N-metilezés (példa egy S N

Átírás

1 -metilezés (példa egy S reakcióra): tapasztalat: Állati és növényi sejtekben a - 3 csoport átvihető a metioninról (Met) a megfelelő molekula nitrogénatomjára. A reakció 14 tartalmú Met-tel nyomon követhető: az izotóppal jelölt metilcsoport egy sor molekulában kimutatható: memo: kolin (neuron ingerület átvitel), adrenalin (vérnyomás emelő), nikotin (AD, alkaloid, méreg) a tényleges metilezőszer: az S-adenozilmetionin

2 Az S-adenozilmetionin képződése (S reakció): mechanizmus: a metionin kénatomja mint nukleofil megtámadja az ATP-t, és az S -reakcióban a trifoszfát anion a távozó csoport. A reakció során a szulfid metilszulfónium kationná alakul. TD ρ= a.u. EPS töltés 0.08

3 A tényleges metilezés: az etanolamin,-dimetil származékának metilezése 1. memo: az etanolamin,-dimetilszármazéka - és nem -nukleofil. A szulfóniumsó metil- (és nem a metilén-) szénatomján megy végbe a reakció, mivel az utóbbi sztérikusan gátolt. 2. memo: azért nem támad az közvetlenül az S + -ra mert akkor nincs jó távozó csoport. Viszont a szulfid (tioéter, - 2 -S- 2 -) az jó távozó csoport.? 2 S 2 3 R R R' megjegyzés: Az -metilezés nem közvetlenül megy végbe, hanem S-adenozilmetionin (SAM, újabban AdoMet, lásd növényélettan) közvetítésével.

4 DS szintézis: észter kötés kialakítása (egy S reakció foszfor centrumon) A DS és RS hidrolizálhatósága savas hidrolízis depurinálás (A v. G) RS lúgos hidrolízis P (RS) P R B P R- P B P B P 3 R- eredmény: lánchasadás memo: ezért az RS kevésbé, míg a DS jobban ellenáll a lúgos hidrolízisnek

5 Védőcsoportok : a bázisok védelme permanens csoportokkal él a primer aminok védelme, avagy a nukleofil csop. álcázása, hogy a kapcsolásnál már csak a ridóz 5 legyen az egyetlen nukleofil.

6 Védőcsoportok : a foszfodiészter védelme permanens csoporttal B cianoetilészter formában E P B Mindkét típusú permanens védőcsoport (mind az -acil, mind a cianoetilészter) eltávolítható vizes ammóniával. memo: a szintézis végén az összes állandó védőcsoportot vizes ammóniával kvantitatív módon eltávolítható.

7 Védőcsoport: az 5 - csoport ideiglenes védelme Me Dmtr Me (enyhén savas rendszer) P Szilárd hordozó: B 2 l 2 + 3% l 3 - Me P B PG (controlled pore glass) kontrolált pórusú üveg -kémiailag inert -nem duzzad -amino funkcionalizált PG Si Linker : Me Me Pl. borostyánkősav 2 2 ( 2 ) n 2 narancs szín Me ( 2 ) n Me Si 3 / 2 hasító hely Me PG

8 DS szintézis: -szilárdfázisú szintézis 3 -től 5 irányba a aruthers -módszer Dmtr 1. Dmtr hasítás (dimetoxi-tritil) B 1 ( 2 ) n memo: a bioszintézis iránya 5 -től 3 irányba Me Si Me PG 2. Aktiválás és kapcsolás B 1 enyhe savas detritilezés (3% TA) ( 2 ) n Me Si Me PG Dmtr foszforamidit B 2 P E Me + S (5' S reakciója) tetrazol (gyenge sav)

9 Dmtr E B 2 P 3. Lánczárás (az elreagálatlan 5 --t acetilezzük) B 1 ( 2 ) n dialkilamin amely jó távozócsoport Me Si Me PG 4. xidálás 2 ( 2 vagy TF) Dmtr B 2 E P iklus végén: B 1 ( 2 ) n Me Si Me PG - minden permanens védőcsoport eltávolítása - gyantáról való lehasítás - kromatográfiás tisztítás 4 -val

10 Koleszterin bioszintézise (addíció, izomerizáció, anionotrópia, elimináció): szteroidok bioszintézise: a szkvalénből egy enzim (terpenoid cikláz) alakítja ki a 4-gyűrűs szteránvázat szkvalén lanoszterin királis (asszimetriás) szénatom 2 7 = 128 lehetséges sztereoizomer közül csupán egyetlen egy keletkezik 19 további lépés 3 3 koleszterin 8 asszimetriás szénatom 2 8 = 256 lehetséges sztereoizomer memo: cholesterol, lanosterol (alkohol jellegre utaló angol nevek) hol itt a szerves kémia?

11 A szkvalén (polién) egy oxidációs lépést követően 3(S)-2,3-epoxiszkvalénné (egy epoxiddá) alakul amely protonálódik. A gyűrűhasadással kialakuló karbokation egy alkénaddíció-szerű láncreakcióban vesz részt. Bruttó addíciós séma:

12 memo: Markovnyikov szabály Érvényesül a Markovnyikov-szabály: a tercier karbokation képzõdik memo: a 3. számú szénatom konfigurációja szekunder karbokation (a kevésbé stabil) nem képződik A gyűrűzárást eredményező négy lépésből (Ad E ) a harmadik nem követi a Markovnyikov-szabályt (kivétel erősíti a szabályt): szekunder karbokation tercier karbokation 3

13 A lanoszterin képződésének második szakaszában bázis hatására képződő karbokation stabilizálódik : (Bruckner /2 1394) protoszteril kation ,2-hidrid vándorlás protoszteril kation protoszteril kation ,2-hidrid vándorlás ,2-metanid vándorlás majd protoszteril kation V lanoszterin 3 3 B végül egy bázis kiváltotta elimináció B

14 Biológiai oxidáció (epoxidképződés, addíció): xidáció hatására karcinogén metabolitok képződnek a májban és a belekben. Epoxidáció a májban a citokróm P450 segítségével keletkezik(lásd sejttan) l j h dibenzo[a,l]pirén l o n p e f d a a f j h dibenzo[def,p]krizén d enzimes epoxidálás ("aktiválás") addíció DS-hez kötõdés S guanin dibenzo[a,l]pirén-11,12-diol -13,14-oxid " 1" 9' dezoxiribóz dibenzopirén-származék dezoxiguanozin adduktum 2' 14

15 peroxisavas oxidáció Az epoxidok erős elektrofilek és ezért rákkeltőek KMn 4 -os oxidáció memo: nukleofil (amin, imin, tiol, stb.) reakciója epoxidokkal: + 2 R - ha pl. glutationhoz (-S) kapcsolódik, akkor vízoldhatóvá válik és távozik a szervezetből, - ha dezoxiguanozinnal (- 2 ) találkozik, akkor ahhoz kapcsolódva negatív hatást fejthet ki. 2 R

16 Az oxidáció a normál méregtelenítő metabolizmus része: Az oxidálódott aflatoxin nukleofil szubsztitúciós reakció során kapcsolódik a glutationhoz, s így jóval polárisabbá válik. A vízoldható tioéter kiürül.

17 A normál méregtelenítő metabolizmus kísérője a karcinogén vegyülete képződése: A fenti dezoxiguanozin-származék képződése miatt a helyes DS bázispár térbeli okok miatt már nem tud kialakulni citozin 2,8 Â guanin biológiai alkilezés helye 3,0 Â

18 A citosztatikumok egyik fajtájának, a mustároknak gyógyító hatása hasonló típusú reakción alapszik mint a karcinogén hatás kiváltása (ismét egy S -reakció): l S l bisz(2-klóretil)-szulfid kénmustár (egy igen reaktív f olyadék) l bisz(2-klóretil)-metil-amin nitrogénmustár 3 3 l l l 2 ribóz guanin (purinbázis) 2 S l 7 rib 3 7 bir l nitrogénmustárral"keresztkötésben lévõ" guaninok

19 Alkohollebontás (oxido-redukció, aromatizáció): A AD egyensúlyi reakciója az acetaldehidet etil-alkohollá redukálja: leírás: a nikotinsav-amid nitrogénjének nemkötő elektronpárja delokalizálódik, a dihidropiridingyűrű aromássá válik az egyik 4-es hidrogénatomot anionként leadva. A hidridion redukálja az acetaldehidet, majd a képződő alkoholát anion protonálódik. A cink mint Lewis-sav fokozza a karbonil-szén pozitív polározottságát, s így annak elektrofil jellegét. alkohol-dehidrogenáz enzim (AD + inhibitor komplex) méregtelenítés: ha nagy az alkoholkoncentráció, akkor az egyensúlyi reakció megfordul és az etil-alkohol acetaldehidé oxidálódik

20 az alkohol-dehidrogenáz enzim apoenzim + koenzim + inhibitor 2 2 P P A AD+ (ikotinamid-adenin-dinukleotid) (az élő sejt egyik oxidáló vagy dehidrogénező szere) memo: az alkohol végzetes adalékai: metanol, etilénglikol. Miért mérgezők? válasz: mert a keletkező metabolitok erős sejtmérgek ox. 2 ox. 3 2 metanol hangyasav etán-1,2-diol oxálsav (sejtméreg) (etilénglikol) (sejtméreg)

21 A látás fotokémiája (addíció, elimináció, izomerizáció): Az emberi szem kétfajta receptorsejtet tartalmaz: pálcikákat és csapokat pálcikák (retina peremén helyezkednek el, gyenge fényviszonyoknál aktívak színlátásra nem alkalmasak.) csapok (retina központi részén találhatók, erős fényviszonyok között aktívak, színlátásért felelősek) galambok (csak csapok: csak nappal látnak), baglyok (csak pálcika: színvakság, viszont szürkületben is látnak) A pálcikákban található rodopszin kromofórja a 11-cisz-retinal. A rodopszin kialakulása során a retinal karbonilcsoportjára addícionálódik a fehérje egy aminocsoportja (Ad -reakció), majd egy molekula víz eliminálásaval jön létre az imin (ez a rodopszin) cisz-retinal + 2 Fehérje 3 2 (opszin) Ad + E Fehérje 3 rodopszin Ad + E δ+ δ- 3 2 R R 2 2 R R R 2

22 Eredeti megfigyelés: fényre a békák retinájának pigmentanyaga szint vált: vörös-liláról sárgára (1877-ben Franz Boll) A 11-cisz-retinal a kromofór, ez köti meg a fényt: 3 11-cisz 3 3 Fehérje 3 3 rodopszin abszorpciós λ max = 498 nm (vöröses lila szín) rodopszin hν (foton) 150 kj/mol 3 batorodopszin 3 3 néhány lépés 3 11-transz 3 Fehérje metarodopszin Ad és E 2 3 opszin + all-transz retinal λ max = 387 nm (sárga szín) Ad + E δ+ δ- R R transz 3 R R 2 all-transz retinal + 2 Fehérje (opszin) 2 R

23 11-cisz retinal all-transz retinal all-transz retinalt tartalmazó szarvasmarha rodopszin (a metarodopszin elméleti modellje)

24 Delokalizált elektronok száma (dobozhossz [L] ) 2π( 2Â) 4π ( 5Â) 24π ( 30Â) ( 2n)π ( 3nÂ) 7 ev 5 ev 2-3 ev 1,5 ev 2 n Gerjesztési energia ( M-LUM átmenet) UV vörös ibolya R látható molekula módszer M LUM de (artree) de (kcal/mol) de (ev) hullám hossz (nm) etilén rhf6/3-21g -0,380 0,187 0, ,5 80 etilén rhf/ gdp -0,380 0,049 0, ,8 106 etilén b3lyp/ gdp -0,282-0,011 0, ,4 168 butadién (cisz) butadién (transz) b3lyp/ gdp -0,242-0,053 0, ,2 241 b3lyp/ gdp -0,243-0,043 0, ,5 227 retinal (11-cisz) retinal (all-transz) b3lyp/ gdp// rhf/3-21g b3lyp/ gdp// rhf/3-21g -0,219-0,090 0, , ,217-0,091 0, ,5 360

25 Biodegradáció: amidok hidrolízise (addíció, elimináció) Szerin-proteázok működési mechanizmusa: Asp is 57 2 Ser 195 R 2 R nukleofil addíció Asp is 57 2 Ser 195 szubsztrátkötő zseb R 2 R tetraéderes intermedier

26 Asp is 57 2 Ser Az aktív hely regenerálódása R 2 R acilezett szerin Asp is 57 2 Ser 195 R 2 2 R acilezett szerin

27 Asp is 57 2 Ser tetraéderes intermedier R Asp is 57 2 Ser regenerált aktív centrum karbonsav termék R memo: lehet készíteni olyan enzimet, amelyik a fordított folyamatot katalizálja a riboszómán a fehérjeszintézis során (RS-részek közreműködésével) feltehetőleg ilyen fordított folyamat zajlik.

28 A kimotripszin két alegysége és a katalitikus triád A kimotripszin és a hozzá kötött inhibitor

29 Peptid szintézis: -terminális védőcsoportok: 3 R korábban: Boc-stratégia 3 3 hasítás TFA hasítás F R ma: Fmoc-stratégia 2 hasítás 20% DMF hasítás TFA Alkalmazott hordozó: Wang -linker (600 polimer gyanta) R- : hordozó R : polimer gyöngy

30 A Boc-védőcsoport hasításának mechanizmusa (savval-kiváltott (elektrofil) elimináció) : peptid

31 Az Fmoc-védőcsoport hasításának mechanizmusa (Bázissal (nukleofillal) -kiváltott elimináció): : peptid 2 memo: a hajtóerő oka, hogy a kialakuló anion esetében az aromacitás kiterjed a mol. egészére proton transzfer

32 Egy példa a -terminális karboxilát aktiválására: PF 6 R R + deprotonált Bt R + -alkilurea aktívészter Bt -hidroxi-benztriazol PF 6 BTU 2-(1-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetramethiluronium-hexafluorofoszfát

33 Fmoc-A linker Peptid szintézis lépései: Linkerre kötés: Fmoc-A 1 ---linker piperidines hasítás 2 -A 1 ---linker Fmoc-A 2 -Bt Fmoc-A 2 -A 1 ---linker + Bt piperidines hasítás 2 -A 2 -A 1 ---linker hasítás a gyantáról védõcsoport eltávolítás kromatográfiás tisztítás

34 Jódfelvétel, a tiroxin bioszintézise (aromás elektrofil szubsztitúció): A jódfelvétel első lépése a reaktív jódvegyület képződése: típusú reakció, amelyet a jódperoxidáz enzim katalizál. Az aktivált jódot (a --t) a tiroglobin fehérje tirozinjainak hidroxifenilcsoportjai kötik meg az alábbi reakcióban: Tyr 2 S E (aromás) jódperoxidáz 2 S E (alifás) jódperoxidáz 2 Tyr A két tirozil-oldallánc ugyanahhoz a fehérjemolekulához tartozik! S (aromás) - majd S (alifás) 3 2 a fehérje hidrolízise 2 2 tiroxin 2 2

35 1. lépés S E 2 (aromás) + δ+ δ hidroxilcsoport: orto-, para-irányítás, aktiválás (para-helyzet foglalt) alkilcsoport: orto-, para-irányítás, aktiválás (para-helyzet foglalt, orto-helyzet térben gátolt) EPS töltés TD ρ= a.u. 2. lépés S E (alifás) + + Elektrofil szubsztitúció az oxigén centrumon 3. lépés S (aromás) + S (alifás) δ+

36 Sztereokémiai inverzió (elimináció báziskatalízissel): A B 6 -viatmin egyik származéka, a piridoxál-foszfát (PLP) enzimhez kötött formában egy sor reakciótípus katalizálásában vesz részt: - transzaminálás (amino- és oxocsoportok kicserélése) - dekarboxilezés - sztereokémiai inverzió (konfiguráció megváltoztatása) - elimináció példa: Tekintsük a sztereokémiai inverziót pl. baktérium-sejtfalhoz (R)-alanin szükséges, amely a természetben elterjedtebb (S)-alaninból a következő módon szintetizálódik: Az aktív forma a piridoxál-5-foszfát és a megfelelő enzim alkotta imin: Az alapvegyület és a foszforsav-észter szerkezete: protontranszfer

37 Az aktív forma kialakulása egy Ad + E reakció, amelyet egy intramolekuláris protonálódás egészít ki: P Ad + E δ+ δ- 3 2 R Enzim- 2 Ad + E - 2 R P 2 Enzim 3 2 R R R 2 A megfelelő aminosavszármazék (R-alanin-piridoxál-foszfát) előállítása: (aciltranszfer lépés) P Enzim (S)-(+)-alanin (L-alanin) 3 2 P 3 3 Enzim- 2 3

38 A sztereokémiai inverzió: Az enzimkatalízis nélkül végbemenő (bázis katalizált) racemizáció mechanizmusa igen hasonló:

39 ogyan működik amíg hat a penicillin (aciltranszfer): A penicillin és fontosabb típusai: ogyan inaktiválja a penicillin a bakteriális sejtfal egyik enzimét (E): R Aktív enzim + S 3 3 β-laktám gyűrű (térbeli feszültség miatt aktív amid) R naktív enzim S 3 3 kérdés: hogyan lesz penicillin-rezisztens a baktérium? A rezisztens törzsekben megjelenik a penicillináz amely elhidrolozálja a reaktív β-laktámgyűrűt: (az így keletkező aminokarbonsav már nem tud acilezni) R S R penicillináz (β-laktamáz) S 3 3

40 Biológiai környezetvédelem (aromás nukleofil szubsztitúció) Korábban számos polihalogénezett bifenilszármazékot használtunk (pl. polimerekben, elektromos készülékekben). gond: toxikusak, valamint beépültek a táplálékláncba. (1979 óta betiltva) megfigyelés: az egyik bomlástermék a 4-klórbenzoesav, amelyet egyes baktériumok dehalogéneznek és így méregtelenítenek: SoA SoA SoA S Ar l Enzim l Enzim Ad + E Enzim B SoA SoA Enzim B Enzim leírás: a megfelelő enzim egy karboxilátcsoportja a 4-klórbenzoesav-tioészter származékot S (Ar) reakcióba viszi. A Meisenheimer-komplexen át képződő aromás 4-hidroxibenzoesav-származék acilenzim-komplexe báziskatalizálta észterhidrolízist (Ad + E) szenved. B

41 S 2 aromás SoA SoA SoA SoA l Enz l Enz l Enz Enz l Ad + E SoA SoA SoA Ad E Enz B Enz B Enz B

42 ogyan világít a szentjánosbogár? Avagy a luciferin szubsztrát átalakulása Lucifer lux + fero fénythozó A reakció folyamatának biokémiai áttekintése. Aktiválási lépés: Az enzim köti a luciferint, egy ATP felhasználásával pedig aktiválja a karboxilcsoporton keresztül a szubsztrátot. M g A T P E n zim + L uc-. xidáció: Az oxidációα-peroxilaktámon keresztül megy végbe, mely az enzimhez kötött gerjesztett terméket eredményez. 2 P P i E nzim :L u c- -A M P A M P 2 2. Kisugárzás (relaxáció): Az aktivált komplex a reakció végső lépéseként fénykibocsájtás révén relaxál, létrehozva az alapállapotú végterméket. E n zim :L u c= * E n zim + L uc= hυ

43 A luciferin gyűjtőnév a luciferináz enzim szubsztrátjait jelenti: oxigén jelenlétében az enzim biolumineszcenciát eredményez. ypridina Luciferin 2 Latia Luciferin Renilla Luciferin hromophore of Aequorin

44 Az aktiválás mechanizmusa R-luciferin 2-(6-ydroxy-benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-thiazole-4-carb oxylic acid Az R forma a természetben elõforduló, de az S forma is mutatja a kemolumineszcencia jelenségét S S bogárból izoláltak néhány mg luciferint P P Mg 2+ P ATP 2 S R-luciferin S P AMP + P P pirofoszfát

45 Az oxidációs lépés Aktivált R-luciferin S 2 (bázikus közeg) S nukleofil addició S S S S AMP AMP lazitott hidrogén - 18 AMP Et polimerizáció polimer peroxid (szilárd, robban) n - S - - elimináció és dekarboxileződés S S 18 AMP S AMP

46 A relaxáció az oxidált termék gerjesztett elektronállapota felelős a fénykibocsájtásért A pontos szint a fehérje módosítja -terminális domén: kék (A β-réteg), lila (B β-réteg), zöld (β-hordó). -terminális domén: sárga

47 Az elsődleges szerkezet nvariáns szekvencia (piros), 50%-nál nagyobb homológia: rózsaszín (Az összehasonlítás alapját 38 rokon fehérje szekvenciája képezi.) A másodlagos szerkezet

48 A luciferáz aktív centruma Piros: invariábilis aminosavak (Lys206, Glu344, Asp422) Kék: variábilis aminosavak

49 A luciferin kötődése az árokba

50 ovokain szintézise (kokainhoz hasonló helyi érzéstelenítőszer) ox. kokain 3-benzoiloxi-8-metil-8-aza- biciklo[3.2.1]oktán- 2-karbonsav-metil-észter (Bruckner 913) 3 Ad +E Pl 5 / Sl l l Ad +E - l l S Et l 2 Et 2 red Et 2 l

51 Savklorid előállítása (S [szén vagy kéncentrumon], elimináció ) Ad +E l S l Ad l S E l l S l l l S Ad l Sl E S l l (S 2 + l) kokain novokain

52 Az adrenalin szintézise (Bruckner 543) (meszkalinhoz hasonló molekula) pirokatechin + l 2 l + S E (aromás) Friedel-rafts 2 l (nem jól megy) Pl 3 All 3 2 l S /kat. * 2 3 Me Me adrenalin (neurotranszmitter) hallucinogén (kábítószer) meszkalin (Bruckner /1 922) Anhalonium lewinni növénybõl Me

53 A klóracilezés részletei (Ad + E), S E (oxigén centrumon), S E (aromás): 2 l 2 l 2 l 2 2 l -acilszármazék Fries- átrendeződés (Pl 3 vagy All 3 ) 2 l All 3 2 l All 3 All 3 2 l elektrofil acilium kation 2 l All 3 + l a klóracetil-csoport vándorlásának végterméke memo: analóg vegyületek * noradrenalin hidroxi-fenilalanin

54 A szacharin szintézise (Bruckner /1 851) édes ízű molekula (Remsen és Fahlberg 1879) 3 3 S 2 l 3 toluol S E S 2 l o-toluolszulfonil-klorid (és tozil-klorid) képzõdik S 3 S 2 2 o-toluolszulfonamid S KMn 4 ox. S 2 2 S - 2 Ad + E laktám képzõdik a Szacharin (5-ször édesebb mint a szacharóz) memo: a szacharóz (nádcukor, répacukor) 2 α-d-glükozil-β-d-fruktozid 2

55 A szalvarzán szintézise (Bruckner /1 685); az első kemoterápiás szer (vérbaj ellen Ehrlich - ata 606. Próbálkozás 1909-ben) 2 3 As 4 hev. 2 3 As 2 nitrálás közvetlenül nem! Ad + E védés 2 3 As As 2 hidrol. Ad + E S E nitrálás 2 3 As K 2 As As 2 lúgos redukció 2 As As 2 Salvarsan (salve arsen) 2

56 Függelék néhány fontosabb vitamin: all-transz A-vitamin: retinol (zsíroldható vitamin) B 1 -vitamin: thiamin (vízoldható vitamin, ) tiaminpirofoszfát prekurzora l S l -difoszfát: kokarboxiláz koenzim 2 B 2 -vitamin: riboflavin (vízoldható vitamin) FAD prekurzora 3 B 6 -vitamin: piridoxin (vízoldható vitamin) piridoxalfoszfát prekurzora hidroxi-4,5-bis(hidroximetil)- 2-metil-piridinium kation

57 B 12 -vitamin: cianokobalamin (vízoldható vitamin) Bruckner /2 867, Solom.1087 X-ray: Dorothy rowfoot odgkin ( ) [1964 obel-díj] 2 totál szintézis (11 évig tartott): Robert Burns Woodward ( , [1965 obel-díj]) P 2 -vitamin: L-aszkorbinsav (vízoldható vitamin) avitaminózis: skorbut Bruckner / D-gulonsav 2 L-gulonsav A G D 3 3 o 2 3 F 3 B E Szent-Györgyi Albert ( ) [1937 obel-díj] 3 L-aszkorbinsav 2 2

58 D 3 -vitamin: kalcitrol (zsíroldható vitamin) D 3 -vitamin aktív formája kalcitrol D 3 -vitamin kolekalciferol 3 D 3 -provitamin UV-fény dehidrokoleszterin

59 D 2 -vitamin: ergokalciferol (zsíroldható vitamin) avitaminózis: angolkór D 2 -vitamin ergokalciferol 3 ergoszterin E-vitamin: tokoferol (zsíroldható vitamin) avitaminózis: terhesség megszakadása K-vitamin: fillokinon (zsíroldható vitamin) avitaminózis: vérzékenység 3 3

60