozzájárul a bőr védelmi működéséhez. A bőrbe jutó kórokozók elleni védelmet a SALT (Skin Associated Lymphoid Tissue) jellemzett nyirokszövet biztosítja. A bőrt alkotó három réteg, a felhám (epidermisz), az irha (dermisz) és a bőr alatti kötőszövet (szubkutisz) mindegyike tartalmaz olyan sejteket, amelyek részt vehetnek immunreakciókban.

54 CD-MARKEREK, NÓMENKLATÚRA A limfociták funkcionális heterogenitására jellemző markerek jelentős része monoklonális ellenanyaggal mutatható ki. A különböző specifitású, de azonos sejtmembrán-molekulához kötődő ellenanyagokat csoportosítva kidolgozták az ún. CD (Cluster of Differentiation) nómenklatúrát.