A hólyagdaganatok szisztémás kezelése. Biró Krisztina

Átírás

1 A hólyagdaganatok szisztémás kezelése Biró Krisztina

2 Epidemiológia A hólyagdaganat a 2. leggyakoribb urológiai rosszindulatú tumor Világszerte új eset évente M.o.-n új esetet diagnosztizálnak és kb. 800 beteg hal meg ebben a betegségben Magyar nők 1. ffi-ak 7.-ek (világstatisztika)

3 Új gyógyszerek Prostate RCC 4 Number of Drugs Approved by FDA 2 UBC Yr Bellmunt J, et al. Ann Oncol. 2013;24: Slide credit: clinicaloptions.com

4 A húgyhólyagrák stádium beosztása Nem izominvazív húgyhólyagrák(nmibc) (Tis, Ta, T1) 51 75% a betegeknek diagnóziskor nem invazív stádiumú % T2 Ureter Lokálisan előrehaladott Izominvazív húgyhólyagrák (MIBC) (T2, T3a, T3b) 30 42% a betegeknek szervre lokalizált MIBC 1,4 1. Howlader N, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/, based on November 2013 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2014; 2. NCCN Guidelines Bladder cancer v1.2015; 3. Sharma S, et al. Am Fam Physician 2009;80:717 23; 4. Kaufman DS, et al. Lancet 2009;374:234 49; 5. American Cancer Society 2014: Bladder Cancerhttp://

5 A húgyhólyagrákos betegek kezelési irányai * Urológia Onkológia Pathológia TURBT + / Intravesicalis BCG v Mitomycin Követés Neminvazív TCC Progrediált metasztatiku s TCC Neoadj. platina Cystectomia Adj. platina Követés Lokálisan invazív TCC + 5,5% OS előny Ha nem volt neoadj. és pt3b vagy N+ Sugárterapeuta (rad-kem.) Progrediált metasztatikus TCC De novo metasztatikus TCC Platina bázisú kemoterápia/ immunterápia Belmunt et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii40 iii48, 2014 *Az irányok a helyi gyakorlat szerint változhatnak; UC: húgyhólyagrák; TCC: tranzicionális (urothel) sejtes carcinoma

6 Izominvazív hólyagtumor (kérdések) Azonnali cystectomia? Neo-adjuvans kemoterápia cystectomia? Neo-adjuvans kemterápia után az eredménytől függetlenül radikális cystectomia következik vagy jó válasz esetén megőrizhetjük a hólyagot? Radikális cystectomia után adjunk adjuvans kemoterápiát? Van-e elegendő megbízható adatunk a fenti kérdések eldöntésére?

7 Neo-adjuvans kemoterápia

8 Érvek a neo-adjuvans kezelés mellett A radikalis cystectomiát követően a betegek 50%-nál alakul ki metastasis (ezek az áttétek a műtét idején már ott voltak) A magas rizikójú betegeknél (pt3-pt4 és/vagy N+) az ötéves túlélés csak 25-30% US NCI, cancer.gov

9 További érvek A cisplatin tartalmú kemoterápiákkal elért kiváló eredmények Műtét előtt a betegek könnyebben tolerálják a kemoterápiát mint utána Hólyagmegtartás lehetősége

10 Ellenérvek Nehéz megítélni a hatékonyságot (inkább klinikai mint patológiai kritériumok alapján) A kuratív terápia eltolódik (időveszteség) A megtartott hólyagban folyamatosan fennáll a kiújulás veszélye

11 Randomizált neo-adjuvans vizsgálatok Vizsgáló n Kemoterápia Standard Eredmény EORTC 976 CMV/RT vagy cyst. RT/cyst 5,5% különbség SWOG 307 M-VAC cyst cyst 43% vs 57% p=0,06 Nordic ADM/DDP/ RT/cyst RT/cyst 15% különbség T3-T4a Guone 206 M-VAC cyst cyst Nincs k. GISTV 171 M-VEC cyst cyst Nincs k. Nordic MTX/DDP/ cyst cyst Nincs k. Lancet 354 (9178): , 1999 New England Journal of Medicine August 28, (9):859 Scand J Urol Nephrol. 1993;27(3): Scand J Urol Nephrol. 2002;36(6):

12 EORTC/MRC vizsgálat n=976 TCC<7cm, T2(G3), T3, T4a, N0, NX, M0 Randomizálás 3 ciklus CMV Nincs kemoterápia Cystectomia/RT Cystectomia/RT Lancet 354 (9178): , 1999

13 Eredmény 3 évnél 5,5%-os túlélési előny a kemoterápia ágon 50% kemo nélkül 55% kemoval P=0,075 7,4 évnél 5,5% különbség p=0,048 (2002. ASCO Hall RR)

14 10 neo-adjuvans randomizált vizsgálat metaanalízise (n=2687) Túlélés HR (95% CI) P érték Abszolút nyereség (5év) Összes beteg.92 ( ).088 n.k. Cisplatin 1.15 ( ).246 n.k. Cisplatin tart. komb. th..87 ( ).017 5% (1%-7%) 45% 50% Vale CL, Lancet 361: , 2003

15 Kérdések A metaanalízisbe elsősorban fiatal (63-65 éves) jó PS és CrCl betegek adatai kertültek, (mi van a többi beteggel?) Nem volt alcsoport analízis, nem tudjuk kinek igazán jó Fontos a sebészeti ellátás minősége (nem derül ki) Sternberg C és Colette L, BJU Int 2006.szept.98(3):487-9

16 Kérdések beteget kell kezelni hogy 1 életet nyerjünk 5 év alatt- megéri? Nincs információ a toxicitásról ill QoL-ról (milyen árat fizetünk) Egyik vizsgálat sem használta a modernebb kombinációkat (Gemzar-Taxol)

17 Következtetések A pozitív eredménye ellenére az urológusok világszerte nincsenek meggyőződve arról hogy az operabilis betegeknek neo-adjuvans kezelést kéne kapni Továbbra is a cystectomia az arany standard amihez az újabb terápiás lehetőségeket hasonlítjuk. (Sternberg C és Colette L, BJU Int 2006.szept.98(3):487-9)

18 Neo-adjuvans kezelés hólyagmegtartással

19 Neo-adjuváns kezelés hólyagmegtartással Előnye lehet: - Nincs műtét - megmarad a hólyag - megmarad a szexuális funkció Hátránya: El tudunk érni hasonló túlélést mint cystectomiával?

20 Neo-adjuváns M-VAC és hólyagmegtartás CT +TURB (staging) (T2-T4) 3 ciklus neo-adjuvansm-vac CT és TURB (restaging) Az eredmény alapján cystectomia TURB, parciális cyst. (3 havonta cytológia, cystoscopia sz.e. cystectomia) (Sternberg CN, Cancer Ápr; 97: )

21 Túlélési eredmények Vizsgáló Év Kezelés Stádiu m n 5 éves túlélés Padua 1999 Cystect. P2-P4a % 0% USC 2001 Cystect. P2-P4a % 0% Intakt hólyag MSKCC 2001 Cystect. P2-P % 0% MGH 2002 Róma 2003 Szelektív hólyag megtartás Szelektív hólyag megtartás T2-T4a % 46% T2-T % 34% Bassi J Urol 1999, Stein JCO 2001, Dalbagni J Urol 2001, Shipley Urol 2002, Sternberg CN, Cancer 2003

22 Adjuváns kemoterápia

23 Az adjuváns kemoterápia előnyei Azonnali cystectomia A A terápiát a patológiai vizsgálat dönti el A metasztázist akkor kezeljük amikor még mikro

24 Adjuvans kezelés meta-analízis Single agent cisplatin Studer Sub-total Cisplatin-based combinations Skinner Bono Freiha Stockle Otto Sub-total Total Hazard Ratio Chemotherapy better Control better Hazard Ratio=1.02 p=0.945 Hazard Ratio=0.71 p=0.010 Hazard Ratio=0.75 p=0.019 Test for interaction χ 2 =1.20, p= A halálozás kockázatát 25%-kal csökkenti(p=0.02) Abszolút túlélési előny 9% Eur Urol Aug;48(2):

25

26 Disszeminált betegség kemoterápia

27 Cisplatin vs. MVAC Pts With muc, n (n = 255) Cisplatin MVAC Evaluable pts Pts alive at 3 yrs 4 17 Pts alive at 6 yrs* 2 9 *6 pts died of TCC, 1 second carcinoma, 2 other, 1 lost to follow-up. MVAC superior to treatment with cisplatin alone Saxman SB, et al. J Clin Oncol. 1997;15: Slide credit: clinicaloptions.com

28 Gemcitabine/Cisplatin vs MVAC áttétes hólyagdaganat OS Proportion Surviving Median OS, Mos GC 14.0 MVAC 15.2 Log-rank P=.44, Wald s P=.66 GC MVAC Mos N = 405 pts with locally advanced or metastatic UC von der Maase H, et al. J Clin Oncol : Slide credit: clinicaloptions.com

29 Cisplatinra alkalmatlan betegeknél MCAVI vs Gem/carbo EORTC 30986: randomized phase II/II trial in advanced urothelial cancer (N = 238) Survival (% %) Treatment MCAVI Gem/carbo Log-rank test P=.64 First-line Gem/Carbo ORR: 36% Median OS: 9.3 mos 1-yr OS: 37% 5-yr OS: close to zero Treatment MCAVI Gem/carbo Yrs O N Pt at Risk, n De Santis M, et al. J Clin Oncol. 2012;30: Slide credit: clinicaloptions.com

30 Másodvonalú kezelés kemoterápia

31 Áttétes hólyagdaganat másodvonalas kezelése Drug Study Phase N RR,% PFS, Mos OS, Mos Ifosfamide [1] II Gemcitabine [2] II Paclitaxel [3] II Docetaxel [4] II NR 9.0 Pemetrexed [5] II 13 8 NR NR Pemetrexed [6] II Ixabepilone [7] I Witte R, et al. J Clin [ Oncol.1997;15: Albers P, et al. Ann Oncol. 2011;22: Vaughn DJ, et al. Cancer. 2002;95: McCaffrey JA, et al. J Clin Oncol. 1997;15: Galsky MD, et al. Invest New Drugs. 2007;25: Sweeney CJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24: Dreicer R, et al. Cancer. 2007;110: Slide credit: clinicaloptions.com

32 Szisztémás kezelések Docetaxel fejlődése Gemcitabine + cisplatin Standard MVAC 1989 Accelerated MVAC Paclitaxel Vinflunine Cisplatin FDA approved 1978 Gemcitabine EMA approved Vinflunine EMA approved Sternberg CN, Yagoda A, et al. Cancer 1989;64: McCaffrey JA, et al. J Clin Oncol 1997;15: von der MaaseH, et al. J ClinOncol2005;23: Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2001;19: Vaughn DJ, et al. J Clin Oncol 2002;20: Bellmunt J, et al. J ClinOncol2009;27: Rosenberg JE, et al. Lancet. 2016;387:

33 Hólyagdaganatok immunterápiája Első vonal

34 Immunterápia a daganatok kezelésében Nivolumab Melanoma IFN IL-2 FDA approval EMA approval pegifn Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab + ipilimumab Pembrolizumab RCC IL-2 Nivolumab Nivolumab NSCLC Nivolumab Pembrolizumab UC BCG Atezolizumab Nivolumab chl Nivolumab Prostate Sipuleucel-T Sipuleucel-T HNSCC Pembrolizumab Slide adapted from Aurélien Marabelle. ESMO Slide credit: clinicaloptions.com

35 Az UC mutációs rátája magas Melanoma Lung squamous Lung adenocarcinoma Bladder Lung small cell Esophagus Colorectum Cervix Head and neck Stomach Uterus Liver Kidney clear cell Kidney papillary Ovary Prostate Myeloma Lymphoma B-cell Gliona low grade Breast Pancreas Glioblastoma Neuroblastoma CLL Thyroid Kidney chromophobe AML Medulloblastoma ALL Pilocytic astrocytoma Somatic Mutation Prevalence (Number Mutations per Megabase) AlexandrovLB, et al. Nature. 2013;500: Slide credit: clinicaloptions.com

36 Platina kezelésre alkalmatlan betegek Első vonal

37

38 Fázis II PD-1/PD-L1 vizsgálatok 1L cisplatin kezelésre alkalmatlanhúgyhólyag daganat Atezolizumab** IMvigor210 Cohort1 1 Pembrolizumab* KEYNOTE Hisztorikus gem/carbo 3 Betegszám Median követési idő hónap 100 (a 350 bevont betegből) 8 hónap Cisplatin th-ra alkalmatlan Renal impairment ECOG PS2 70% 20% 45% 43% Életkor 80 év felett 21% 34% Felső traktusból kiinduló 28% 20% Visceralis metasztázis 66% 87% ORR: teljes populáció 23% IC0: 21% IC1: 21% IC2/3: 28% 24% PD-L 1<1%: 10% PD-L1 >1-<10%: 15% PD-L1 >10%: 37% 36% Median DoR Fennálló válaszok aránya Nem érték el mfu 17,2 hónap: fennálló válaszok 70% Nem érték el >= 6 hónap 83% Median OS 12-hónapos OS arány 15.9 hónap 57% Nem közölt Nem közölt 9.3 hónap Kezeléssel összefüggő AE (össz/grade 3-4) 66%/ 16% 57% / 16% Az eredmények különböző vizsgálatokból származnak, direkt összehasonlításra nem alkalmasak *Magyarországon és az EU-ban húgyhólyagtumorok terápiájában nem törzskönyvezett készítmény; **Magyarországon és az EU-ban nem törzskönyvezett készítmény Albiges 2016 ESMO Discussant presentation-ből adaptálva : 1. Bellmunt et al. ESMO 2016; 2. Balar et al. ESMO 2016; 3. De Santis et al. JCO 2012

39 Immunterápia platina kezelésre progrediáló betegeknél Másodvonal

40 Összefoglaló platina kezelés után progrediáló UC immunterápiája

41 A jövő? Jelenleg folyó vizsgálatok

42 Neo-adjuváns immunterápiás vizsgálatok Treatments Phase NCT ID Pembrolizumab II NCT Pembrolizumab with gemcitabine ± cisplatin Pembrolizumab with gemcitabine/ cisplatin Nivolumab plus urelumab or nivolumab alone I/II II II NCT NCT NCT Atezolizumab II NCT Slide credit: clinicaloptions.c

43 Neo-adjuváns vizsgálatok

44 Hólyagmegtartás immunterápiával

45 Adjuváns immunterápiás vizsgálatok Trial Name Treatmen ts Atezolizum [1] ab IMvigor0101 vs observation Nivolumab CheckMate 274 [2] vs placebo AMBASSADOR [ 3] Pembrolizu mab vs observation Population With neoadjuvant: ypt2 4a or ypn+ (ypt2-4 or ypn+ for UTUC) Without neoadjuvant: pt3 T4a or pn+ (pt3-4 or pn+ for UTUC) With neoadjuvant: ypt2-pt4a or ypn+ Without neoadjuvant: ypt3-pt4a or ypn+ With neoadjuvant: pt2 and/or N+ Without neoadjuvant: pt3 or pn+ Primar y Endpoi nt DFS DFS DFS, OS 1. ClinicalTrials.gov NCT ClinicalTrials.gov. NCT ClinicalTrials.gov NCT Slide credit: clinicaloptions.c

46 Szisztémás kezelés fejlődése UCC Feb 2017 Nivolumab 2nd line Apr 2017 Atezolizumab 1st-line cis ineligible May 2017 Durvalumab 2nd line May 2017 Avelumab 2nd line Feb Mar Apr May 2017 Pub blication Standard MVAC 1989 Accelerated MVAC 2001 Pembrolizumab 1st-line cis ineligible May 2017 Pembrolizumab 2nd line May 2017 Docetaxel 1997 GC 2000 Paclitaxel 2002 Vinflunine Agency Action Doxorubicin FDA approved Cisplatin FDA approved 2008 Gemcitabine EMA approved 2009 Vinflunine EMA approved 2016 Atezolizumab FDA approved

47 Ajánlás 2018

48 Toxicitás

49 Organ System Integumentary Gastrointestinal Hepatic Renal Reported Toxicities Hives, eczema, vitiligo, pemphigus, lichenoid reactions Enterocolitis, pancreatitis, gastritis, celiac disease Autoimmune hepatitis, sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis Interstitial nephritis, nephrotic syndrome, autoimmune nephropathy Pulmonary Cardiac Endocrine Neurologic Bármilyen -itis Pneumonitis, interstitial lung disease, pleuritis Myocarditis, pericarditis, cardiomyopathy Hypo/hyperthyroidism, hypophysitis, adrenal insufficiency Encephalitis, Guillain-Barre syndrome, myasthenia gravis, mononeuritis, autoimmune inner ear disease Hematologic Hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemophilia, Evans syndrome Rheumatologic Slide courtesy of Matthew R. Zibelman, MD. Polyarthritis, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome Slide credit: clinicaloptions.c

50 Szteroid adására a legtöbb mellékhatás rendeződik Toxicity Grade Rash, pruritus Liver toxicity Diarrhea, colitis Hypophysitis Wks Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30: Slide credit: clinicaloptions.c

51 Összefoglalás

52 A hólyagdaganat kezelése ideális esetben multidiszciplináris onkológiai bizottság döntése alapján történik Urológus, onkológus, sugárterápiás szakember

53 Izominvazív hólyagdaganat A kemoterápia a TCC-ben aktív A hatásos dózis biztonságosan beadható A A neo-adjuváns kemoterápia kicsiny túlélésbeli előny nyújt (egyes típusú evidencia van) Az adjuváns kemoterápia meta-anlízise szintén kicsiny túlélésbeli előnyt mutat, azonban alacsonyabb evidenciával További randomizált vizsgálatok szükségessek

54 Metasztatikus hólyagdaganat A kombinációs kemoterápia az arany standard az előrehaladott betegség cisplatin alapú kemoterápiára jól reagál, ennek ellenére az átlagos OS mindössze 15 hónap Másodvonalú kemoterápia kevéssé hatékony

55 Immunterápia Az FDA által engedélyezett pembrolizumab (1/2) atezoluzimab(1/2) nivolumab(2), durvalumab(2), avelumab(2) cisplatin kezelés után és/vagy első vonalban (CDDP ineligible) aktív és az NCCN ajánlás már tartalmazza További gyógyszerek és indikációk várhatók

56 Köszönöm a figyelmet! Köszönöm a figyelmet!