Plazmasejt-dyscrasiák

Átírás

1 Plazmasejt-dyscrasiák Dr. Varga Gergely Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika ÁOK V. évfolyam 2018/2019. tanév II. szemeszter

2 Vázlat Tünetek Diagnózis: Képalkotók Szövettan Labor A myeloma biológiája Kezelés: Gyógyszerek Transzplantáció Gyógyítható-e a myeloma? Mi az általános orvos feladata? Felismerés Kezelés MGUS Amyloidosis

3 Myeloma: definíció, tünetek Plazmasejtek malignusburjánzása a csontvelőben (és máshol) Általában gyógyíthatatlan WHO: kismalignitású B-NHL Ezzel összefüggő tünetek: Csonttörés Anaemia Veseelégtelenség Hypercalcaemia Hyperviscositas

4 Myeloma: csontrendszeri tünetek Osteoporosis Lyticus léziók Lágyrésztumorok(csonttal összefüggő és extraossealis)

5 Röntgen

6 CT

7 CT

8 MRI (T1)

9 MRI (T2)

10 MRI STIR

11 PET

12

13 Szövettan Immunhisztokémia CD138 Giemsa-kenet HE Kék cytoplasma

14 Klonalitásvizsgálat: a plazmasejtek vagy kappa, vagylambdapozitívak Kappa Lambda

15 Áramlási citometria Oldal szórás CD45, LCA

16 36% CD45-, CD138+, CD38+, CD56+ sejtpopuláció

17 FISH (fluoreszcens insitu hibridizáció) Interfázis citogenetika Ahány kérdés, annyi próba Kimutatás in situ szöveten, keneten, sejtmag-izolátumon Fluoreszcens festékkel jelzett próba DNS-hez való kötődésének vizsgálata

18 Normál kép Deléció Transzlokáció

19 IgHizotípusváltás 14 IgM transzkriptum IgG transzkriptum

20 IgHMMSET transzlokáció t(4;14) 14 4 MMSET transzkriptum FGFR3 transzkriptum

21 IgH-térintő transzlokációk

22 Genetikai alapú alcsoportok

23 Immunglobulin-termelés Csontvelő Normális plazmasejtek Antitestek Csont Myeloma: klonális plazmasejtek M-protein

24 Elektroforézis Albumin Paraprotein α 1 α 2 β Gamma-Region

25 Paraproteinaemia Kizárásra Myeloma Proliferation of plasma cells in bone marrow. Mérésre Serum Immunofixation Monoclonal Band

26 Immunparesis IgG = 45 g/l IgA < 0,1 g/l IgM < 0,1 g/l

27 Bence-Jones fehérje Urine Electrophoresis Urine Immunofixation Approximately 10-15% Secrete Light Chain Only Filtered Through Glomerulus Does Not Appear in Serum Can Cause Renal Damage Patients Can Present With Renal Failure

28 Könnyűlánc A Kappa veseelégtelenséget Light Chains sokszor könnyűlánc myeloma mg/l okozza, és nem Lamdba Light Chains 1.70 mg/l ritka, hogy hiányoznak a csonttünetek! Kappa Lambda Ratio

29

30 A myelomastádiumai Stage Durie-Salmon Criteria I All of the following: Hemoglobin value >10 g/dl Serum calcium value normal or 12 mg/dl Bone x-ray, normal bone structure (scale 0) or solitary bone plasmacytoma only Low M-component production rate IgG value <5 g/dl; IgA value <3 g/dl Bence Jones protein <4 g/24 h ISS Criteria ß2-M <3.5 and Albumin 3.5 II Neither stage I nor stage III Neither stage I nor stage III III On or more of the following: Hemoglobin value <8.5 g/dl Serum calcium value >12 mg/dl Advanced lytic bone lesions (scale 3) High M-component production rate IgG value >7 g/dl; IgA value >5 g/dl Bence Jones protein >12 g/24 h ß2-M >5.5 Durie-Salmon sub classifications (either A or B) A: Relatively normal renal function (serum creatinine value <2.0 mg/dl

31

32 R-ISS Korábbi stratégia: ISS FISH és egyebek: LDH, GEP, PLI Gyakran ellentmondóak: hogyan interpretáljuk, melyikre alapozzuk a klinikai döntéseket? Revised-ISS Palumbo et al.: Revised International Staging System for multiple myeloma: A report from International Myeloma Working Group. J. Clin. Oncol., 2015, 33,

33 R-ISS 4445 beteg részvételével, 11 study alapján ISS I II III B2MG<3,5 és Alb>35 nem I és nem III B2MG>5,5 FISH Nagy rizikó Standard del(17p), t(4;14), t(14;16) ezek hiánya LDH normális vagy abnormális R-ISS I ISS I, FISH standard, LDH normális II nem I és nem III III ISS III és vagy nagy FISH rizikó vagy magas LDH Palumbo et al.: Revised International Staging System for multiple myeloma: A report from International Myeloma Working Group. J. Clin. Oncol., 2015, 33,

34 R-ISS ISS FISH LDH R-ISS Amivel nem kalkulál: A többszörös FISH eltérést nem tekinti fokozott rizikónak Keringő plazmasejtek < CR az indukció után MRD

35 A myelomabiológiája: klónok harca A

36 A Minden myelomát évekkel megelőz egy MGUS fázis Amikor az alapító mutációk már jelen vannak

37 A A progresszióval nő a mutációk száma

38 A Ne a relabált myelomátpróbáljuk meggyógyítani!

39 Intraclonalisheterogenitás driver mutáció pl. 1qamp alapító mutáció pl. 11;14 British Journal of Haematology Volume 178, Issue 2, pages , 3 MAY 2017 DOI: /bjh

40 Intraclonalisheterogenitás Brit. J. Haemat. 2017, 178:

41 Intraclonalisheterogenitás Brit. J. Haemat. 2017, 178:

42 v

43 Teljes túlélés és (A MayoClinictúlélési adatai) Thalidomid Bortezomib Lenalidomid(Mo: 2017!) Carfilzomib Pomalidomid Elotuzumab, Ixazomib, Daratumumab Kumar, Leukemia 2014, 28:

44 Teljes túlélés és (A MayoClinictúlélési adatai) Thalidomid Bortezomib Lenalidomid(Mo: 2017!) Carfilzomib Pomalidomid Elotuzumab, Ixazomib, Daratumumab

45 A myelomakezelése Nagy áttörés az utóbbi 15 évben Új szerek: Immunmodulánsok Thalidomid, lenalidomid, pomalidomid Proteoszóma inhibitorok Bortezomib, carfilzomib, ixazomib Antitestek Daratumumab(anti-CD38), elotuzumab(anti-cs1) Transzplantáció Immunológia CAR-T sejtek BiTe antitestek

46 Új gyógyszercsoportok Proteaszóma gátlók IMiDek Antitestek (elotuzumab, daratumumab) Bcl-2 gátlók (venetoclax) Export gátlók Óriási (selinexor) költség! Checkpoint inhibitorok CAR-T sejtek Óriási költség

47 Kemoterápiás protokollok ORR >VGPR CR Nagyon magas válaszarány(> 90%) A betegek nagy része mégis visszaesik Nem kielégítő a jelenlegi válaszdefiníció

48 Sep-07 Dec-07 Mar-08 Jun-08 Sep-08 Dec-08 Mar-09 Jun-09 Sep-09 Dec-09 Mar-10 Jun-10 Sep-10 Dec-10 Mar-11 Jun-11 Sep-11 Dec-11 Mar-12 10x RK 7/12/42 X Multiple myeloma kappa LC, 2007, ISS 3 3xCTD Thal maint for 18 months Rel #1 6xVel/Dex BM 46% PCs ASCT Jul/09 K L R BM 25% PCs Mar-07 Jun-07

49 MM U /06/1946 MM LC kappa (2002), VADx5, cyclo mob, HD Mel ASCT (Jul/2003) 5810 Vel/Dex 2007 CRD X5 (25mg) Len/Dex 25 mg 2500 Len 10 mg maintenance x10 0 k/10 l r r 01/05/ /08/ /11/ /02/ /05/ /08/ /11/ /02/ /05/ /08/ /11/ /02/ /05/ /08/ /11/ /02/ /05/ /08/ /11/ /02/ /05/2012

50

51 MRD detektálás Csontvelőben Flow cytometria Újgenerációs szekvenálás(ngs) 1 Extramedullarisan Képalkotók, leginkább PET-CT (Whole-body diffusion-weighted MRI) Perifériás vérben? Keringő szabad DNS (cfdna) 2 1 Paiva, Blood2015; 125: Korde, Blood : 2105

52 MRD monitorozás MRD Ha nincs MRD negativitás, az inkomplett választ jelent Lahuerta, J Clin Oncol. 2017

53 MRD monitorozás MRD negatív Ha nincs MRD negativitás, az inkomplett választ jelent Lahuerta, J Clin Oncol. 2017

54 Az MRD-nalapuló új IMWG válaszdefiníciók Válaszkategória A Flow MRD negatív B NGS MRD negatív C Képalkotó MRD negatív Definíció EuroFlowmódszerrel végezve nincsenek kóros fenotípusú, klonálisplazmasejtek legalább 1/10 5 szenzitivitás mellett Validált, legalább 1/10 5 szenzitivitású NGS technikával csontvelő-aspirátumon végezve A vagy B, minden korábbi FDG pozitivitás eltűnése PET-CT-vel vizsgálva D Tartós MRD negatív A vagy B, és C, két alkalommal, egy év különbséggel észlelve Kumar, Lancet Oncol. 2016

55

56 Háziorvos / belgyógyász feladata 15% smouldering(melléklelet) 35% sürgősség Veseelégtelenség Csigolyakompresszió, bénulás Csonttörések 50% háziorvosi praxisban Derékfájás Anaemia Meg kellene előzni!

57 Háziorvos / belgyógyász feladata

58 Korai felismerés Gyanújelek Szokványos kezelésre nem reagáló derékfájás vagy egyéb csontfájdalom Ismeretlen etiológiájú veseelégtelenség (FLC!) Anaemia Várakozási idő 10 **** 8 idő (hét) perzisztál megjavul mean 6.93±0.33 vs. 2.46±0.72 p= n=198 Wohnerés mtsai, MHTT, 2018

59 Kiegészítő gyógyszerek Kalcium D-vitamin Véralvadásgátlás(aspirin, heparin, NOAC, kumarin) Aciclovir Antibiotikum Biszfoszfonát Fájdalomcsillapítók (NSAID + vese!!)

60 Korai felismerés Szűrés Szérum ELFO + FLC 99% FLC nélkül elégtelen: 10% könnyűlánc MM!! Könnyűlánc esetén a süllyedés sem gyorsult Sürgősség felismerése Veseelégtelenség Hypercalcaemia(zavartság!) Pancytopenia(fertőzések) Csigolyafracturák és következményeik Megfelelő betegutak ilyen esetekre

61 Egy fontos szövődmény: ONJ!!! ONJ (OsteoNecrosis of the Jaw) Általában biszfoszfonát-asszociált Patomechanizmustisztázatlan Megelőzés fontossága: Problémák megoldása mielőtt elindulna a biszfoszfonát-kezelés

62 Egy fontos szövődmény: ONJ!!! Stratégia 1) Megelőzés Fogászati szűrés Húzás, ha kell, előtte 2) Ha már kapott biszfoszfonátot Ami nem bántja az állkapcsot, az mehet (tömés ) Húzás esetén biszfoszfonát szünet Antibiotikum (pl. Augmentin) Tudjon róla a beteg! Tudjon róla a fogorvos!

63 ONJ patomechanizmus 1) Remodellingzavara: a foghúzás utáni csontkárosodás nem jön rendbe 2)A biszfoszfonátok stimuláljákaγδt-sejteket, amik elhúzódó gyulladást tudnak okozni 3) A biszfoszfonátok gátolják az EGF-t(endothelial growth factor), ami mucosa-toxicitáshoz vezet 4) Kortikoszteroidok: csökkent csontképződés

64 Mandibular bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaw in a patient with multiple myeloma treated with intravenous bisphosphonates. P Ryan et al. Postgrad Med J 2009;85: Copyright The Fellowship of Postgraduate Medicine. All rights reserved.

65 Orocutaneous fistula due to mandibular bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaw in a patient with breast cancer treated with intravenous bisphosphonates. P Ryan et al. Postgrad Med J 2009;85: Copyright The Fellowship of Postgraduate Medicine. All rights reserved.

66 Orthopantomogram showing extensive bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaw in the right body of the mandible. P Ryan et al. Postgrad Med J 2009;85: Copyright The Fellowship of Postgraduate Medicine. All rights reserved.

67

68

69 Computed Tomographic Reconstruction of Osteonecrosis of the Jaw in an 88-Year-Old Woman. Cheung A, Seeman E. N Engl J Med 2010;363:

70 Meggyógyul-e a myeloma?

71 Meggyógyul-e a myeloma?

72 Meggyógyul-e a myeloma?

73 Meggyógyul-e a myeloma? Ha azt gondoljuk, hogy meg, akkor logikus lenne a legjobb/hatékonyabb gyógyszereket először adni gyógyulás

74 Plasmocytoma Szövettanilag = myeloma Lokalizált, azaz negatív az MRI (gerinc) PET csontvelővizsgálat Csontrendszeri Extraossealis(leggyakrabban pharynx) Kezelés: irradiáció (esetleg resectio?) ez 50%-ban kuratív

75 MGUS Paraproteinaemia Myeloma Proliferation of plasma cells in bone marrow. Mérésre Serum Immunofixation Monoclonal Band

76 Definíciók

77 Halálok MGUS esetén Bias-ok: Miért észlelték? Eleve panaszos volt, valamiért vizsgálták Szorosabb követés, inkább kiderül valami

78 Paraprotein-szintekés progresszió Myeloma MGUS

79

80 Smouldering myeloma Non-progresszív Progresszív Mikrokörnyezet / stróma jelentősége (permisszív)

81 Amyloidosis >65 év 2-3/100 <1/100e 5/100e

82 Leggyakrabban plazmasejtproliferációhozkapcsolódó könnyűlánc-termelés okozza Familiáris formák Amyloidosis

83 Amyloidosis A gyanú megfogalmazódása! Nephrosis Diasztolés szívelégtelenség (jó EF!) Szűrés Vizelet fehérje Pro-BNP Diagnózis Szövettan (bőr vagy érintett szerv, Kongó-vörös)

84 AL amyloidosis Fontos az amyloid-lerakódás specifikációja IHC: aspecifikus EM Tömegspektrometria Kis MGUS/SMM klón (ritkán tünetes MM) De az M-protein jelenléte nem jelent AL amyloidosist automatikusan!!!

85 AL amyloidosis: szervérintettség

86 AL amyloidosis: diagnózis és staging F

87 F AL amyloidosis: IMWG definíció

88 Amyloidosis: felosztás

89 F AL amyloidosis

90 Longitudinal strain bull s eye plot

91 AL amyloidosiskezelése Hagyományos myeloma protokollok Óvatos dozírozás: neuropathia, steroid ASCT Újabb szerek: Daratumumab NEOD001 és társai

92 AL amyloidosiskezelés Korai stádiumban gyógyul?

93 A myelomaellátása Hematológiai team Háziorvos Társbetegségek Diabétesz Gyógyszerelés D-vitamin, kalcium Fájdalomcsillapítás Mellékhatások észlelése, kezelése Otthoni szupporció Nővér Szociális nővér Gyógytornász Betegegyesületek (MOHA) Konzíliumok Nefrológus, dialízis (EPO) Kardiológus (amyloidosis) Ortopéd sebész Infektológus Neurológus Fogorvos Pszichológus

94 Köszönöm a figyelmet! Varga Gergely Telefon: vargager@gmail.com