Az artériás baroreflex működése gyermek és ifjúkorban

Átírás

1 Doktori értekezés Dr. Lénárd Zsuzsanna Az artériás baroreflex működése gyermek és ifjúkorban Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató és Humán Élettani Intézet Programvezető: Dr. Monos Emil Témavezető: Dr. Kollai Márk Budapest, 2005

2 Tartalomjegyzék Rövidítési jegyzék...3 Összefoglaló...5 Summary Előzmények Az artériás baroreflex működése Az a. carotis tágulékonyságának szerepe a baroreflex működésében Az életkor hatása az artériás baroreflex működésére Célkitűzés Módszerek Alanyok Vizsgálati protokoll Mért paraméterek Az artériás vérnyomás Az artéria carotis átmérője A maximális oxigénfogyasztás Egyéb paraméterek Számított paraméterek Az artériás baroreflex érzékenysége A cardialis vagus aktivitás Az artéria carotis rugalmassági mutatói Statisztika Eredmények Megbeszélés...39 Köszönetnyilvánítás...46 Irodalomjegyzék...47 Saját közlemények jegyzéke

3 Rövidítési jegyzék Antropometriai és hemodinamikai paraméterek n alanyszám BMI testtömeg-index HR szívfrekvencia DBP b a. brachialis diastolés nyomása SBP b a. brachialis systolés nyomása SBP c a. carotis systolés nyomása ΔP c a. carotis pulzusnyomása ΔP b a. brachialis pulzusnyomása Baroreflex érzékenységet és cardialis vagus aktivitást jellemző paraméterek BRS baroreflex érzékenység CVA cardialis vagus aktivitás Seq+ felszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység Seq- leszálló szekvenciákból számított spontán baroreflex érzékenység LF α alpha funkció az alacsony frekvenciatartományban LF gain transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban NNSD RR-intervallumok standard deviációja RMSSD - az egymást követő RR-intervallumok különbségeinek átlaga pnn50 azon egymást követő RR-intervallumok aránya százalékban kifejezve, melyek legalább 50 ms-mal különböznek egymástól LF - alacsony ( Hz) frekvenciájú RR-intervallum variabilitás teljesítménye HF - magas ( Hz) frekvenciájú RR-intervallum variabilitás teljesítménye Arteria carotist és tágulékonyságát jellemző paraméterek D d végdiastolés átmérő D s csúcs-systolés átmérő 3

4 ΔD pulzatilis disztenzió CC compliance koefficiens DC disztenzibilitási koefficiens IMT intima-media vastagság Egyéb paraméterek VO 2 max maximális oxigénfogyasztás FH+ hypertoniás szülő gyermeke FH- normotoniás szülő gyermeke 4

5 Összefoglalás Az artériás baroreflex a vérnyomás rövidtávú szabályozásáért felelős. A baroreceptorérterületek (a carotis sinus és az aortaív) tágulékonysága jelentősen befolyásolja a baroreflex érzékenységét. Korábbi tanulmányok szerint mind a baroreflex érzékenységében, mind a carotis tágulékonyságában nagyfokú változékonyság található egészséges fiatalok között. Ennek a változékonyságnak az okát keresve az életkor, a szülői hypertoniás háttér és a rendszeres testedzés hatásának vizsgálatát tűztük ki célul. Ezen kérdés megválaszolásának jelentőségét az adja, hogy az érzékenyebb baroreflex működés protektív hatással rendelkezik számos cardiovascularis megbetegedéssel szemben. 235, 7 és 22 év közötti, sportoló és nem-sportoló, hypertoniás és normotoniás családi háttérrel rendelkező egészséges gyermeket és fiatal felnőttet vizsgáltunk meg. A baroreflex érzékenységet a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásai alapján határoztuk meg. Az a. radialis nyomásának folyamatos követését és az a. carotis pulzusnyomásának meghatározását applanációs tonométerrel végeztük. Az a. carotis átmérőjét és pulzatilis disztenzióját ultrahangos, falmozgáskövető technikával mértük. Eredményeink szerint: 1) a spontán baroreflex érzékenység kisiskolás kortól serdülőkor végéig az a. carotis tágulékonyságának folyamatos csökkenése ellenére is nő, és ez a neurális mechanizmusok érését mutatja; 2) a baroreflex érzékenysége kisebb nem-sportoló, hypertoniás családi háttérrel rendelkező fiatalokban; 3) ezekben a fiatalokban a rendszeres fizikai aktivitás jobb baroreflex funkcióval jár együtt. Vizsgálatunk eredményei megmutatták, a baroreflex működése 7 és 22 éves kor között folyamatosan fejlődik; a fejlődés mértékét azonban bizonyos tényezők jelentősen befolyásolják: hypertoniás családi háttér esetén ez a fejlődés kisebb mértékű; a rendszeres testedzés azonban ellensúlyozza a hypertoniás családi háttérből adódó károsodott baroreflex működést és rosszabb artériás tágulékonyságot. Ebből következik, hogy a rendszeres fizikai aktivitás igen hatékony módja a szülői hypertonia ezen negatív hatásának leküzdésére. 5

6 Summary The arterial baroreflex buffers abrupt transients of blood pressure. Distensibility of those arterial sites (carotid sinus and aortic arch), where baroreceptors are located significantly influences baroreflex sensitivity. Both baroreflex sensitivity and carotid distensibility shows great variability among healthy, young individuals. Since lower baroreflex sensitivity is a risk factor of several cardiovascular disease, the aim of this study was to determine the effect of age, family history of hypertension and regular physical activity, as possible causes of this variability, on baroreflex sensitivity in children and young adults aged We studied 235 sedentary and trained healthy subjects with a family history of normotension and hypertension between 7 and 22 years. Continuous radial pressure and carotid pulse pressure were measured by applanation tonometry. Baroreflex function was assessed by spontaneous sequence and frequency domain indices. Carotid diameter and pulsatile distension was measured by echo wall-tracking. We found that: 1) spontaneous baroreflex indices increased from early childhood to adolescence, in spite of gradual stiffening of the carotid artery; this indicates the maturation of neural mechanisms, attaining peak level at adolescence; 2) in sedentary subjects with a family history of hypertension baroreflex sensitivity was significantly lower than that in sedentary subjects with a family history of normotension; 3) in subjects with a family history of hypertension regular aerobic exercise training was associated with better baroreflex function as compared to the sedentary lifestyle. The present results support the idea that regular, aerobic physical activity can attenuate the impairment of cardiovagal autonomic function and stiffening of the carotid artery in young subjects with family history of hypertension. As such, this may be an effective lifestyle intervention for minimising negative effects of a family history of hypertension on autonomic circulatory control. 6

7 1. Előzmények 1.1. Az artériás baroreflex működése A vérnyomás rövidtávú szabályozásáért az artériás baroreflex felelős [1-3]. Az aortaív és a carotis sinus területén, az érfalban feszülést érzékelő baroreceptorok találhatók. A vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek kitágulnak, faluk megfeszül, és ezen érfalfeszülés jelenti az artériás baroreceptorok ingerét [4]. A carotis sinus baroreceptorainak ingerülete a n. glossopharyngeuson, míg az aortaív baroreceptoraiból származó ingerület a n. vaguson jut el a központi idegrendszerbe (1. ábra). 1. ábra: A cardiovagalis baroreflex működését bemutató sematikus ábra. NTS nucleus tractus solitarii; X. vagus mag. A baroreflex efferens ága kettős: 1) a n. vagus aktivitásának növelésével szívfrekvenciacsökkenést hoz létre; 2) a szimpatikus idegrendszer befolyásolásán keresztül csökkenti a teljes perifériás rezisztenciát, egyrészt közvetlenül hatva a rezisztenciaerekre, másrészt csökkentve a mellékveséből felszabaduló adrenalin mennyiségét. Az összetett efferentációnak megfelelően vizsgálható a reflex cardiovagalis ága, azaz a vérnyomásváltozás és szívfrekvencia-változás kapcsolata, valamint a reflex szimpatikus ága, azaz a vérnyomásváltozás és a perifériás szimpatikus idegi aktivitásváltozás 7

8 összefüggése [3]. A baroreflex cardiovagalis ágának érzékenysége (baroreflex sensitivity BRS) azt mutatja, hogy egységnyi vérnyomásváltozás milyen mértékű szívfrekvencia-változást (RR-intervallum változást) hoz létre (2. ábra). artrériás nyomás [Hgmm] sec RR-intervallum [ms] 1000 meredekség = 28.2 ms/hgmm systolés nyomás [Hgmm] 2. ábra: A cardiovagalis baroreflex érzékenység meghatározása phenylephrinemódszerrel. A phenylephrine α 1 -agonista, növeli a perifériás rezisztenciaerek simaizomtónusát, melynek hatására a vérnyomás megemelkedik. A vérnyomás-emelkedés hatására az RR-intervallum megnő (felső panel). A systolés nyomás és az RRintervallum közötti összefüggés meredeksége adja meg a baroreflex érzékenységét (alsó panel). A baroreflex működése számos betegségben károsodott. Essentialis és secunder hypertoniában, szív- és érrendszeri betegségekben [5-7], vesebetegségben [8], diabetes mellitusban [9] egyaránt csökkent baroreflex érzékenységet mutattak ki. A baroreflex 8

9 funkció romlása fokozza az arrhythmiakészséget; szívelégtelenségben és myocardialis infarctus után az alacsony BRS a mortalitás önálló rizikótényezője [10, 11]. Az artériás baroreflex működészavara következtében a vérnyomás-szabályozás hatékonysága csökken, hypertonia alakulhat ki [5-7]. Bár essentialis hypertoniában a BRS-csökkenés etiológiai szerepe nem bizonyított, a vérnyomás fokozott ingadozása hozzájárul a szervek károsodásához, és a betegség kedvezőtlen kimeneteléhez [12]. A baroreflex funkciózavara nem csupán a vérnyomás szabályozását érinti. Állatkísérletekben a baroreceptor-érterületek sebészi vagy kémiai deafferentatiója a szív vagalis aktivitásának teljes megszűnéséhez vezet [13, 14]. A humán vagus tónus háttere összetettebb, ám beállításában a baroreflex-függő faktorok nagyobb súllyal vesznek részt a baroreflex-független faktorokhoz képest [15]. A vagus aktivitás növekedésével a szív arrhythmiaküszöbe megnő, a magas vagus tónus csökkenti a kamrai tachyarrhytmiák kialakulásának valószínűségét [16]. Az artériás baroreflex-érzékenység vizsgálatának klinikai jelentőségét az ATRAMI tanulmány alapozta meg. Myocardialis infarktuson átesett betegek körében az alacsony BRS a mortalitás önálló, ejekciós frakciótól és elektromos instabilitástól független rizikótényezőjének bizonyult [10]. A munkacsoport egyik következtetése az volt, hogy ha a klasszikus rizikófaktorokra (alacsony ejekciós frakció, átmeneti kamrai tachycardia) irányuló vizsgálatokat ezen autonom funkció felmérésével kiegészítjük, hatékonyabban ki lehet választani azon személyeket, akiknek a hirtelen szívhalál vagy malignus kamrai ritmuszavar kivédése érdekében implantálható cardioverter defibrillatorra van szükségük [17]. Szívelégtelenségben is végeztek többszáz alanyra kiterjedő vizsgálatot; az alacsony BRS e kórállapotban is rontotta a túlélés esélyét [11]. Az artériás baroreflex érzékenysége több módon meghatározható. A BRS mérésének klasszikus és általánosan elfogadott módja az ún. Oxford-módszer [18]. A módszer lényege, hogy iv. bolus α1-agonista phenylephrine adásával sec-ig tartó, Hgmm-es vérnyomás-emelkedést váltunk ki, amelynek hatására reflexes RR- 9

10 intervallumnövekedés jön létre. E módszert alkalmazták az ATRAMI tanulmány során is [10]. Egy másik, elsősorban Európában támogatott technika az ún. spontán módszer, amely a BRS meghatározására a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásait használja fel [19]. A spontán indexek összefüggenek a cardialis vagus tónus indexeivel [20, 21], és feltételezve, hogy a szívet beidegző vagalis motoneuronok legfőbb serkentő impulzusa a baroreceptoroktól származik [22], a spontán indexek változása is a baroreflex-működés változásának következménye. A farmakológiai és a spontán módszerrel mért értékek, bár jól korrelálnak, egymással nem helyettesíthetők [23-25]. Az eltérés hátterében számos tényező áll. A két módszerrel tanulmányozott élettani működés eltér egymástól. A vazoaktív szer jelentősen megváltoztatja az artériás átlagnyomást, amelynek során a baroreflex a spontán vérnyomás-ingadozástól eltérő vérnyomástartományban működik. A phenylephrine-nel kiváltott vérnyomás-növekedés fázisosan a szívet beidegző vagalis motoneuronok maximális recruitmentjét váltja ki, és erős paraszimpatikus aktivitásfokozódást eredményez, míg a természetes, spontán vérnyomás-ingadozás minimális recruitmenthez vezet, és az ezen alapuló BRS-számítás a reflex tónusos működését jellemzi. A két módszerrel a vérnyomás-szabályozást is eltérő szemszögből vizsgálhatjuk. Az Oxford-módszer nyílt, ún. open-loop rendszer, amelyben az RR-intervallumváltozás és vérnyomásváltozás közti kapcsolat lineáris modellel írható le. A spontán technikák zárt, ún. closed-loop szabályozást vizsgálnak, a vérnyomás-ingadozás kiváltotta RR-intervallumváltozás visszahat a vérnyomásra. További különbség, hogy az Oxford-módszerrel számított BRS függ a vérnyomásemelkedés mértékétől és attól, hogy a vérnyomás-rr-intervallum szigmoid összefüggés melyik szakasza kerül elemzésre, míg spontán módszerrel a BRS-t vérnyomás-rrintervallum összefüggés lineárisnak tekinthető, középső részén mérjük. Az Oxfordmódszerrel a BRS-re egyetlen értéket kapunk, míg a spontán technikával az öt-tízperces felvétel során számos szekvenciából számítunk átlagot. A spontán módszer reprodukálhatósága különösen vezérelt légzés mellett messze meghaladja az Oxford-módszerét [26]. Összességében a két módszer a baroreflex működésének vizsgálatában egymást kiegészíti [27], egyiket a másiknál jobbnak vagy előbbre valónak nevezni nem szabad [24]. Jelen munkánkban a gyermekek vizsgálata miatt felvetődött 10

11 etikai megfontolások, a jobb reprodukálhatóság és az egyszerűbb kivitelezés miatt döntöttünk a spontán módszer mellett Az a. carotis tágulékonyságának szerepe a baroreflex működésében A baroreceptor-régiók tágulékonysága határozza meg azt, hogy milyen hatékonysággal alakul át a vérnyomásváltozás a baroreceptorok ingerét jelentő érátmérő-változássá. A vérnyomás emelkedésekor a baroreceptor-érterületek kitágulnak, és ez ingerli a feszülésérzékeny baroreceptorokat (3. ábra). Artériás vérnyomás [Hgmm] A. carotis átmérő [mm] phenylephrine 0 30 B.E. Hunt et al. [Hypertension, 2001.] idő (sec) 3. ábra: Phenylephrine-nel kiváltott vérnyomás-emelkedés cardiovagalis hatását mutató, emberről készült eredeti regisztrátum. A közel 20 Hgmm-es vérnyomásemelkedés kitágítja az a. carotist, és reflexes RRintervallum növekedést hoz létre (a nyomásemelkedés csúcsán az egyes szívciklusokhoz tartozó nyomáshullámok ritkábban követik egymást, mint nyugalmi helyzetben) [28]. Amennyiben az artériás tágulékonyság csökkent, azaz kisebb az egységnyi nyomásváltozásra kialakuló átmérőváltozás, akkor a baroreflex mechanikus komponensének értéke kisebb. Ez figyelhető meg atherosclerosisban és essentialis hypertoniában [28]. Az érátmérő-változás átalakulása RR-intervallum-változássá 11

12 összetett folyamat, a baroreceptorok érzékenysége, az ingerület terjedésének jellemzői, az ingerület központi idegrendszeri feldolgozása, a kolinerg transzmisszió és a szív vagalis válaszkészsége egyaránt befolyásolják. Ezen összetevők együttesen alkotják a baroreflex neurális komponensét (4. ábra). A neurális komponens csökkenése figyelhető meg Parkinson-kórban [29] és diabeteses neuropathia fennállása esetén [30]. Számos tényező befolyásolja azt, hogy a komponensek milyen relatív súllyal vesznek részt a baroreflex érzékenységének meghatározásában. Kaushal és Taylor modelljében az életkor előrehaladtával egyre nagyobb szerephez jut a neurális komponens [31]. A rendszeres testedzés hatására létrejövő BRS-növekedésért Monahan és mtsai szerint elsősorban a mechanikus komponens [32], Hunt és mtsai szerint viszont a neurális komponens változása felelős [33]. Baroreflex-érzékenység (BRS) Mechanikus komponens (mbrs) érfal rugalmassága Neurális komponens (nbrs) receptor transzdukció központi jelfeldolgozás kolinerg transzmisszió szív válaszkészsége BRS = mbrs nbrs 4. ábra: A baroreflex érzékenység komponenseit bemutató ábra. Az elmúlt években lehetőség nyílt a cardiovagalis baroreflex összetevőinek vizsgálatára [28]. A baroreflex-működés komponenseinek vizsgálata a vérnyomás, az érátmérő és az 12

13 RR-intervallum folyamatos monitorozásával lehetséges, iv. bolus phenylephrine-nel kiváltott vérnyomás-emelkedés során. E módszer több technikai nehézséget rejt magában. Használatakor hosszú ultrahangfelvételek készítésére van szükség. Ez önmagában sem könnyű, és a vérnyomás-emelkedés tovább nehezíti a jó minőségű regisztrátumok készítését. A mérés időigényessége megnehezíti a módszer felhasználását epidemiológiai vizsgálatokban. A mechanikus komponens azonban saját vizsgálatunk eredménye szerint egyszerűbb módon is meghatározható [34]. Azon vérnyomástartományban, amelyben a baroreceptor-érterületek nyomás-átmérő összefüggése lineárisnak tekinthető, a systolés vérnyomásemeléssel meghatározott mechanikus komponens értéke megegyezik a nyugalmi, egy szívciklus vérnyomásváltozásából számított érfal-tágulékonyság értékével. Így egészséges fiatalokban a BRS mechanikus komponensének meghatározása kiváltható a baroreceptor-érterületek nyugalmi compliance-ének vagy disztenzibilitásának mérésével [34]. Vizsgálataink során ez utóbbi módszert alkalmaztuk, mivel egyszerűbb, jobban reprodukálható és a vizsgált alanyok számára kevésbé megterhelő eljárás. Metodikai nehézséget okoz a baroreceptor-régiók vizsgálatában, hogy mind a carotis sinus, mind az aortaív bonyolult geometriájú, nehezen vizsgálható érszakasz, ezért általában a könnyebben vizsgálható a. carotis communis méréséből következtetnek a baroreceptor-érterületek tágulékonyságára. Korábbi munkánkban az addig csupán felszínhez közel eső artériákon használt ultrahangos falmozgás-követő rendszert adaptáltuk a mélyen fekvő aortaívre [35]. Ezzel lehetőség nyílt arra, hogy az aortaív átmérőjének folyamatos változását non-invazívan regisztrálni tudjuk, és így meghatározzuk elasztikus tulajdonságait. Ezt az új módszert használva egészséges fiatalokban összehasonlítottuk az a. carotis communis, a carotis sinus és az aortaív rugalmassági paramétereit. Megállapítottuk, hogy az a. carotis communis rugalmassága egészséges fiatalokban szorosan összfügg a carotis sinus és az aortaív tágulékonyságával (nem közölt adatok, 5. ábra), és így egészséges fiatalokban az a. carotis communis vizsgálata kiválthatja a carotis sinus és az aortaív mérését. 13

14 Disztenzibilitási koefficiens [DC, 10-3 /Hgmm] Aortaív r = 0.70 p < Carotis sinus r = 0.79 p < A. carotis communis disztenzibilitási koefficiense [DC, 10-3 /Hgmm] 5. ábra: Az a. carotis communis disztenzibilitásának összefüggése az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitásával. DC aortaív = DC carotis communis DC carotis sinus = DC carotis communis Egészséges, fiatal felnőttekben mind az a. carotis tágulékonysága, mind a BRS nagy variabilitást mutat. Bonyhai és mtsai megállapították, hogy az a. carotis disztenzibilitása és az invazív, phenylephrine módszerrel meghatározott BRS között szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában megfigyelhető egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelősek [36]. Az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitása és a non-invazívan meghatározható, spontán baroreflex érzékenység között szintén összefüggést mutattunk ki (6. ábra). 14

15 Aortaív Carotis sinus Baroreflex érzékenység [ms/hgmm] r = 0.73 p < r = 0.54 p < Disztenzibilitási Koefficiens [DC, 10-3 /Hgmm] 6. ábra: Az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitásának(dc) összefüggése a szekvencia-módszerrel számított spontán baroreflex érzékenységgel (BRS). BRS = DC aortaív BRS = DC carotis sinus 1.3. Az életkor hatása az artériás baroreflex működésére A szív kronotrop aktivitását befolyásoló artériás baroreflex korfüggő csökkenését számos tanulmányban igazolták már: állatkísérletekben és humán vizsgálatokban egyaránt kimutatták, hogy a felnőttkor kezdetétől fogva az életkor előrehaladtával a cardiovagalis BRS csökken [32, 33, 37, 38]. Bolus phenylephrine-nel kiváltott reflexes RR-intervallum növekedés fiatalokban jelentősen nagyobb mértékű volt, mint idősekben [39, 40]. Hasonló különbséget találtak a baroreceptorok deaktivációjakor is: perifériás vazodilatátor adásakor létrejövő RR-intervallum csökkenés mértéke idősekben elmaradt a fiatalokban mérttől. Non-invazív, spontán technikákkal 15

16 meghatározott BRS szintén kisebb volt idősekben, mint fiatal felnőttekben [41]. A baroreflex működésének korfüggő csökkenését okozó mechanizmusok feltárásában nehézséget okoz, hogy feltehetőleg több tényező is áll egyszerre a hátterében, és a kérdés pontos megválaszolásához a reflexív minden egyes elemét vizsgálni kellene, fiatalokban és idősekben egyaránt. A reflexív afferens működésének lehetséges változásában szerepet játszhat a nagy artériák elaszticitásának korfüggő csökkenése [33]. Emellett azonban kimutatták azt is, hogy a merevebb artériák csak részben felelősek a BRS csökkenéséért, és neurális változások szintén hozzájárulnak az idősek rosszabb baroreflex működéséhez [33]. Az aortaív és a carotis sinus tágulékonyságának 20 és 80 év közötti csökkenését korábbi munkánkban mi is részletesen bemutattuk (7. ábra) [42]. Huszonéves kortól kezdve mindkét érszakasz folyamatosan veszít tágulékonyságából, és ez a csökkenés nagyobb mértékű a carotis sinus esetében, mint aortaívnél. Ennek a jelenségnek az okát nem tudjuk, de feltételezhető, hogy a carotis bifurcationál fellépő turbulens áramlás hosszú távon megmutatkozó károsító hatásáról van szó. Szintén vizsgáltuk az a. carotis communis viszkoelasztikus tulajdonságait az életkor függvényében, egészségesekben és koszorúér-betegségben egyaránt [43]. Egészséges idősekben mind dinamikus (pulzusnyomás), mind statikus (lassú vérnyomásemelkedés) nyomásváltozás alatt jelentősen kisebb volt a carotis átmérőjének változása, mint fiatalokban, azaz a carotis dinamikus és statikus disztenzibilitása alacsonyabb volt. Koszorúér-betegekben a statikus disztenzibilitás ugyanakkora volt, mint egészségesekben, a dinamikus disztenzibilitás azonban kisebbnek bizonyult. Mivel a statikus disztenzibilitás az érfal elaszticitásával, a dinamikus disztenzibilitás pedig az érfal viszkózus tulajdonságaival is kapcsolatban áll, arra következtettünk, hogy a koszorúér-betegség elsősorban megnövekedett érfal-viszkozitással jár együtt, melyet feltehetőleg a jelentősen felszaporodott simaizom-sejtek, kollagén és proteoglikánok okoznak [44]. 16

17 Disztenzibilitási koefficiens [DC, 10-3 /Hgmm] Életkor [év] aortaív carotis sinus 7. ábra: Az aortaív és a carotis sinus disztenzibilitási koefficiense (DC) az életkor függvényében. DC aortaív = életkor DC carotis sinus = életkor A baroreflex efferens ágának életkortól függő működésbeli változásáról szintén vannak adatok. A szívet beidegző paraszimpatikus ág, a n. vagus számtalan, eltérő metodikával dolgozó (Valsalva-manőver, baroreflex ingerlés, szívfrekvencia variabilitás) vizsgálat középpontjában állt [3]. Egybehangzó eredmények szerint az életkor előrehaladtával a cardialis vagus aktivitás csökken. Arra azonban már nem született válasz, hogy ez a csökkenés már a sinus csomóhoz érkező alacsonyabb kisülési intenzitást jelent, vagy a szív válaszkészsége romlik esetleg mindkettő egyszerre igaz. Kevés olyan vizsgálat született, amely direkt módszerrel tesztelte a szív válaszkészséget paraszimpatikus ingerlés hatására. Egy állatkísérletben fiatal felnőtt és öreg patkányokban átvágták a jobb oldali n. vagust, és elektromosan ingerelték a perifériás véget [45]. Az a meglepő 17

18 eredmény született, hogy az öreg patkányokban az ingerlés hatására létrejött bradycardia mértéke jelentősen meghaladta a fiatalokét. Ugyanez az eredmény született akkor is, amikor nem elektromos ingerléssel, hanem bolus acetilkolinnal ingerelték a szív muscarin receptorait [45]. Ezen eredmények magyarázatára az a hipotézis született, hogy idősebb korban a krónikusan csökkent cardialis paraszimpatikus tónus következtében a sinus csomóban a muscarinos receptorok up-regulatiója jön létre, és ez okozza a fokozott választ. A központi autonom idegrendszeri mechanizmusok korfüggő változásának feltárása a legnehezebb feladat. Néhány ponton azonban születtek eredmények. Idős korban megnő a keringő noradrenalin koncentrációja [46], és a n. peroneuson microneurographias módszerrel nagyobb efferens szimpatikus idegaktivitást határoztak meg [47]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a kor előrehaladtával megnő a szimpatikus idegrendszeri aktivitás. A magasabb szimpatikus idegrendszeri aktivitás pedig részben felelős lehet a cardiovagalis baroreflex működés csökkenéséért [48]. További mechanizmust jelenthet az is, hogy a szimpatikus tónus növekedtével az artériás disztenzibilitás csökken, amely a baroreflex efferens működését szintén ronthatja [49]. Az időskorban megfigyelhető nagyobb szimpatikus tónust és csökkent baroreflex működést kiváltó központi idegrendszeri tényezők nem ismertek, és kialakításában számos agyi struktúra részt vehet [50, 51]. 18

19 2. Célkitűzés Számos vizsgálatban kimutatták már, hogy fiatal felnőttkortól kezdve a baroreflex érzékenysége folyamatosan csökken, öregkorban az értéke közel nulla [52-54]. A baroreflex a magzati korban, a terhesség vége felé kezd működni, azonban érzékenysége újszülöttekben még messze elmarad a felnőttkorban mérttől [55, 56]. Az irodalom nem említ adatot a gyermek- és serdülőkorról. Ez a hiány azért is meglepő, mert a gyermekek ekkor fizikailag egyre aktívabbak, intellektuálisan jelentősen gyarapodnak, és serdüléskor jelentős hormonális változáson esnek át. A fizikai aktivitás, a mentális stressz és a nemi hormonok felnőttekben a baroreflex jól ismert befolyásoló tényezői, gyermekkori hatásuk azonban nem ismert [33, 57 59]. Az essentialis hypertonia károsodott baroreflex működéssel társul [7, 60]. Ennek a jelenségnek a pontos magyarázata nem ismert, azonban több vizsgálat alapján feltételezhető, hogy a hypertoniát jellemző csökkent értágulékonyság szerepet játszhat abban, hogy adott vérnyomásváltozás kisebb szívfrekvencia-választ eredményez [61, 62]. Hypertoniás szülők normotoniás gyermekeiben számos, hypertoniára jellemző eltérés megfigyelhető. Ezeknek a gyermekeknek nagyobb a testsúlyuk [64], magasabb a vérnyomásuk [63, 64], és fizikai terhelés során nagyobb vérnyomás-kiugrás figyelhető meg [66]. Csökkent carotis-tágulékonyságról [65] és baroreflex-érzékenységről [67, 68] szintén vannak adatok. Epidemiológiai tanulmányok egybehangzóan állítják, hogy a fizikai aktivitás csökkenti a cardiovascularis megbetegedések gyakoriságát [69]. Legújabb eredmények azt mutatják, hogy ezen protektív hatás egyik mechanizmusa az a jelenség, hogy aktívan sportoló felnőttekben az életkor előrehaladtával a baroreflex-érzékenység és a carotistágulékonyság kisebb mértékben csökken, mint nem sportolókban [32, 37, 38]. Korábbi tanulmányok azt mutatták, hogy mind a baroreflex érzékenységében, mind az arteria carotis tágulékonyságában nagyfokú változékonység található egészséges 19

20 fiatalok között is. Ennek a változékonyságnak az okát keresve az életkor, a szülői hypertoniás háttér és a rendszeres testedzés hatásának vizsgálatát tűztük ki célul. Ezen kérdés megválaszolásának jelentőségét az adja, hogy az érzékenyebb baroreflex működés protektív hatással rendelkezik a cardiovascularis megbetegedésekkel szemben. A fentiekből kiindulva célul tűztük ki: 1) a baroreflex és az ezt kialakító mechanikus és neurális tényezők érésének vizsgálatát, kisiskolás kortól fiatal felnőttkorig. 7 és 22 év közötti egészséges populáción meghatároztuk a spontán baroreflex indexeket és az arteria carotis rugalmassági mutatóit. A mechanikus tényezőt az arteria carotis compliance-ével (CC), a neurális működés hatékonyságát pedig a spontán baroreflex indexek és a carotis compliance hányadosával jellemeztük. Az egészséges gyermekek baroreflexműködésének vizsgálatával olyan referencia-értékekhez is hozzájuthattunk, melyek később gyermekkori cardiovascularis betegségek tanulmányozásakor segítséget nyújthatnak; 2) annak a kérdének a megválaszolását, hogy a rendszeres fizikai aktivitás megóvja-e a hypertoniás szülők normotoniás gyermekeit a csökkent baroreflex-érzékenységtől és carotis-tágulékonyságtól. Ezért hypertoniás és normotoniás szülők edzett és edzetlen gyermekeit vizsgáltuk, összhasonlítva a spontán baroreflex indexeket és az a. carotis tágulékonyságát. 20

21 3. Módszerek 3.1. Alanyok Az életkor hatását a baroreflex érzékenységre 137 egészséges, 7 és 22 év közötti önként vállalkozón végeztük. Alanyainkat négy korcsoportra osztottuk: I csoport (7 10 éves; n = 34), II csoport (11 14 éves; n = 37), III csoport (15 18 éves; n = 35) IV csoport (19 22 éves; n = 31). Az első három korcsoportot a budapesti Bethlen Gábor Általános Iskola és Újreál Gimnázium tanulói adták, a legidősebb korcsoport tagjai a Semmelwis Egyetem hallgatói közül kerültek ki. A csoportok antropometriai és hemodinamikai adatait az 1. táblázat mutatja. I II III IV n fiú / lány 15 / / / / 15 életkor [év] 8.2 ± ± ± ± 0.2 magasság [cm] 131 ± ± ± ± 1.9 testsúly [kg] 26 ± 1 47 ± 2 62 ± 2 68 ± 2 1. táblázat: Antropometriai adatok gyermek- és ifjúkorban. (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM. A rendszeres testedzés hatását a baroreflex érzékenységre 98 (18 és 27 év közötti) egészséges fiatalon vizsgáltuk. Az alanyokat a Semmelweis Egyetem két karáról választottuk: edzetlen alanyok az Általános Orvosi Kar, míg az edzett alanyok a Testnevelési Kar hallgatói voltak. Az edzett fiatalok aerob sportot végeztek: labdarúgók, kézilabdázók, kosárlabdázók, vízilabdázók, teniszezők, úszók, futók, kajakozók és kerékpározók voltak. Az edzett alanyok átlagosan 10.4 ± 1.1 éve sportoltak rendszeresen, heti 5.3 ± 0.3 alkalommal, alkalmanként 60 percnél hosszabban (átlag ± 1SD). Az edzett és edzetlen csoportokat két-két alcsoportra bontottuk: hypertoniás családi háttérű (FH+, legalább az egyik szülő vérnyomása 21

22 140/80 Hgmm, és/vagy vérnyomáscsökkentő terápián vesz részt) és normotoniás családi hátterű (FH-, mindkét szülő normotoniás) csoportra. A szülői vérnyomást 3 hónapnál nem régebbi háziorvosi vizsgálati eredménnyel ellenőriztük. A szülők egyikének sem volt ismert cardiovascularis betegsége, vagy cukorbetegsége. A szülők életkorában a négy vizsgált csoportban nem volt különbség. Alanyaink nem dohányoztak, nem szedtek gyógyszert, anamnézisükben cardiovascularis és autonom idegrendszeri megbetegedés nem szerepelt. Vérnyomásuk (brachialis nyomás 130/80 Hgmm) és testtömeg-indexük (BMI < 25 kg/m 2 ) normális volt. Minden alany (kiskorúaknál a szülő vagy törvényes képviselő) írásos beleegyezését adta a vizsgálathoz. A vizsgálatsorozatot a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte Vizsgálati protokoll Valamennyi mérésre a késő délelőtti órákban, standardizált körülmények között került sor. A vizsgált alanyok étkezés után 2-3 órával érkeztek, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a vizsgálatot megelőző 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerőltető izommunkától. Minden mérés fekvő testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok megérkeztek, felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük őket, hogy percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres időközönként ellenőriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem változott jelentősen, megkezdődött a vizsgálat. Megkértük az alanyokat, hogy a 0.25 Hz frekvenciával ütő metronómmal szinkronizálják légzésüket. Majd 10 perces RRintervallum és arteria radialis nyomás felvételt készítettünk. Ezt követően a jobb oldali a. carotison tonometriás módszerrel nyomásgörbét, míg a bal oldali a. carotison echo- 22

23 track rendszerrel szinkron átmérőgörbét regisztráltunk, összesen 5 alkalommal, egyenként 5 másodperc hosszan Mért paraméterek Az artériás vérnyomás A baroreflex-érzékenység meghatározásához a vérnyomást folyamatosan, applanációs tonometriával mértük az a. radialison (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings, Nagy Britannia). Ezt a módszert intraarterialis nyomásmérésekkel korábban már hitelesítették [70]. A módszer lényege, hogy az ér pulzációját érzékelő piezokristályt helyezünk a felületesen elhelyezkedő artéria fölé, és az érzékelt nyomáshullámot számítógép képernyőjén megjeleníthetjük. Ez a módszer több előnyös tulajdonsággal rendelkezik: az a. brachialison mért nyomásértékek alapján automata módon kalibrált, az eszközbe épített servomechanizmus folyamatosan optimálisan állítja be a tonométer helyzetét és a bőrfelszínre gyakorolt nyomását, és a felvétel mentes a mozgási műtermékektől. A BRS meghatározásához szükséges 10 percben a készülék automatikus utánaállító funkcióját kikapcsoltuk, és ezen periódusban kalibrációt sem végeztünk. A Colin-készülék kalibrálásához az a. brachialis diastolés és systolés nyomását a készülékbe épített automata oszcillometriás vérnyomásmérővel mértük. Az a. carotis nyomását az érfal-rugalmassági mutatók számolásához applanációs tonométerrel mértük (SPT-301, Millar Instruments, Houston, Texas, USA). A carotis nyomáshullám kalibrációját az a. brachialis diastolés és az a. radialis átlagnyomásával végeztük [71]. A diastolés brachialis nyomást hozzárendeltük a carotis nyomáshullám minimum pontjához, a radialis átlagnyomását pedig az elektronikusan átlagolt szintjéhez. A tonometriás jel ezen kalibrációja azon a két megfigyelésen alapul, hogy az átlagnyomás a nagy artériákban nem változik, és hogy a diastolés nyomás az a. brachialisban és az a. carotisban közel azonos [72]. 23

24 Az artéria carotis átmérője Az artéria carotis átmérőjét és az átmérő pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus falmozgáskövető technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos készülékből (Scanner 200, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) és a hozzákapcsolt speciális számítógépes szoftverből (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) áll [73-75]. Az a. carotis communis átmérőjét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel, a bifurcatiótól cm-re proximalisan mértük. A felvétel készítése során először kétdimenziós B-módban, hosszmetszetben felkeressük az artériát, és úgy állítjuk be a transducer helyzetét, hogy az abból kiinduló ultrahanghullámok merőlegesen érjék el az eret. A beállítás az a. carotis vizsgálata során akkor pontos, ha a hátsó érfal vér-intima és media-adventitia határa egy-egy-fénylő csíkként jelenik meg a képernyőn. Ezt követően a készüléket M-módba kapcsoljuk, amikor az ér egy előre kiválasztott szegmensén (M-vonal) időben vizsgálható az érfal mozgása (8. ábra). A mérés az EKG QRS-komplexusával egy időben indul. A mérés indítása után a számítógép összegyűjti, digitalizálja és feldolgozza az M-vonal mentén beérkező ultrahangjeleket. Az értékelés az adatgyűjtés után (off-line) történik. Ennek első lépéseként a számítógép képernyőjén megjelennek a felvétel első időpillanatában beérkező ultrahangos jelek (RF-jelek). A számítógép automatikusan egy-egy markert (mozgatható kurzort) helyez az ér első és hátsó falát reprezentáló RF-jelekre, a marker helyzetét a vizsgáló megváltoztathatja. A markerek helyzetének beállításával a vizsgáló kijelöli azt a mintavételezési ablakot, amelyben található RF-jelek értékelésre kerülnek. Magának a mintavételezési ablaknak a nagyságát a számítógép a vizsgált struktúra elmozdulásához igazítja. Az a. carotis esetében az RF-jelek éles határral verődnek vissza a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről (vérintima, media-adventitia határ), ezért a markerek a vér-intima határra állíthatók, lehetővé téve az érátmérő nagy pontosságú meghatározását. Miután a vizsgáló 24

25 jóváhagyta vagy átállította a mintavételezési ablakot, a 2 milliszekundumonként detektált RF-jelek elemzése következik. v. jugularis a. carotis 8. ábra: Az a. carotis communis osztott képernyős ultrahangos képe. Az ábra bal oldalán az ér B-módban látható, a bőr-kötőszövet-vena jugularis képletek alatt. Az ultrahanghullámok merőlegesen érik el az érfalakat, és a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkező határfelületekről verődnek vissza. Ennek megfelelően az artéria első és hátsó falát reprezentáló két-két fényes csík a vér-intima és a media-adventitia határt jelzi. A pontozott vonal az M-vonal, amely mentén az érfal időbeli mozgását vizsgáljuk. Az ábra jobb oldalán az a. carotis M-módú felvétele látható egy szívciklus során (ld. EKG az ábra alsó részén). Systole során mindkét érfal a transducer felé, a laza szövetek irányába mozdul; az első fal mozgása nagyobb mértékű. A diastole alatt mindkét érfal távolodik a transducertől. 25

26 9. ábra: A Wall-Track System számítógépes képernyője. Felül a mérési periódus alatt mintavételezett és tárolt ultrahanghullámok alapján kereszt-korrelációs algoritmussal meghatározott a. carotis communis érátmérő-változás, alul az a. radialis szinkron rögzített nyomása. A mintavételezési ablakon belüli jelek elemzése keresztkorrelációs algoritmus segítségével történik, amely a mozgásban lévő azonos anatómiai képletekről eltérő időpillanatban visszavert ultrahangjelek közti pontosan definiált függvénykapcsolaton alapul. A WTS algoritmus lehetővé teszi az első és hátsó érfal mozgásának nagy pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós hullámot, az érátmérő változását az idő függvényében (9. ábra). Az értékelés során a számítógép meghatározza a QRS-komplexust követő legkisebb érátmérőt, a diastolés átmérőt és a legkisebb és legnagyobb érátmérő különbségét, a disztenziót A maximális oxigénfogyasztás Az aerob kapacitást minden alanyban meghatároztuk. A maximális oxigénfogyasztást (VO 2 max) egy online, számítógép-vezérelt spirometriás rendszerrel mértük (Jaeger 26

27 Dataspir Analyser, Firma Jaeger, Aachen, Németország), lépcsőzetesen emelkedő futópados terhelés alatt (Jaeger 6000 EL, Firma Jaeger, Aachen, Németország) Egyéb paraméterek Mindhárom vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben. Az EKG regisztrálásának célja kettős volt: a WTS algoritmus indítása és a BRS számításához szükséges RR-intervallum meghatározása. A légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenőriztük (Respitrace Ambulatory Monitoring, Ardsley, New York, USA). A korcsoportok légzési frekvenciájában nem volt különbség, 3.4. Számított paraméterek Az artériás baroreflex érzékenysége Az analóg jelek digitalizálása 500 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (offline) került sor. A BRS számítására a WinCPRS (Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország) programot alkalmaztuk, amely képes a vérnyomás és RR-intervallum közti összefüggés időbeli és frekvencia szerinti elemzésére. Az ún. szekvencia módszerrel a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti időbeli kapcsolat vizsgálható [76]. A szekvencia-analízis során a számítógépes program elkészíti a systolés vérnyomás- és az RR-intervallumértékek sorozatát, majd azonosítja azokat a szakaszokat, ahol legalább három, egymást követő szívcikluson keresztül vérnyomás-növekedést RR-intervallumnövekedés vagy vérnyomáscsökkenést RRintervallumcsökkenés kísért. Az előbbiek az ún. felszálló, míg az utóbbiak az ún. leszálló szekvenciák. A szekvenciák értékelésénél figyelembe vett minimális systolés nyomásváltozás 1 Hgmm, míg a minimális RR-intervallumváltozás 5 ms. A BRS 27

28 számértékét a systolés vérnyomás RR-intervallum összefüggés regressziós egyenesének meredeksége adja meg; a BRS kiszámításánál (a regressziós egyenesek meredekségének átlagolásánál) a számítógép csak azokat a szekvenciákat veszi figyelembe, amelyek korrelációs koefficiense a 0,85-t meghaladja. A szekvencia-módszerrel a meghatároztuk a felszálló (Seq+) és a leszálló (Seq-) szekvenciákból számított baroreflex érzékenységet [77]. A spektrális analízis a systolés vérnyomás és az RR-intervallum közti frekvenciakapcsolat vizsgálatát teszi lehetővé. Az elemzés során a jeleket cubic spline interpoláltuk, a szívfrekvenciának megfelelően újra-mintavételeztük [78] és a teljesítményspektrumukat a fast Fourier-transzformáción alapuló Welch-módszerrel számítottuk [79]. Az RR-intervallum és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának négyzetgyöke azon alacsony frekvenciájú (LF: 0,05-0,15 Hz) tartományokban átlagolva, amelyekben a két spektrum koherenciája a 0,5-t meghaladja, megadja az alfa koefficiens (LF α ) értékét [80]. Az alacsony frekvenciájú transzfer funkciót (LF gain ) a 0,05-0,15 Hz frekvenciatartományban a két jel keresztspektrumának és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának hányadosaként számítottuk [81] A cardialis vagus aktivitás A cardialis vagus aktivitást (CVA) a 10 perces nyugalmi RR-intervallum felvétel időbeli és frekvencia szerinti elemzésével (WinCPRS, Absolute Aliens Oy, Turku, Finnország) jellemeztük. A következő paramétereket számtottuk: RR-intervallumok standard deviációja (NNSD); az egymást követő RR-intervallumok különbségeinek átlaga (RMSSD); azon egymást követő RR-intervallumok aránya százalékban kifejezve, melyek legalább 50 ms-mal különböznek egymástól (pnn50); és az alacsony (LF, Hz) és magas frekvenciájú (HF, Hz) RR-intervallum variabilitás teljesítménye. 28

29 Az artéria carotis rugalmassági mutatói Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált érátmérő, érfalvastagság, érátmérőváltozás és vérnyomás alapján meghatároztuk a a carotis compliance-t (CC) és a carotis disztenzibilitási koefficienst (DC). A változókat az alábbi képletekkel számítottuk ki: CC = ΔD/ΔP c és DC=2 (ΔD/D d )/ΔP c. A D d a végdiastolés érátmérő, a ΔD a disztenzió, a ΔP c pedig a carotis pulzusnyomás rövidítése [82]. Az alanyokban minden disztenziós hullámnál meghatároztuk az érfal-rugalmassági mutatókat, majd kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket Statisztika Az egyes korcsoportok közötti különbségeket egyfaktoros ANOVA-analízissel és post hoc Tukey teszttel vizsgáltuk, melyben a faktor a korcsoport volt. A nem hatását kétfaktoros ANOVA-analízissel és post hoc Tukey teszttel vizsgáltuk, melyben az egyik faktor a korcsoport, a másik a nem volt. A hypertoniás és normotoniás, sportoló és nemsportoló csoportok összehasonlítását kétfaktoros ANOVA-analízissel és post hoc Tukey teszttel végeztük, melyben az egyik faktor az edzettég, a másik a szülői hypertonia volt. A változók közötti összefüggéseket lineáris regresszió alkalmazásával elemeztük. A statisztikai elemzést a SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) programmal végeztük. Az adatokat átlag ± 1SEM. formában tüntettük fel. Szignifikáns különbségként a p < 0.05 állapotot értelmeztük. 29

30 4. Eredmények Az életkor baroreflex érzékenységre kifejtett hatását 137 egészséges, 7 és 22 év közötti fiatalon határoztuk meg. Hemodinamikai adataikat a 2. táblázat mutatja. Az I és IV korcsoport között a szívfrekvencia csökkent, míg a systolés nyomás enyhe növekedésének és a diastolés nyomás enyhe csökkenésének köszönhetően az a. brachialis pulzusnyomása nőtt. Az a. carotis és az a. radialis esetében a vérnyomás ehhez hasonló változását találtuk. I II III IV DBP b [Hgmm] 72 ± 2 69 ± 2 70 ± 2 65 ± 2 SBP b [Hgmm] 111 ± ± ± ± 2 ΔP b [Hgmm] 39 ± 2 46 ± 2 a 50 ± 2 a 50 ± 2 a HR [beat/min] 89 ± 2 81 ± 2 a 66 ± 2 a b 64 ± 2 a b 2. táblázat: Hemodinamikai adatok gyermek- és ifjúkorban. a szignifikánsan különbözik az I. csoporttól (p < 0.01); b - szignifikánsan különbözik a II. csoporttól (p < 0.01). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM. A spontán baroreflex indexek jellegzetes korfüggő változást mutattak (10. ábra, felső panel és 3. táblázat). Az I és II korcsoport között ugyan nem volt különbség, a II és III korcsoport között azonban már mindegyik jelentős növekedést mutatott. Az átlagok növekedésével a variabilitás is nőtt. Seq+ és Seq- a IV korcsoportra enyhén csökkent, az LF α és LF gain változatlan maradt. Fiúk és lányok között nem találtunk különbséget a spontán baroreflex indexekben. Az a. carotis systolés és diastolés átmérője folyamatos növekedést mutatott az I-től a IV korcsoportig, a pulzatilis disztenzió azonban nem változott (11. ábra és 4. táblázat). Az átmérő és disztenzió hányadosaként számított pulzatilis strain is csökkent az egyre 30

31 nagyobb pulzusnyomás ellenére is. Ezekből következően az érfal-rugalmassági mutatók (CC és DC) 7 és 22 éves kor között jelentősen csökkentek (30 és 40 %) (10. ábra, középső panel és 4. táblázat). Mind a CC, mind a DC fordítottan korellált az életkorral (r = 0.49 és 0.62; p < 0.001). Fiúk és lányok között nem találtunk különbséget a carotis rugalmassági mutatóiban. A carotis compliance csökkent, és ennek ellenére növekedés mutatkozott a baroreflex érzékenységben. Ez a neurális működés egyre javuló hatásfokát jelzi. Minden alanyra kiszámítottuk az LF gain /CC hányadost, azért, hogy ezt a javulást kvantitatíve is becsülni tudjuk (10. ábra, alsó panel). Az LF gain /CC hányados a baroreflex indexekhez hasonló változást mutatott, növekedése azonban még jelentősebb volt. I II III IV Seq + [ms/hgmm] 18.1 ± ± ± 4.0 a b 25.6 ± 2.4 a Seq - [ms/hgmm] 14.4 ± ± ± 2.2 a b 19.9 ± 1.6 a LF α [ms/hgmm] 12.9 ± ± ± 2.0 a b 21.5 ± 1.6 a b LF gain [ms/hgmm] 6.4 ± ± ± 1.4 a b 15.1 ± 1.3 a b NNSD [ms] 64 ± 4 61 ± 4 81 ± 6 c 72 ± 5 RMSSD [ms] 64 ± 6 55 ± 5 77 ± 8 70 ± 7 pnn50 [%] 28 ± 3 26 ± 4 38 ± 4 37 ± 5 LF [ms 2 ] 1011 ± ± ± 267 c 1186 ± 214 HF [ms 2 ] 1559 ± ± ± 540 c 1692 ± táblázat: Spontán baroreflex érzékenység és cardialis vagus aktivitás indexei gyermek- és ifjúkorban. a szignifikánsan különbözik az I csoporttól( p < 0.002); b szignifikánsan különbözik a II csoporttól (p < 0.002); c szignifikánsan különbözik a II csoporttól (p < 0.05). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM. 31

32 40 LFgain [ms/hgmm] CC [μm/hgmm] ,6 LF gain /CC [ms/μm] 1,2 0,8 0,4 0, életkor [év] 10. ábra: A spontán baroreflex érzékenység (LF gain ), az a. carotis compliance (CC) és az LF gain /CC hányados korfüggő változása gyermek- és ifjúkorban. (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) 32

33 artéria carotis átmérő [mm] éves 10 éves 15 éves 21 éves 1 s 11. ábra: Az a. carotis communis reprezentatív disztenziós hullámai gyermek- és ifjúkorban. I II III IV ΔP c [Hgmm] 27 ± 1 36 ± 1 a 39 ± 1 a 37 ± 1 a D d [μm] 5417 ± ± 59 a 6099 ± 70 a 6190 ± 89 a b D s [μm] 6220 ± ± 61 a 6970 ± 83 a 6980 ± 92 a ΔD [μm] 803 ± ± ± ± 33 strain [%] 14.9 ± ± ± ± 0.5 a CC [μm/hgmm] 30.4 ± ± 1.1 a 23.0 ± 1.0 a 21.8 ± 0.8 a DC [10-3 /Hgmm] 11.2 ± ± 0.4 a 7.5 ± 0.3 a 7.0 ± 0.2 a b 4. táblázat: Az a. carotis communis pulzusnyomása, átmérője és rugalmassági mutatói gyermek- és ifjúkorban. a szignifikánsan különbözik az I csoporttól (p < 0.01); b - szignifikánsan különbözik a II csoporttól (p < 0.01). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.)átlag ± 1SEM. 33

34 40 30 LF gain [ms/hgmm] NNSD [ms] 12. ábra: Spontán baroreflex érzékenység (LF gain ) és cardialis vagus aktivitás (NNSD) közötti összefüggés 7-22 év közötti fiatalokban. (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) LF gain = NNSD (r 2 = 0.30; p < 0.001) A cardialis vagus aktivitást (CVA) jellemző paramétereket a 3. táblázat mutatja. A CVA indexek nem változtak az I és II korcsoport között. A III korcsoportban azonban jelentősen nőttek, majd a IV korcsoportra csökkenni kezdtek. Ezek a változások szignifikánsak voltak NNSD-re, LF-re és HF-re (p < 0.05), RMSSD és pnn50 esetében pedig megközelítették a szignifikáns különbséget (p = 0.09 és 0.07). A spontán baroreflex indexekben és a cardialis vagus aktivitásban mutatkozó korfüggő változások hasonlítottak egymáshoz: a csúcsértéket mindkét esetben a III korcsoportban találtuk. A spontán baroreflex és a CVA indexek között pozitív lineáris összefüggés volt (12. ábra). 34

35 A korrelációs koefficiensek (r) 0.41 és 0.75 között voltak, és p < volt minden összefüggésre. A hypertoniás és normotoniás szülők sportoló és nem-sportoló gyermekeinek antropometriai és hemodinamikai adatait az 5. táblázat mutatja. A nemi megoszlás, az életkor, a testtömeg-index és a vérnyomás nem különbözött a négy vizsgált csoportban. Az edzett alanyok maximális oxigénfogyasztása magasabb volt az edzetlenekénél. edzetlen edzett FH- FH+ FH- FH+ n férfi / nő 13 / / / / 12 életkor [év] 22 ± 1 22 ± 1 21 ± 1 21±1 BMI [kg/m 2 ] 21.0 ± ± ± ± 0.3 DBP b [Hgmm] 65 ± 2 63 ± 2 65 ± 2 64 ± 2 SBP b [Hgmm] 113 ± ± ± ± 3 SBP c [Hgmm] 105 ± ± ± ± 2 ΔP c [Hgmm] 40 ± 1 40 ± 1 39 ± 1 38 ± 1 HR [ütés/perc] 69 ± 3 72 ± 2 62 ± 2 a 62 ± 2 a VO 2 max [ml/kg/perc] 49.1 ± ± ± 1.7 a 56.6 ± 2.1 a 5. táblázat: Antropometriai és hemodinamikai adatok hypertoniás (FH+) és normotoniás (FH-) szülők edzett és edzetlen gyermekeiben. a szignifikánsan különbözik az azonos szülői háttérrel rendelkező edzetlen alanyoktól (p < 0.05). (A rövidítési jegyzék a 3. oldalon megtalálható.) Átlag ± 1SEM. A négy csoport spontán baroreflex indexeit az 14. ábra mutatja. Az edzetlenek között az FH+ alanyok baroreflex indexei alacsonyabbak voltak az FH- alanyokéinál. Az edzetteknél az FH+ és FH- alanyok között nem volt különbség. Az FH+ csoportban az edzett alanyok spontán baroreflex indexei nagyobbak voltak, mint az edzetlenekéi; az FH- csoportban nem találtunk különbséget. 35