KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Húgyhólyagdaganatok Haemopoeticus őssejt-transzplantáció Prosztatarák

Átírás

1 4. évfolyam 4. szám december MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Húgyhólyagdaganatok Haemopoeticus őssejt-transzplantáció Prosztatarák Az OGYÉI állásfoglalása A proteaszóma gátlása A burnout szindróma Protonterápia

2

3 KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: Fax: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4): Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: dr. Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: a LifeTime Media Kft. egészségügyi divíziója Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: Fax: litmed@lam.hu Weboldal: Szerkesztő: Borda Tímea Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Korrektor: Kulcsár Gabriella Hirdetésfelvétel: Gál Csongor hirdetési menedzser (gal.csongor@lam.hu) A kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Felelős vezető: Varga Szilárd Terjeszti a Magyar Posta Zrt. Postacím: 1900 Budapest Az MKOT vezetősége: Al-Farhat Yousuf Bodoky György Hideghéty Katalin Lakatos Gábor Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szondy Klára Baki Márta Dank Magdolna Hornyák Lajos Landherr László Oláh Judit Pintér Tamás Szánthó András

4

5 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4): TARTALOMJEGYZÉK Előszó Hírek a világból Gyógyszeres kezelés A húgyhólyagdaganatok komplex kezelése Landherr László Haemopoeticus őssejt-transzplantáció gyermekkori nem hematológiai szolid tumorokban Hauser Péter, Kriván Gergely A prosztatarák kezelése Kullmann Tamás, Kocsis Károly, Szepesváry Zsolt Vélemény Az OGYÉI állásfoglalása a daganatellenes gyógyszerek hasonlóságáról, azonosságáról Molekuláris onkológia A proteaszóma gátlása a daganat kezelésében Kopper László Szupportív kezelés A burnout szindróma megelőzése és kezelése Szy Ágnes Speciális szempontok Protonterápia Lakosi Ferenc, Hadjiev Janaki, Cselik Zsolt, Gulybán Ákos A címlapon Paku Sándor munkája: Egér-coloncarcinoma subcutan tumora. Az erek el helyezkedését CD31 (zöld) festés jelzi. Az int ra tumorálisan (a kép felső része) inkorporált erek a tumor által szintetizált lamininnal (piros) határolt kötőszövetes oszlopokban helyezkednek el. Intratumorálisan az érdenzitás alacsonyabb, mint a peritumorális szövetben. A nekrotikus tumorszövetet nemspecifikus festődés (piros) teszi láthatóvá.

6

7 257 ELŐSZÓ Az ASCO, az FDA és a Friends of Cancer Research közreműködésével jelent meg Broadening the eligibility criterias to make clinical trials more representative témában néhány szerkesztői vélemény. A megfelelő beválasztási kritériumok elsőrendű célja, hogy védje a betegek biztonságát és meghatározza a vizsgálandó populációt, de túlzott szűkítésük lelassítja a vizsgálatok megismerését, kockáztatja az eredmények általánossá tételét és korlátozza a beavatkozások előnyeinek/hátrányainak megismerését és megértését. A fenti szervezetek megvizsgálták a speciális megfelelési kritériumokat (pl. agyi áttétek, minimális életkor, HIV-fertőzés, szervi funkciózavar, előzetes vagy jelenlegi daganatok kezelése), hogy meghatározzák a betegpopulációk nagyságának, illetve a vizsgálatok kiszélesítésének kritériumait és a módosítások lehetőségeit. Összesen öt munkacsoportot alakítottak ki, ezekből hármat röviden bemutatunk jelenleg a HIV-fertőzéssel és a gyermekkori tumorokkal kapcsolatosak nem kerülnek bemutatásra. Az egyik munkacsoport újraértékelte azokat a klinikai vizsgálati kérelmeket, amelyeket az FDA-nek nyújtottak be engedélyezésre. Az értékeléshez a jelenlegi beválasztási kritériumokat használták. Az eredmények alapján a tervezett vizsgálatokban (2015) nagyon leszűkítették a vizsgálandó betegpopulációt, nagyon alacsonyan határozták meg a rizikó határát, amelyek a vizsgálók szerint nem tükrözik a teljes populációt, tehát ki kell tágítani a vizsgálandók körét. Ez egyben szélesebb populáció számára teszi lehetővé az új szerekhez való hozzáférést. Szervi funkciózavar, volt vagy jelenlegi malignitás és komorbiditás miatt a betegek nem kerülnek be a klinikai vizsgálatokba, ezért az abban részt vevők egészségesebbek és fiatalabbak, mint a daganatos betegek átlaga. Eredeti adatanalízissel értékelték az eddigi beválasztási kritériumokat, és konszenzusos ajánlást tettek azok előnyösebb változtatására a beteg biztonságának veszélyeztetése nélkül. Ha a vese funkciózavara feltehetően nem a tumorral kapcsolatos, és a beteg kreatininclearance-e >30 ml/min, a beteget be kell választani a vizsgálatba. Ugyanez a helyzet a májfunkció enyhe vagy mérsékelt zavara esetén, természetesen a beteg biztonságát nem károsítva. Kardiotoxicitásnál az ejekciós frakció a meghatározó a beválasztást illetően, míg a hematológiai laborértékek eltérése esetén is szélesíteni kell a beválasztási feltételeket. A múltban agyi metasztázisoknál a betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatok minden fázisából. A 2016-ban történt megbeszélések változáshoz vezettek, új irányvonalat képviselve. Három csoportot alakítottak ki, az egyikbe a kezelt/stabil betegek kerültek, akiknél a klinikai vizsgálatba történő beválasztást határozottan támogatják. Aktív agyi metasztázisoknál a választás kereteit dolgozzák ki. Leptomeningealis érintettségnél, mind a korai, mind a késői vizsgálatokba a beválasztást javasolják, ha a központi idegrendszer állapotát korrektül meg lehet állapítani az adott tumortípusban a kezelés után. Összefoglalva a fentieket, mértékadó vélemények a klinikai vizsgálatok beválasztási kritériumainak kiszélesítését javasolják, amely kétségtelenül növelheti az adott szerrel kapcsolatos olyan információkat, amelyek pontosabbá teszik a szer értékelését. Ugyanakkor kérdés, hogy hogyan kell értelmezni az olyam molekuláris hibák alapján tett szűkítést, amely kritérium adott szernél a molekuláris hiba meghatározása a kezelés feltétele. A vizsgálatok betegkörének szélesítése megnövelheti a költségeket, amely pedig napjainkban az új szerek engedélyeztetésének kulcsszereplőjévé vált. Biztos, hogy a javaslatok és a viták még sokáig terítéken lesznek, hangsúlyozva mindig az egyénre szabott terápiát mint fejlesztési és vizsgálati célpontot. E lapszámunk nyomdába adása előtt érkezett a Gyógyulj Velünk betegszervezet kérése, hogy közöljük le a magyar gyógyszerügyi hatóság (OGYÉI) nekik írt szakmai, tudományos összefoglalóját a közelmúltban nagy vitákat kiváltott egészségbiztosítói eljárásban érintett daganatellenes készítményekről. Mivel a téma a laikus médiában is jelentős figyelmet kapott heteken keresztül, és az onkológiai szakemberek is eltérő álláspontokat fogalmaztak meg időnként, ezért fontosnak tartjuk, hogy a betegszervezet kérésének eleget téve változtatás nélkül tegyük közzé a szakhatóság tényekre alapozott válaszát, segítve ezzel az evidenciaalapú gyógyszerválasztást az egyes betegek esetében. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):257.

8

9 HÍREK A VILÁGBÓL 259 Ritka AKT-mutáció mint terápiás célpont Az AKT1 E17K mutációk onkogének, sok daganatban előfordulnak, ritkán. A vizsgálatot AZD5363-mal végez ték, ami ATP-kompetitor, panakt-kináz-gátló. A kérdés az AKT t-gátló hatása az AKT-mutációt hordozó daganatokban. 58 előrehaladott szolid tumort kezeltek. A végpontok között az első a biztonság volt, aztán a PFS, illetve a klinikai válasz a RECIST szerint. Az esetek többségében biopsziás mintát és a plazmából kinyert cell-free DNS-t használtak. Kérdés volt a vizsgált minták prediktív biomarker jellege. Az AKT-mutációt hordozó tumoroknál a medián PFS ER+ emlőráknál 5,5 hónap, nőgyógyászati cfdns-ben az AKT-mutáció fokozatos csökkenése összefüggött a jobb PFS-sel és a klinikai válasszal. Az utóbbi nem függött össze a kezelés előtti mutációkkal a cfdns-ben. A leggyakoribb grade 3 mellékhatás volt a hyperglykaemia (24%), hasmenés (17%) és a rash (15,5%). Végső soron igazolódott, hogy a vizsgált AKT-mutáció alkalmas terápiás célpont. Hyman DM, et al. AKT inhibition in solid tumors with AKT1 mutations. J Clin Oncol 2017;35(20): A lenalidomid javítja az ASCT utáni túlélést Három randomizált, kontrollált vizsgálat metaanalízise szerint myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid szignifikánsan javította a túlélést autológ transzplantáción átesett betegeknél. A lenalidomiddal kezelteknél a progressziómentes túlélés medián értéke 52,8 hónap volt, a placebocsoportban pedig 23,5 hónap. Ezek az adatok megerősítik a lenalidomid hatékonyságát ebben a klinikai helyzetben. McCarthy PL, et al. Lenalidomide maintenance after autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: an meta-analysis. J Clin Oncol 2017;35(29): Kemoterápia azonos hatásfokkal mcrcp ellen mcrcp-s betegeknél a randomizált fázis III. vizsgálat eredménye hasonlóságot mutatott a hatást illetően a 20 mg/m 2 vagy 25 mg/m 2 cabazitaxel, illetve 75 mg/m 2 docetaxel között. Mindegyik csoportban a betegek túlélése 24,5, 25,2 és 24,3 hónap volt monoterápia esetén. A 25 mg/m 2 cabazitaxel mutatta a legjobb radiológiai választ, de a mellékhatások (grade 3-4) gyakorisága itt volt a legmagasabb (lázas neutropenia, hasmenés, hae maturia). Az eredmények jelzik, hogy bár a tumorellenes hatások hasonlóak voltak, a mellékhatásokban volt különbség. Oudard S, et al. Cabazitaxel versus docetaxel as first-line therapy for patients with metastatic castation resistant prostate cancer: a randomized phase III trial FIRSTANA. J Clin Oncol 2017;35(28): A nivolumab hatékony az MSI-tumorok ellen Egykarú, fázis II. vizsgálat szerint MSI-pozitív (mikroszatellita-instabilitás) metasztatikus vastagbélrákos betegeknél a nivolumab kezelés eredményesnek mutatkozott. A már sokszorosan kezelt betegek 31%-ánál objektív válasz mutatkozott, míg 66%-nál értek el betegségkontrollt, legalább 12 hetes követésnél. Ezek az adatok jelzik, hogy az ellenőrzőpontokat támadó immunterápia hatékony lehet MSI-pozitív szolid tumoros betegeknél. Overman MJ, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficipient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase II study. Lancet Oncol 2017;18(9): ALK-gátlás gyermekkori tumorokban Az ALK gén fúziója fontos molekuláris hiba gyermekkori ALCL-ben (anaplastic large cell lymphoma) és IMT-ben (inflammatory myofibroblastic tumor), ezért értékelték az ALK-gátló crizotinib hatását olyan betegeknél, akiknek nincs más terápiás lehetőségük a diagnóziskor. Az összválaszolási arány 165 (ALCL165) és 280 (ALCL280) mg/m 2 dózisban kezelteknél 83% és 90%, az IMT-nél 86% volt (100, 160 és 280 mg/m 2 ), a teljes válasz ALCL165-nél, 83%, ALCL280-nál 80%, IMT-nél pedig 36%. A részleges válaszarány 0, 10 és 50%. A válasz hossza 2,7, 0,4 és 1,6 év volt. A leggyakoribb mellékhatás a neutropenia volt. A legtöbb betegnél a kezelés során az NPM/ALKszint csökkent. Az adatok szerint a kiújuló ALCL-es és metasztatikus vagy nem reszekálható IMT-betegeknél a crizotinib kezelés igen hatékony lehet. Mossé YP, et al. Targeting ALK with crizotinib in pediatric anaplastic large cell lymphoma and inflammatory myofibroblastic tumor. A Children s Oncology Group Study. J Clin Oncol 2017;35(28): Antitest-szer konjugátum fázis II.-ben A céldózisok kialakítása labetuzumab govitecan számára, ami egy antitest-szer konjugátum, célozva a KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

10 260 Hírek a világból carcinoembryonic antigénnel kapcsolatos sejtadhéziós molekula 5-öt (CEACAM5). Ebben a kiterjesztett fázis II-be előzőekben már kezelt kiújuló vagy refrakter vastagbélrákos (86 eset) vontak be. Az eredményeket a CEA-szint változásával értékelték. Egy betegnél találtak részleges választ (tartama >2 év), míg 42-nél stabilizálódott a tumor. A PFS 3,6 hónap, a teljes túlélés 6,9 hónap volt. Főbb toxicitások (<grade 3): neutropenia, leukopenia, anaemia és hasmenés. Az antitest-szer konjugátum féléletideje 16,5 óra. Antitestet és antiszert nem találtak. A kétszer egy héten dózist választották a további vizsgálatokhoz. Dotan E, et al. Phase I/II trial of labetuzumab govitecan (Anti-CEACAM5/SN-38 / Antibody-drug conjugate) in patients refractory or relapsing metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2017;35(29): A gemcitabin jobb, mint a gemcitabin plusz erlotinib A gemcitabin standard adjuváns kezelése a reszekálható ductalis pancreasráknak (PC). Az EGFR-gátló er lotinib gemcitabinnal kombinálva hatékonynak mutat kozott, növelte a túlélést a primeren reszekált PC kezelésekor. Összesen 436 beteget randomizáltak. 54 hónapos követésnél 364-nél újult ki a tumor. A kezelés tartama 22 hét (medián) volt mindkét karon. Nem volt különbség DFS-ben vagy az össztúlélésben (kombináció 24,5, gemcitabin, 26,5 hónap). A hosszan tartó túlélés a kombinációnál (számított túlélés) 1,2 és 5 évnél a kombinációnál 77%, 53%, 25% vs. gemcitabin 79%, 54%, 20%. Az enyhén kedvező hatást nem kísérte a melléktünetek fokozódása. E szerint a vizsgálat szerint (ONKCO-005) a PC adjuváns kezeléseként, monoterápiában, a gemcitabin plusz erlotinib nem jobb, mint a gemcitabin egyedül. Sinn M, et al. CONKO-005 aduvant chemotherapy with gemcitabine plus erlotinib versus gemcitabine alone in patients after R0 ion of pancreatic cancer. J Clin Oncol 2017;35(29): Dabrafenib plusz trametinib melanoma ellen Metasztatikus melanoma kezelésének BRAFV600 gátló dabrafenib plusz MEK-gátló trametinib vs. dabrafenib) ötéves tapasztalatairól számolnak be, fázis II. (BRF11320 study part C). 18 beteg maradt a D plusz T 150/2 kezeltek közül 54-ből, és D kezelteknél 45-ből 5 (cross over D+T csoportba). Az össztúlélés D+T kezelésnél 4 év után 30%, 5 év után 28%. A PFS mindkét esetben 13% volt. Hosszú OS volt megfigyelhető olyan betegeknél, akiket D+T-vel kezeltek, az LDH szintje normális volt. A vizsgálat egyik üzenete, hogy voltak 5 éves követésnél is hosszabb túlélést mutató betegek. Long V, et al. Long term outcomes in patients with BRAFV600 mutant metastatic melanoma who received dabrafenib combined with trametinib. J Clin Oncol 2017; JCO Endoxifen, tamoxifen metabolit emlőrák ellen Az endoxifen egy tamoxifenmetabolit, antiösztrogén ak tivitással. 38 metasztatikus emlőrákos beteget vá lasztottak be, akiknél a tumor előzetes kezelés (fulvestrant, tamoxifen) ellenére progrediált. A kezelést 7 héten keresztül heti egyszeri dózisban adták, A dóziseszkalációt abbahagyták, részben, mert még nem érték el az MTD-t, részben a szer koncentrációja meghaladta az 1900 ng/ml-t. Az endoxifen clearence-ét a CYP2D6 genotípus nem befolyásolta. Egy beteg csak egy ciklust kapott toxicitás miatt (tüdőembólia). Klinikai előnyt mutatott a betegek 26,3%-a. A keringésben számos mutációt találtak: PI3CA, ESR1, AKT. Ezekben az esetekben a progressziómentes túlélés rövidebb volt. Végeredményben tumorellenes hatással rendelkezik a Z-endoxifen, így hormonrezisztens metasztatikus emlőrákban. Goetz MP, et al. First-in-human phase I study of the tamoxifen metabolite Z-endoxifen women with endocrine refracter metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2017;35(30): Az eribulin hatékony liposarcoma kezelésére Fázis III. vizsgálat hasonlította össze az eribulint dacarbazinnal, már kezelt, előrehaladt liposarcomás (LPS) vagy leiomyosarcomás (LMS) betegeken, és azt tapasztalták, hogy szignifikánsan javult az OS az eribulinnal kezelteknél, az OS 15,6 hónap volt szemben a 8,5 hónappal. Hosszabb OS-t figyeltek meg eribulin kezelés után minden alcsoportnál. A PFS ugyancsak javult (2,9 vs. 1,7 hónap). Mellékhatás tekintetében nem volt különbség a két kar között. Ez a munka szövettanilag szétválasztott alcsoportokat analizál, ebben az esetben is összehasonlítva itt is az eribulint a dacarbazinnal. Az LPS-alcsoport az eribulin fontos kezelési lehetőség előzetesen már kezelt liposarcomás betegeknél. Ezeket az eredményeket vette figyelembe az FDA, és az EMA az eribulin elfogadásakor. Demetri GD, et al. Activity of eribulin in patients with advanced liposarcoma demonstrated in a subgroup analysis from a randomized phase III study. J Clin Oncol 2017;35(30): KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

11

12

13 GYÓGYSZERES KEZELÉS 263 A HÚGYHÓLYAGDAGANATOK KOMPLEX KEZELÉSE Complex therapy of bladder cancer Landherr László Uzsoki utcai Kórház, a Semmelweis Egyetem ÁOK Oktató Kórháza, Fővárosi Onkoradiológiai Központ, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A húgyhólyagrák a vizeletkiválasztó és elvezető rendszer leggyakoribb malignus tumora. A fejlett országokban a leggyakoribb szövettani típus az urothelialis carcinoma (korábban transitiocellularis carcinoma), mely 90%-ot reprezentál. A nem izominvazív rákok optimális ellátása rendkívül fontos. Azon betegek számára, akiknek izmot infiltráló daganatuk van, a gold standard terápia a radikális cystectomia. Ha a beteg nem alkalmas a műtétre, vagy nem egyezik bele, a maximális TURBT kombinálva sugárkezeléssel és kemoterápiával egy alternatív, szervmegtartó műtét lehet. Azon betegeknek, akiknek invazív tumoruk és medencére lokalizálódó nyirokcsomóáttétei vannak, hat ciklus cisplatinbázisú neoadjuváns kemoterápia javasolt. Metasztatikus esetekben a kombinált kemoterápia meghosszabbítja a túlélést és csökkentheti a tumor okozta tüneteket. Az immunellenőrzőpont-gátló szerek kifejezett aktivitást mutatnak az urothelialis daganatok kezelésében, így mind a kemoterápia utáni progresszió esetén, mind a platinabázisú terápiára nem alkalmas betegeknél preferálhatók. Kulcsszavak: nem izominvazív húgyhólyagrák, cystectomia, multimodális terápia, hólyagmegőrzés, immunterápia SUMMARY Bladder cancer is the most common malignancy involving the urinary system. Urothelial (formerly called transitional cell) carcinoma is the predominant histologic type in the developed countries, where it accounts for approximately 90 percent of all bladder cancers. The optimal management of nonmuscle invasive urothelial cancer is highly important. For patients with muscle invasive cancer the gold standard treatment is the cystectomy. If the patient unable or unwilling to undergo radical cystectomy with urinary diversion, complete TURBT combined with radiation therapy plus chemotherapy may offer an alternative bladder-sparing approach. Patients with muscle invasive disease and regional lymph node metastasis limited to the pelvis (N1-N3), but without more distant lymph node or visceral metastasis may be treated with six cycles of cisplatin-based chemotherapy followed by cystectomy or a combined-modality approach. In metastatic cases the combination chemotherapy may prolong survival and often provides palliation of symptomatic disease. Checkpoint inhibition immunotherapy has substantial clinical activity in post-chemotherapy patients and is the preferred therapy for patients who have progressed after platinumbased therapy or is not suitable for them. Key words: non-muscle invasive bladder cancer, cystectomy, multimodality treatment, bladder sparing therapy, immuntherapy A húgyhólyag (továbbiakban: hólyag) -tumorok a daganat okozta halálozásban a nyolcadik kilencedik he lyet foglalják el. Magyarországon a statisztikák szerint évente új beteg kerül bejelentésre és Levelező szerző: Dr. Landherr László, Uzsoki utcai Kórház, a Semmelweis Egyetem ÁOK Oktató Kórháza, Fővárosi Onkoradiológiai Központ; 1145 Budapest, Uzsoki utca landherr@uzsoki.hu hal meg hólyagrák miatt. A terapeuta számára az igazi kihívást a hólyag izomrétegét infiltráló tumorok és az áttétes betegek (muscle-invasive and metastatic bladder cancer, MiM-BC) jelentik, melyek az összes eset 25 30%-át teszik ki. Ezen betegek prognózisa rossz, az ötéves túlélés 45% körül van, és ez az érték szinte független a terápia milyenségétől. Éppen a lehangoló túlélési eredmények miatt elsőként fontos áttekinteni a korai stádiumú hólyagrák kezelésének modern elveit, mert ezek helyes alkalmazása csökkenti a kiújulás rizikóját és ezáltal a daganatspecifikus halálozást is. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

14 264 Gyógyszeres kezelés Nem izominvazív hólyagrák Az EAU (European Association of Urologists) 2016-os guideline-ja a tumor grádus, a lamina propria invázió, a tumor méret és a kiújuló vagy multifokális megjelenés alapján három rizikócsoportot különített el: Alacsony rizikó: szoliter, low grade, Ta, <3 centiméteres primer tumor, nincs CIS (carcinoma is situ). (A progresszió esélye: 0 4%.) Közepes rizikó: minden olyan tumor, ami nem felel meg sem az alacsony, sem a magas rizikó kritériumainak. Magas rizikó: a következők bármelyikének jelenléte önmagában: CIS, high grade, T1, vagy a következők együttes jelenléte esetén: multiplicitás, >3 centiméter, Ta, low grade. Hasonló stratifikációt fogadott el az Amerikai Urológus Társaság is (1, 2). Transurethralis reszekció A TURBT (transurethral resection bladder tumor) jelenti a kezdeti terápiát, melynek során minden látható tumort el kell távolítani, a gyanús hólyagfalelváltozásokból pedig biopsziát kell végezni kellő mélységű kimetszéssel, hogy a muscularis propria megítélhető legyen. Az adekvát TURBT meghatározó fontossággal bír a beteg további sorsát illetően. A beavatkozást követően egyszeri alkalommal kemoterápiás hólyaginstilláció javasolt. Restaging TUR Amennyiben az első beavatkozás inkomplett volt, vagy a tumor T1 high grade, 2 6 héttel később a TUR megismétlése szükséges. A T1 tumorok stádiuma 30%-ban alulbecsült és valójában T2-nek bizonyul. Az understaging elkerülése céljából kifejezetten ajánlott az ismételt TUR a lamina propriát infiltráló tumorok esetén. A restaging TUR fontosságát mutatja Sfakianos és munkatársainak közleménye betegnél az Legfontosabb megállapítások A nem izominvazív hólyagrákok optimális ellátása csökkenti a kiújulások számát, és ezzel növeli a túlélést. A cystectomia reális alternatívája lehet a maximális TUR, sugárkezelés és kemoterápia együttes alkalmazása. A radikális műtét előtt adott neoadjuváns kemoterápia növeli a túlélést. Az immunellenőrzőpont-gátlók további lehetőséget jelentenek a cisplatin kezelés sikertelensége esetén, illetve a cisplatin kezelésre nem alkalmas betegek számára. ismételt TUR során 55%-ban találtak viabilis tumort, és ezeket a betegeket követve lényegesen alacsonyabb volt a kiújulási arány, mint a csak egy alkalommal operáltak között (5 évnél 62% vs. 77%) (3). Prognosztikai faktorok A nem izominvazív tumorok 40 80%-a adjuváns terápia nélkül 6 12 hónapon belül kiújul, és ezek 10 25%-a válik izominfiltrálóvá, vagy metasztatikussá. A kiújulás legfontosabb prognosztikai faktorai a stádium és a grade, de szerepe van a tumorok számának, méretének és a kísérő Tis/CIS meglétének, valamint a lymphovascularis inváziónak is. Molekuláris markerek meghatározására is intenzív kutatás folyik. Az első vizsgálatok kromoszomális abnormalitásokat céloztak meg, melyek utat nyitottak genetikai alterációk feltérképezéséhez. Az FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) mutációjának jelenléte jobb prognózist feltételez. A génexpressziós profilok segíthetnek kivá lasztani azokat, akiknek agresszív terápiára van szüksége. Legújabban a T1 tumorokat molekuláris szubtípusokba sorolják, mint bazális vagy luminal-like karakterisztikájúak (4). Rizikóstratifikáció A fenti rizikócsoportok ajánlott kezelése: Alacsony rizikó: TURBT egyedül, gyakran egyszeri intravesicalis instillációval. Közepes rizikó: TURBT és intravesicalis adjuváns BCG, vagy intravesicalis kemoterápia. Magas rizikó: TURBT és BCG + intravesicalis kemoterápia vagy cystectomia. Korai cystectomia indokolt: extenzív hólyagfalérintettség, ismételt TUR-ral sem érhető el vizuális tumormentesség, súlyos kísérő dysuria fennállása, hat hónapon belüli kiújulás, ismételt TUR után is perzisztáló T1 stádium. T1 tumor lymphovascularis invázióval, mikropapilláris szubtípus, sarcoma, laphám és adenocarcinoma szövettani típusok, valamint nőknél a hólyagnyak és/vagy urethra CIS, férfiaknál a prosztatikus ductus CIS esetén (5). Intravesicalis kezelések BCG: az élő, attenuált mycobacterium bovis törzs a leggyakrabban használt készítmény, legkevesebb egy, de magas rizikó esetén akár három évig is adandó. Metaanalízisek bizonyítják, hogy csökkenti a recidívaarányt. Kemoterápiás szerek: a mitomycin, az epirubicin és a gemcitabin széles körben használatosak. Egyik sem inferior a BCG-hez viszonyítva, de arra sincs bizonyíték, hogy jobbak lennének, így alternatívaként elfogadható a használatuk. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

15 Landherr L A húgyhólyagdaganatok komplex kezelése 265 Hyperthermia + kemoterápia: a legnagyobb randomizált vizsgálatban 190 közepes vagy magas rizikójú beteget soroltak három karra: BCG, mitomycin egyedül és mitomycin lokális hyperthermiával. A kiújulásmentes túlélés a BCG-hez hasonlítva 78% volt a 65%-kal szemben. Sugárterápia A külső sugárkezelés logikus alternatívája lehetne az intravesicalis kemoterápiának a high grade T1 tumorok esetén a TUR után. Egy 141 beteg bevonásával végzett retrospektív vizsgálatban kemoterápia és sugárterápia szekvenciális adásával 73%-os 10 éves betegségmentes túlélést értek el. Azonban egy másik, prospektív vizsgálatban 60 Gy dózisú besugárzás nem mutatott előnyt az obszervációhoz képest egygócú tumorok esetén, vagy a BCG kezeléshez képest multifokális tumorok, vagy CIS esetén (6). Izominvazív hólyagrák A gold standard terápia a radikális cystectomia. Ez a teljes hólyag és a környéki nyirokcsomók eltávolítását jelenti, férfiaknál többnyire a prosztata és a vesicula seminalisok, nőknél az uterus, ovariumok és a mellső hüvelyfal eltávolításával együtt. Egyaránt elfogadott a nyitott műtét és a minimálisan invazív laparoszkópos technika is. Ez utóbbi, kiegészítve robottechnikával nem mutatott jobb eredményt a 90 napon belüli posztoperatív morbiditás tekintetében, mint a hagyományos technika. Az egyedüli műtéttel elérhető ötéves betegségmentes és általános túlélés férfiaknál 66 68%, nőknél 58 68%, a 10 éves 60 73% és 43 49%, de a nyirokcsomó-pozitív betegeknél csak 20 27%. Neoadjuváns és adjuváns kemoterápia A radikális műtét ellenére a betegek közel felénél két éven belül áttétek jelennek meg. A transitiocellularis (urothelialis) daganatok jól reagálnak cisplatin kezelésre. Randomizált klinikai vizsgálatok igazoltak statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt a cystectomia előtt adott neoadjuváns platinakezelésektől [1A evidencia]. Amerikai statisztikák szerint ennek ellenére csak a betegek mindössze 20%-a kap ilyen terápiát (7). Feltételezhetően Magyarországon sem jobb a helyzet. Neoadjuváns kezelésként 4 6 ciklus MVAC, MVC vagy GC protokoll szerint kezelés adható. Nincs direkt összehasonlító vizsgálat ezek hatásosságára vonatkozóan. Retrospektív vizsgálatban az MVAC-kal elért pcr 23,9%, GC-vel 24,5% volt. 11 randomizált vizsgálat metaanalízise 5 8%-os OS előnyt igazolt. A NORDIC vizsgálatba beválasztott 620 beteg kapcsán megállapítható, hogy a neoadjuváns kemoterápia nincs befolyással a cystectomia elvégezhetőségére. Minden olyan T3-T4 esetben, amikor műtét előtt nem történt kemoterápiás kezelés, ugyanezek a kombinációk adjuvánsan adandók hat ciklusban [kategória: 2A]. 9 randomizált vizsgálat (940 beteg) metaanalízise szerint az OS nő (HR: 0,77), DFS nő (HR 0,66) főleg nyirokcsomó-pozitív betegeknél. A National Cancer Data Base obszervációs vizsgálatába 5653 beteget vontak be, 1293 kapott, 4360 nem kapott adjuváns kemoterápiát. A hétéves OS 37,0% vs. 29,1% volt. Sajnos a radikális műtét után 30%-ban is előforduló műtéti komplikációk miatt az adjuváns kezelésben részesülők száma sem éri el a kívánatos mértéket (7). Neoadjuváns sugárkezelés Retrospektív, kis betegszámú vizsgálatok előnyösnek vélték (11 12%-os túlélési előny, lokális kontroll javulása, downstaging), de a randomizált vizsgálatok ellentmondásosak. A metaanalízisek alapján nem növeli a túlélést. Az NCCN guideline lehetséges opcióként megemlíti ugyan, de nem terjedt el. Hólyagmegőrzés trimodális (multimodális) terápia A kezelések elsődleges célja a hólyagrák meggyógyítása, de természetesen minden beteg szeretné a húgyhólyagját megmenteni. A műtét hátránya a hólyagfunkció elvesztése, a relatív magas korai és késői műtéti szövődményráta, az életminőség romlása. A hólyagprezerváció másodlagos szempont, de főleg fiatal és kövér embereknél nagy jelentőségű. Azon kívül a betegek jelentős része idős (az átlagéletkor 70 év), számos kísérő betegsége van, vagy elutasítja a radikális, jelentős életminőség-romlással járó műtéti megoldást. Míg az önmagában adott kemoterápia nem jelent igazi alternatívát a műtéttel szemben, addig a sugárkezelés és a szinkron adott kemoterápia igen. A Spanish Society of Clinical Oncology (SEOM) már 2011-ben javasolta a multimodális terápiát a hólyagrákok ellátásában, mely lokalizált betegség esetén lehetővé teszi a cystectomia elkerülését arra alkalmas és jól informált, tehát különös gonddal szelektált betegeknél. Az EAU (European Association Urology) ben frissített guideline-ja az irradiációt már elfogadta mint lehetséges hólyagmegőrző kezelést a cystectomiára alkalmatlan betegeknél. Az EAU guideline ekkor figyelembe vette a Medline-ban és a Cochrane-adatbázisban található áttekintő közleményeket, melyeket urológusokból, onkológusokból és sugárterapeutákból álló komprehenzív testület értékelt (8). A sugárkezelés alatt szinkron adott kemoterápia (többnyire mitomycin, fluorouracil, cisplatin) jelentősen fokozza a terápia hatékonyságát. Vannak már próbálkozások gemcitabin adásával is, mely különösen a károsodott vesefunkciójú betegeknél lehet előnyös, ha cisplatin nem adható. Szlovén szerzők 33 inoperábilis, helyileg előrehaladott hólyagrákos betegüknél végeztek radio-kemoterápiát 60 Gy/6 hét standard besugárzási dózissal és hetenként KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

16 266 Gyógyszeres kezelés egyszer adott 75 mg/m² gemcitabinnal. Elfogadható toxicitás mellett 81%-os hároméves betegségmentes túlélést értek el (9). Találhatunk adatokat az MVAC protokoll (methotrexat, vinblastin, doxorubicin, cisplatin) és a sugárkezelés együttes adásáról is, amellyel 80%- os válaszadást tapasztaltak. James és munkatársai a BC2001 számú prospektív, randomizált vizsgálatban 360 beteget soroltak két kezelési csoportba. A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (disease free survival, DFS), a másodlagos végpont az átlagos túlélés (overall survival, OS) volt. Mindkét kezelési ágon Gy összdózisú besugárzás történt, az egyik vizsgálati karon a betegeknek a sugárkezelés egytől ötödik és 16-tól 20-ik napjáig naponta 500 mg/m² fluorouracilt és az első napon 12 mg/m² mitomycint adtak. A szinkron radio-kemoterápia alkalmazása esetén 67%-os kétéves és 48%-os ötéves tumormentes túlélést értek el, szemben az egyedüli irradiációval elért 54, illetve 35%-kal szemben. Ez pedig megegyezik a radikális műtét eredményességével (10). Napjainkban sorra jelennek meg közlemények a hólyagmegőrzés céljából végzett kombinált kezelésekkel elért eredményekről. Smith és munkatársai a Pennsylvania Egyetem urológiai osztályáról 2013-as közleményükben trimodális kezelést javasolnak: maximális transurethralis reszekciót és kemo-radioterápiát azon betegeknél, akiknél a radikális műtét nagy kockázattal jár. Bostoni szerzők a kombinált kezeléssel 70%-os komplett remissziót értek el, és a betegségmentes ötéves túlélés 52% volt (11). A hólyagmegőrzés céljából adott alacsony dózisú indukciós radio-kemoterápia és parciális cystectomia plusz medencei nyirokcsomó-disszekció alkalmazásával elért eredményeikről számolnak be Koga és munkatársai. A tokiói egyetem urológiai klinikáján 1997 és 2010 között 183, T2-4aN0M0 stádiumú beteget kezeltek debulking transurethralis reszekcióval, melyet a radio-kemoterápia követett. A sugárkezelés során 40 Gy-t adtak a kismedencére egyidejűleg két alkalommal 5 5 napon keresztül napi 20 mg cisplatininfúzióval kiegészítve. A részleges műtét elvégezhetőségének kritériuma volt a szoliter, vagy intravesicalisan körülírt tumor, mely a hólyagfal kevesebb mint 25%-át foglalja el, és nem érinti a hólyagnyakat és a trigoniumot. Ha a kezelést követően elvégzett parciális műtétnél reziduális tumort tudtak kimutatni, radikális cystectomiát végeztek. A vizsgálatba bevont 183 beteg közül 87-nél komplett klinikai választ értek el, 65 beteg (36%) felelt meg a részleges műtét kritériumainak. Közülük végül 46 beteget operáltak meg, másik 86 betegnél történt radikális műtét és 51-nél semmilyen. A részlegesen operált betegek közül mindössze három esetben volt szövettanilag igazolt izominfiltrációt adó reziduális tumor. A parciális műtéten átesett betegeknél egyetlen esetben sem észleltek kiújulást, az ötéves daganatmentes túlélés tehát 100% (!) volt (12). A hólyagfunkció megmentésére való törekvés számos jelével találkozhatunk a szakirodalomban is. Bostoni szerzők 348, ct2 4a stádiumú beteget kezeltek kombinált modalitásokkal prospektív vizsgálatban a Massachusetts General Hospitalben. A kezelés neoadjuváns kemoterápiát követően elvégzett maximális transurethralis reszekcióból, majd cisplatinalapú radio-kemoterápia adásából állt. 40 Gy elérése után rebiopsziát végeztek. Azok a betegek, akiknél komplett hisztológiai regressziót találtak, azok további sugárkezelést és adjuváns kemoterápiát is kaptak. 102 betegnél (29%) történt radikális műtét, nem megfelelő válasz vagy recidíva miatt. A betegek 72%-ánál (T2 esetekkel együtt 78%) sikerült a hólyagmegőrzés! A T3 T4 tumoroknál az 5, 10 és 15 éves betegségmentes túlélés 53, 49 és 49% volt. Mindezek alapján a szerzők támogatják a hólyagmegőrző terápiát az arra alkalmas betegeknél (13). Jelentős áttekintő közleménynek számít a nemzetközi irodalomban Weiss és Sauer munkája Frankfurtból és Erlangenből. Németországban a már említett BC2001 számú multicentrikus klinikai vizsgálatban 45 centrum vett részt. A szerzők összegezték a radio-kemoterápiával szerzett eddigi tapasztalatokat és az elért eredményeket, melyek szerintük egyaránt bizonyították a kombinált kezelés előnyét az egyedüli sugárkezeléssel szemben, másrészt azt, hogy egyenértékű alternatíva lehet a radikális műtéttel szemben (14). Áttétes betegség kemoterápia A preferált első vonalú kezelés a cisplatinalapú kombinált kemoterápia. A betegek egy kis hányada nyirokcsomó- és/vagy tüdőmetasztázissal meggyógyítható. A kombinált kezelés egyértelműen hatásosabb, mint az egyedüli cisplatin adagolás. Sajnos a cisplatin toxicitása miatt a betegek egy részének nem adható. A medically frail betegkategória, akiknek a cisplatin adása nem ajánlott (15): ECOG >2, Karnofsky PS 60 70%, Kreatinin-clearance kevesebb, mint 60 ml/min, Legalább 25 db halláscsökkenés két egymás utáni frekvencián, Grade 2 vagy nagyobb perifériás neuropathia. A cisplatinbázisú leggyakrabban alkalmazott kombinációk a következők: MVAC Methotrexat (30 mg/m 2 az 1., 15., 22. napon), vinblastin (3 mg/m 2 a 2., 15., 22. napon), doxorubicin (30 mg/m 2 a 2. napon), és cisplatin (70 mg/m 2 ), ismétlés minden 28. napon hat ciklusig. GC Gemcitabin (1000 mg/m 2 az 1., 8., 15. napon) plusz cisplatin (70 mg/m 2 a 2. napon), ismétlés minden 28. napon, maximum hat ciklus. PGC Paclitaxel (80 mg/m 2 a gemcitabin és a cisplatin előtt adva az 1. és 8. napon), gemcitabin (1000 mg/ m 2 az 1. és 8. napon), cisplatin (70 mg/m 2 az 1. napon), ismétlés minden 21. napon maximum hat ciklus. Az MVAC a standard első vonalú kezelés, mely randomizált klinikai vizsgálatok eredményén alapul. Az MVAC KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

17 Landherr L A húgyhólyagdaganatok komplex kezelése 267 az egyedüli cisplatin kezeléshez képest az ORR-t 12-ről 39%-ra, a PFS-t négy hónapról tíz hónapra, az OS-t nyolcról 13 hónapra emelte (15). A gemcitabin plusz cisplatin (GC) kombinációja hasonló hatékonyságú, de kissé kevésbé toxikus, mint az MVAC (16, 17). A triplet kombináció, a paclitaxel, gemcitabin és cisplatin (PGC) az EORTC vizsgálat alapján egyértelműen egyenértékű, vagy jobb választás lehet az MVAC-kal szemben, ugyanis az OS értékét 13-ról 16 hónapra növelte, bár a toxicitás is jelentősen nőtt (18). Azoknak a betegeknek, akiknél cisplatin nem alkalmazható, a carboplatin-gemcitabin kombináció adása jöhet szóba. A kezelés hatékonyságát az EORTC trial bizonyította. 238 kemoterápia-naiv beteget, akiknek az ECOG státusza 2 vagy rosszabb és a GFRje ml/min volt, randomizáltak carboplatin + gemcitabin vagy methotrexat + carboplatin + vinblastin (MCAVI) kezelésre. Az OS és az ORR nem különbözött szignifikánsan a két karon, de a toxicitási profil lényegesen kedvezőbb volt a carboplatin-gemcitabin karon (19). Mono-kemoterápia Számos kemoterápiás szer mutat hatékonyságot az urothelialis daganatokkal szemben (a már említetteken kívül az ifosfamid, epirubicin, docetaxel) de ezek jellemzője a rövid ideig tartó hatástartam, és hogy a túlélést nem befolyásolják. Így a monoterápia alkalmazása nem javasolható. Áttétes betegség immunterápia Az utóbbi évtizedben óriási lendületet kapott az immunterápiás lehetőségek kutatása, mely néhány daganat lokalizációban (pl. melanoma, veserák, nem kissejtes tüdőrák) igazi átütő sikert hozott. A hólyagtumorok kezelésében jelenleg öt immunterápiás készítmény került FDA befogadásra. Ezek: a PD-1 (programmed cell death-1 protein) -gátló pembrolizumab és nivolumab, a PD-L1 (programmed cell death-1 protein ligand) -gátló atezolizumab, avelumab és durvalumab. Miután az áttétes betegek közel ötven százaléka nem alkalmas cisplatinbázisú kemoterápiára, az immunterápiás szerek az első, és a cisplatin kezelés sikertelensége utáni másodvonalban is lehetőséget jelentenek. Első vonalú kezelés cisplatinra alkalmatlan betegeknél Pembrolizumab A fázis 2 KEYNOTE-052 vizsgálatba 374 cisplatin kezelésre alkalmatlan lokálisan előrehaladott, vagy metasztatikus beteget választottak be. Az átlagéletkor 74 év (!) volt, de a betegek 29%-a 80 éves is elmúlt. Minden harmadik héten 200 mg pembrolizumabot kaptak, maximum két évig. A medián follow-up 9,5 hónap, az elsődleges végpont az objektív válaszráta volt, mely 29%-nak adódott (22% parciális és 7 komplett válasz). Az OR magasabb volt a PD-L1 10% feletti expressziója esetén, de az alig expresszálók között is volt reagáló beteg (20). Atezolizumab Egy multicentrikus egykarú, fázis 2 vizsgálatban cisplatin kezelésre nem alkalmas 119 betegnek adtak háromhetenként 1200 mg atezolizumabot. 17 hónapos medián követési időnél 27 beteg (23%) reagált a kezelésre, közülük 11 (9%) komplett választ adott. A reagálók átlagos túlélése 16 hónap volt (21). Másodvonalú kezelés cisplatin adása utáni progresszió esetén Pembrolizumab A fázis 3, KEYNOTE-045 vizsgálatban 542 beteget randomizáltak platinabázisú terápia alatt vagy után bekövetkező progresszió esetén a pembrolizumab vagy a vizsgáló választása szerinti paclitaxel, vagy docetaxel, vagy vinflunin monoterápiára. A beválasztásnál nem vették figyelembe a PD-L1 expresszió mértékét. Elsődleges végpontok a PFS és az OS voltak. A 2017-es ASCO-n ismertetett értékelések szerint az OS 10,3 versus 7,4 hónapnak adódott, de a PFS-ben nem volt szignifikáns különbség. A válaszadási ráta magasabb volt a pembrolizumabkaron (21,1 vs. 11,0%) és a válasz időtartama is hosszabb volt. A G3/4 mellékhatások lényegesen kisebb arányban fordultak elő az immunterápiás karon (15,0 vs. 43,9%) (22). Atezolizumab A PD-L1 inhibitor atezolizumabot 2016 májusában fogadta be az FDA a platinabázisú kemoterápia alatt, vagy annak befejezése után 12 hónapon belüli progresszió esetére. Dózisa 1200 mg iv. háromhetente. Az NCT számú fázis 2 vizsgálatban 310 beteg vett részt. Az objektív válasz 15% (45 beteg) volt, és közülük 38-nál még a 12 hónapos medián follow-up idején is tartott a válasz. A reagálók között voltak olyanok is, akiknél nem tudtak PD-L1 expressziót igazolni. A leggyakoribb mellékhatás (16%) a gyengeség volt, de grade 3/4 fokozatú csak öt esetben fordult elő (23). A NCT (IMvigor) számú fázis 3 vizsgálat jelenleg még folyamatban van, hogy konfirmálja az atezolizumab helyét az urothelialis daganatok kezelésében. Nivolumab A nivolumabot a fentiekkel azonos indikációban 2017 februárjában fogadta be az FDA. Az eddigi két fázis 2 vizsgálata közül a nagyobba (CheckMate 275) 270 beteget vontak be, akik 3 mg/testsúlykilogramm dózisú kezelést kaptak kéthetente. Az ORR 19,6% volt és függetlennek tűnt a PD-L1 szintjétől. Viszont az átlag hét hónapos követésnél a reagálók kohortjának OS értéke 8,7 hónap, az 1%-nál magasabb PD-L1 expreszszió esetén 11,3, az alacsonyabb értékkel rendelkező betegeknél csak 6,0 hónapnak adódott (24). Avelumab Az avelumab törzskönyvezése egy fázis 1 vizsgálaton alapult, melynek során az ORR 18%, az OS 13,7 hónap, az egyéves túlélési ráta 54% volt. További 1b-II fázisú vizsgálatok vannak még folyamatban (25). Durvalumab A durvalumab hatásosságáról is egyelőre csak egy fázis 1 2 vizsgálat 191 betegének adatai KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

18 268 Gyógyszeres kezelés állnak rendelkezésre. 34 betegnél mértek választ, közülük hétnél teljeset. Az ORR 17,8%, az egyéves ORR 55% volt (26). Az immunellenőrzőpont-gátló terápiák eddigi eredményeit röviden összefoglalva, azt láthatjuk, hogy az öt készítmény hatásossága között csekély a különbség. Az ORR 15 21,1%, a medián OS 7,9 14,1 hónap, a medián PFS 1,5 2,2 hónap, a kezeléstől függő grade 3/4 toxicitás 6,8 18% között változik. Eddig a megfelelő betegszelekció alapját képező biomarkert nem sikerült azonosítani (27). Másodvonalú kemoterápia Akkor indokolt, ha a beteg nem alkalmas immunterápiára, vagy az immunterápia után progrediált a betegség. A már a kombinációk részeként említett gyógyszerek (paclitaxel, docetaxel, gemcitabin, ifosfamid, oxaliplatin és a pemetrexed) közös jellemzője, hogy fázis 3 vizsgálatot nem végeztek velük ebben az indikációban. Különböző, kis szériát tartalmazó közlemények alapján 20%-körüli válaszadással lehet számolni, de nincs adat, hogy az OS-t javítanák. A vinflunint egy fázis 3 vizsgálatban hasonlították össze a BSC-vel, az ORR mindössze 9% volt. A pemetrexed és a nab-paclitaxel adásával kis esetszámú kohorszokban 28%-os válasz sikerült elérni. Target terápiák A molekuláris vizsgálatok meghatároztak genetikus és epigenetikus alterációkat, melyeknek 60%-a célpontja lehet már más indikációban befogadott célzott terápiáknak. Ilyenek például: tirozin-kináz-receptormutációk, (RAS/RAF, PI3K, AKT) és mammalian target of rapamycin (mtor) jelutak, G1-S sejtciklus regulátorok, mint a TP53, RB1, FGFR3 mutációk és transzlokációk, PTEN deléciók, FGFR1, CCND1 és MDM2 amplifikációk, sejt chromatin remodelláló gének aberrációi. A szomatikus mutációk és az immunterápia hatásosságának összefüggésére már a legutóbbi ASCO-n is rámutattak. A jövő terápiás paradigmáját jelentheti, ha az urothelialis hólyagrákot a molekuláris jellemzői szerint csoportosítva, illetve felosztva próbáljuk majd megtalálni az adott betegnek legjobb terápiát. Például, ma már tudjuk, hogy a pembrolizumab hatásosabb magas mikroszatellita instabilitás (MSI-H) vagy mismatch repair decient (dmmr) esetekben. Irodalom 1. Babjuk M, Böhle A, Burger M, et al. EAU Guidelines on Non- Muscle-invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder: Update Eur Urol 2017;71: Soukup V, Čapoun O, Cohen D, et al. Prognostic Performance and Reproducibility of the 1973 and 2004/2016 World Health Organization Grading Classification Systems in Non-muscleinvasive Bladder Cancer: A European Association of Urology Non-muscle Invasive Bladder Cancer Guidelines Panel Systematic Review. Eur Urol Sfakianos JP, Kim PH, Hakimi AA, et al. The effect of restaging transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with nonmuscle invasive bladder cancer treated with intravesical bacillus Calmette-Guérin. J Urol 2014;191: Hedegaard J, Lamy P, Nordentoft I, et al. Comprehensive Transcriptional Analysis of Early-Stage Urothelial Carcinoma. Cancer Cell. 2016Jul;30(1): Epub 2016 Jun (Accessed on July 26, 2016). 6. Harland SJ, Kynaston H, Grigor K, et al. A randomized trial of radical radiotherapy for the management of pt1g3 NXM0 transitional cell carcinoma of the bladder. National Cancer Research Institute Bladder Clinical Studies Group. J Urol 2007;178(3Pt1): Porter MP, Kerrigan MC, Donato, et al. Patterns of use of systemic chemotherapy for Medicare beneficiaries with urothelial bladder cancer. Urol Oncol 2011;29: Morales R, Font A, Carles J, et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of invasive bladder cancer. Clin Transl Oncol 2011 Aug;13(8): Stenzl A, Cowan NC, De Santis M, et al. Treatment of muscleinvasive and metastatic bladder cancer: Update of the EAU guidelines. Actas Urol Esp 2012;36: Borut K, Lijana ZK. Phase I study of radiochemotherapy with gemcitabine in invasive bladder cancer. Radiother Oncol 2012 Mar;102(3): Smith ZL, Christodouleas JP, Keefe SM, et al. Bladder preservation in the treatment of muscle-invasive bladder cancer (MIBC): a review of the literature and a practical approach to therapy. BJU Int Jan Koga F, Kihara K, Yoshida S, et al. Selective bladder-sparing protocol consisting of induction low-dose chemoradiotherapy plus partial cystectomy with pelvic lymph node dissection against muscle-invasive bladder cancer: oncological outcomes of the initial 46 patients. BJU Int 2012Mar;109(6): Efstathiou JA, Spiegel DY, Shipley WU, et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: the MGH experince. Eur Urol 2012Apr;61(4): Weiss C, Sauer R. Organerhaltende Radiochemotherapie - eine geprüfte Alternative zur initialen Zystektomie bei Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie. Strahlenther Onkol 2012;188: Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol 2011;12(3): Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992;10(7): von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;18(17): Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study J Clin Oncol 2012;30: De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/ III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/ KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

19 Landherr L A húgyhólyagdaganatok komplex kezelése 269 carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study J Clin Oncol 2012;30: Balar AV, Castellano D, O Donnell PH, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEY- NOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;Sep26.pii:S (17) Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et al. IMvigor210 Study Group. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017;389(10064): Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376: Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031): Sharma P, Callahan MK, Bono P, et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016;17(11): Apolo AB, Infante JR, Balmanoukian A, et al. Avelumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, In Patients With Refractory Metastatic Urothelial Carcinoma: Results From a Multicenter, Phase Ib Study. Clin Oncol 2017;35(19): Powles T, O Donnell PH, Massard C, et al. Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Updated Results From a Phase 1/2 Open-label Study. JAMA Oncol 2017;3(9):e Maráz A, Géczi L. Az immunterápia szerepe az uroteliális daganatok modern kezelésében. Magyar Onkológia 2017;61(2): KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

20

21 GYÓGYSZERES KEZELÉS 271 HAEMOPOETICUS ŐSSEJT-TRANSZPLANTÁCIÓ GYERMEKKORI NEM HEMATOLÓGIAI SZOLID TUMOROKBAN Hematopoetic stem cell transplantation for pediatric non-hematological solid tumors Hauser Péter 1, Kriván Gergely 2 1 Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekklinika, Budapest 2 Egyesített Szent István és Szent László Kórház-Rendelőintézet, Gyermekhematológiai és Őssejt-transzplantációs Osztály, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A nagy dózisú kemoterápiát követő autológ őssejt-átültetést és az allogén őssejttranszplantációt mintegy három évtizede alkalmazzák a gyermekkori nem hematológiai szolid tumorok kezelésében. Az autológ őssejt-transzplantáció számos rossz prognózisú kemoszenzitív daganattípus esetében a standard primer kezelés részévé vált (neuroblastoma, Ewing-sarcoma, medulloblastoma), számos betegségben recidiváló és refrakter esetek egy részében hatékonyan alkalmazhatóak (csírasejtes daganatok, Wilms-tumor). A csökkentett intenzitású kondicionálással végzett allogén őssejt-transzplantációk nem váltották be a hozzájuk fűződő reményeket a nem hematológiai szolid tumorok esetében. Jelen tanulmányban részletesen elemezzük az autológ és allogén transzplantáció helyét a különböző szolid tumorok kezelésében. Kulcsszavak: őssejt-transzplantáció, szolid tumor, gyermek, autológ, allogén SUMMARY High-dose chemotherapy followed by stem cell rescue or allogeneic stem cell transplantation in the treatment of solid tumor with non-hematologic origin applied for more than three decades. High-dose chemotherapy with stem cell rescue is the part of standard first line therapy for several chemosensitive tumors with unfavorable outcome (neuroblastoma, Ewing-sarcoma, medulloblastoma), and also successfully applied in certain therapy-resistant or recurrent solid tumors (germ cell tumors, Wilmstumor). Allogeneic transplantation with reduced intensity conditioning is still not successful in terms of survival in pediatric solid tumors with non-hematological origin. In present paper results of autologus and allogeneic stem cell transplantation in different pediatric solid tumor are discussed. Key words: stem cell transplantation, solid tumor, child, autologus, allogeneic Levelező szerző: Dr. Kriván Gergely, Egyesített Szent István és Szent László Kórház-Rendelőintézet, Gyermekhematológiai és Őssejt-transzplantációs Osztály; 1097 Budapest Albert Flórián u Korábban az esetek túlnyomó részében gyógyíthatatlan gyermekkori rosszindulatú daganatos betegségek túlélése jelentősen javult az elmúlt évtizedekben. A tartós túlélők száma a világ fejlettebb részében ma már meghaladja a 80%-ot (1). A gyermekkori szolid tumorok esetében a túlélési adatok valamivel rosszabbak (1). Az elmúlt évtizedek során a szolid tumorok esetében a túlélés ilyen jelentős javulásához számos tényező járult hozzá. Ezek közé sorolhatók a jobb képalkotó modalitások (pl. MR), mely a betegség kiterjedésének pontosabb besorolását tette lehetővé; a műtéti technikák fejlődése, mely elősegítette a minél teljesebb tumoreltávolítást; a sugárkezelés pontosságának növekedése, mely a sugárdózis célzottabb leadását tette lehetővé; a kombinált kemoterápiás sémák alkalmazása; a szövettani vizsgálati technikák fejlődése, mely elősegítette a megbízhatóbb szövettani besorolást, illetve az úgynevezett szupportív terápiák fejlődése. Ennek a fejlődésnek részét képezte továbbá egyes kemoszenzitív, de a túlélés szempontjából rossz prognózisú esetekben a haemopoeticus őssejtek terápiás alkalmazása. A vérképző őssejtek felhasználása két módon történhet: egyrészt nagy dózisú kemoterápiával kombinálva, a citosztatikumok által elpusztított csontvelői sejtek pótlására, mentő (rescue) terápia formájában (autológ őssejt-transzplantáció), illetve főként hematológiai betegségekben a donor fehérvérsejtek daganatellenes hatásának (graft versus leukémia, graft versus tumorhatás) kiaknázásaként (allogén őssejt-transzplantáció). Mindkét eljárásnak komoly korlátai vannak: az első esetben a terápiás hatás kizárólag a kemoterápia hatékonyságán alapul, azaz csak kemoszenzitív betegségekben eredményes, KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

22 272 Gyógyszeres kezelés míg utóbbi esetben a donor eredetű immunrendszer immunterápiás hatása csak megfelelően immunogén tumorok gyógyításában érvényesül. Az utóbbi évtizedekben e korlátok leküzdésére számos megközelítést alkalmaztak. Autológ transzplantációnál mindig felmerül annak a lehetősége, hogy a relapszus a csontvelőből legyűjtött graft tumorsejt-kontaminációjából származik, ezért a graft in vitro tisztítását (tumor purging) vagy a CD34+ vérképző őssejtek szelektív kiválasztását és visszaadását alkalmazták e potenciális szövődmény megelőzése végett. E módszerek azonban sejtvesztést eredményeztek és késleltették a beadott sejtek megtapadását. Később egyértelművé vált, hogy a relapszusok sokkal inkább a primer tumorok helyén jelentkeznek, mintsem a beadott graftból származnak. Továbbá a graft fagyasztása-olvasztása további tumorsejt-pusztulást jelent. A kemoterápiához kapcsolt, kolóniastimuláló faktorokkal, perifériás vérből végzett mobilizálás a vérképző őssejtekre hatva kiküszöböli a szignifikáns tumorsejt-kontaminációt, így a graft tisztításának nincs hatása a kimenetelre (2). Az autológ transzplantációk eredményessége a kemoterápia nagyobb dózisintenzitásával is növelhető. Az úgynevezett tandem transzplantációk során a csontvelő regenerációja után egymás után többször adnak be nagy dózisú kemoterápiát, majd autológ őssejteket. Legfontosabb megállapítások Az autológ őssejt-transzplantáció az elmúlt évtizedekben fontos szerepet töltött be a rossz prognózisú kemoszenzitív daganatok esetében. Az autológ őssejt-transzplantáció számos gyermekkori nem hematológiai daganattípusban jelentősen meg tudta növelni az eseménymentes- (EFS) és az össztúlélést (OS) a primer kezelés részeként (neuroblastoma, medulloblastoma, Ewing-sarcoma). Számos kemoszenzitív, de terápiarezisztens, vagy recidiváló daganat esetében, ha a korábbi kezelés során nem alkalmaztak autológ őssejt-transzplantációt, alkalmazása növelheti a betegek túlélési esélyeit (csírasejtes daganatok, Wilms-tumor). A számos, hosszú távú mellékhatással járó autológ őssejt-transzplantáció alkalmazását az elkövetkező évtizedekben nagy valószínűséggel fokozatosan kiszorítják az újabb terápiás eszközök: protonterápia, metronomikus kezelések, célzott molekuláris gyógyszerek és esetleges immunterápiás módszerek. A csökkentett intenzitású kondicionálással végzett allogén őssejt-transzplantációk nem váltották be a hozzájuk fűződő reményeket a nem hematológiai szolid tumorok esetében. További lehetőség a primer daganatellenes kezelésben nem alkalmazott, esetleg új támadásponttal rendelkező citosztatikumok beillesztése a transzplantáció előtti ún. kondicionáló (előkészítő) kezelésben (pl. buszulfán, treoszulfán, thiotepa). Sok esetben kombinálják az autológ őssejt-transzplantációt poszttranszplantációs immunterápiával (pl. antigd2 antitest neuroblastomában) (3). Az allogén transzplantációk immunterápiás hatását szolid tumorokban számos esetben igazolták, ugyanakkor az eljárás korlátját jelentik a rövid és hosszú távú szövődményei (pl. akut és krónikus graft versus host reakció), illetve a donorral kapcsolatos technikai és etikai kérdések. Az autológ és allogén transzplantáció kombinálása azon a stratégián alapul, hogy az autológ átültetéssel csökkentett tumortömeget az allogén transzplantáció teljes mértékben eltünteti, majd folyamatos daganatkontrollt eredményez. Ez a stratégia szolid tumorokban kevéssé eredményes (4). Az őssejt-transzplantációt alkalmazó eljárások fő nehézsége hosszú ideig a transzplantációval összefüggő morbiditás és mortalitás (TRM) volt. Ennek hátterében kisebb részben az extrém dózisban alkalmazott kemoterápiás szerek parenchymás szerveket károsító hatása áll, nagyobb részben a kezelés következtében kialakult apláziás szak hosszúsága jelentette. Az apláziás időszak hosszúsága függvényében a betegek fokozottan ki vannak téve súlyos, egyes esetekben halálos fertőzéseknek. Az őssejt-transzplantációhoz korábban csontvelői őssejteket használtak, amelyek esetében a megtapadás (engraftment) 3-4 hétig is elhúzódott. A jelenleg alkalmazott, perifériás vérből történő őssejtgyűjtéssel (ferézis) sokkal több őssejt nyerhető és adható vissza a betegeknek. Tekintettel a korábban hangsúlyozott tényre, mely szerint az autológ transzplantáció kulcsa a nagy dózisú kemoterápia, a súlyos nyálkahártya-károsodás jelenleg sem elkerülhető. A súlyos mucositis tovább növeli a fertőzések veszélyét, következésképp a perifériás sejtek alkalmazása igen előnyös, hiszen a fokozott infekciós kockázattal járó apláziás időszak mindössze napra csökkenthető. A perifériás őssejtgyűjtést a terápiás protokollok jellemzően a kezelés kezdeti időszakára időzítik, amikor a kemoterápia csontvelői toxicitása még kevésbé kifejezett és az őssejtek még jól mobilizálhatók. Recidív esetekben a perifériás őssejtgyűjtés komoly nehézségekbe ütközik. Ezen a problémán segít a CXCR4-antagonista plerixafor alkalmazása (5). A fenti stratégiának köszönhetően a 2000-es évekre a szolid tumorokban alkalmazott autológ őssejt-transzplantáció biztonságos eszközzé vált. A beavatkozással összefüggő halálozás (TRM) mindössze 1-2%, azaz a beteg sorsát szinte kizárólag a terápiás válasz határozza meg. A továbbiakban áttekintjük, mely daganattípusok esetén, milyen helyzetekben alkalmaznak gyermekeknél KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

23 Hauser P, Kriván G Haemopoeticus őssejt-transzplantáció gyermekkori nem hematológiai szolid tumorokban 273 jelenleg autológ, illetve allogén őssejt-transzplantációt, és ezek mennyire tekinthetők hatékonynak. Neuroblastoma A neuroblastoma a szimpatikus ganglionokból, illetve leggyakrabban a mellékveséből kiinduló gyermekkori rosszindulatú daganatos betegség. A kimenetel szempontjából három fő befolyásoló tényező ismert: a beteg életkora (1,5 év alatt vagy felett), klinikai stádium (1 4) és egy molekuláris faktor (N-myc amplifikáció) jelenléte. A 1,5 év alatti, N-myc nem amplifikált bármilyen stádiumú, illetve a 1,5 év feletti 1 3 stádiumú N-myc nem amplifikált esetek túlnyomó többsége meggyógyul. Az életkortól függetlenül rossz prognózisúnak tekinthető minden N-myc amplifikált eset, és a 1,5 év feletti 4. stádiumú esetek. Ezekben az esetekben a primer kezelés részeként, valamint recidiváló betegeknél jelen tudásunk szerint a végleges gyógyuláshoz elengedhetetlen az autológ őssejt-transzplantáció alkalmazása. A gyermekkori szolid tumorok közül a 1,5 év feletti disszeminált, vagy bármely N-myc amplifikált neuroblastomában alkalmazzák legszélesebb körben az autológ őssejt-transzplantációt a primer kezelés részeként. Jelenleg az európai centrumok többségében így hazánkban is a HR-NBL/SIOPEN sémát alkalmazzák. A kezelés egy intenzív kemoterápiás előkezelésből áll (tíznaponként összesen nyolc kezelés a vérképtől függetlenül), melyet az őssejtgyűjtés és a primer tumor sebészi eltávolítása követ. Ezután kerül sor autológ őssejt-transzplantációra, majd a primer tumor területének besugárzására, és egy hat hónapos nagy dózisú orális A-vitamin-kezelésre. Az EBMT (The European Society for Blood and Marrow Transplantation) adatbázisában nyilvántartott 1070 transzplantált neuroblastomás beteg adatainak retrospektív elemzése során megállapították, hogy a high-risk neuroblastomás betegek kétéves túlélése 49% autológ őssejt-transzplantáció alkalmazásával. Továbbá kimutatták, hogy a recidívák többsége a transzplantációt követő 18 hónapon belül következik be, bár hét éven túli recidíva is előfordult (6). A CCG-3891 számú vizsgálat eredményeként az autológ őssejtátültetés, majd ezt követő hat hónapos A- vitamin-kezelés 38%-os eseménymentes túlélést (EFS) eredményezett közel négy évvel a transzplantációt követően (7). Mindezen adatok tükrében, a már lezárult HR-NBL1/SIOPEN séma arra kereste a választ randomizált vizsgálat formájában, hogy melyik transzplantációs séma hatékonyabb: a buszulfán-melfalan vagy a carboplatin-etopozid-melfalan tartalmú kondicionálás. A hároméves EFS a buszulfántartalmú kondicionálás mellett szólt (50, illetve 38%), amely toxicitás szempontjából is kedvezőbb képet mutatott (8). A tandem autológ őssejt-transzplantáció több nem randomizált vizsgálatban is jobb EFS-t mutatott az egyetlen transzplantációhoz képest (1. kondicionálás: carboplatin-etopozid-ciklofoszfamid; 2. kondicionálás: melfalan-tbi [teljestest-besugárzás]) (9). Az egyik ilyen vizsgálat során a hároméves EFS 55%-nak bizonyult, melyet a háromszori tandem transzplantáció még további 2%-kal, 57%-ra növelt (9). Az első randomizált vizsgálatot (ANBL0352) az egyszeri és a tandem autológ őssejt-transzplantáció hatékonyságának összehasonlítására nemrég fejezték be. A vizsgálat a carboplatinetopozid-melfalan (CEM) kondicionálási séma egyszeri alkalmazását hasonlította össze a thiotepa-ciklofoszfamid (TC), majd CEM kondicionálással. A hároméves EFS 48,8% vs. 61,8% volt a tandem transzplantáció javára. Amennyiben a kezeléseket a transzplantációt követően anti-gd2 immunterápiával egészítették ki, a hároméves EFS túlélés 55,4% vs. 73,7%-ra nőtt a tandem transzplantáció javára (10). A fenti kedvező és biztató eredmények ellenére a 2017-es Cochrane-analízis a rendelkezésre álló randomizált vizsgálatok túlélési adatainak elemzése alapján megállapította, hogy bár az autológ őssejttranszplantáció végzése szignifikánsan megnöveli a high-risk neuroblastomás betegek eseménymentes túlélését (EFS), az össztúlélésben (OS) egyelőre nem lehetett különbséget kimutatni a transzplantált és nem transzplantált betegek között (11). Az össztúlélési adatok esetében tapasztalt hasonlóság hátterében az állhat, hogy a nem transzplantált betegek esetében ma már számos egyéb olyan hosszan tartó kis dózisú, vagy molekulárisan célzott kezelés is rendelkezésre áll, mely képes a betegség progresszióját jelentősen lelassítani, végső gyógyulás elérése nélkül. Neuroblastomában az autológ őssejt-transzplantáció egy különleges formája, amikor a kondicionálás részét képezi az izotópkezelés (131-meta-iodo-benzoguanidin) egyéb myeloablativ kemoterápiás szerek alkalmazása mellett. A terápiában a 131-MIBG izotópot a 90-es évek közepén alkalmazták először recidív high-risk neuroblastomás betegekben, myeloablativ kemoterápiával és autológ őssejt-transzplantációval (7, 12, 13). A kezdeti sikeresnek tűnő fázis I., illetve egyéb kis betegszámú vizsgálatok ellenére hosszabb szünet következett. Jelenleg több fázis II. tanulmány vizsgálja a 131-MIBG kezelést és a myeloablativ kemoterápiát tartalmazó kondicionálás hatékonyságát autológ őssejt-transzplantációban. A nem hematológiai szolid tumorok közül neuroblastoma esetében vizsgálják leginkább az allogén őssejttranszplantáció lehetőségét. A neuroblastomára a jelenleg is alkalmazott antitest-terápia miatt (anti GD2) immunogén daganatként tekint a világ. A 90-es években két randomizált vizsgálatban hasonlították össze az allogén és az autológ transzplantáció hatásosságát highrisk neuroblastomában. A kezelés mindkét csoportban számottevő transzplantációval összefüggő halálozást (TRM) eredményezett. Végeredményben egyik vizsgálat sem tudta igazolni az allogén őssejt-transzplantáció előnyét az eseménymentes túlélés szempontjából az KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

24 274 Gyógyszeres kezelés autológ őssejt-transzplantációval szemben. Az egyik vizsgálat kifejezettebben hatásosabbnak találta az autológ őssejt-transzplantációt (14, 15) és 2007 között 78 olyan allogén őssejt-transzplantációt is alkalmazó neuroblastomás esetet gyűjtöttek össze az EBMT adataiból, amelyeknél a transzplantációt teljes, vagy közel teljes remisszióban, illetve előrehaladott progresszív betegségben végezték. A remisszióközeli állapotban végzett transzplantációk (esetismertetések, illetve kis betegszámú vizsgálatok) tapasztalatai alapján felmerült az allogén őssejt-transzplantációs vizsgálatok újbóli vizsgálata high-risk neuroblastomás betegeknél (16). A jelenleg is folyó vizsgálatok során elsősorban a GvL hatásosságát vizsgálják csökkentett intenzitású kondicionálással (RIC). Ewing-sarcoma A Ewing-sarcoma leggyakrabban a csontokból, az esetek 25%-ában a lágy részekből kiinduló, szövettanilag nem csonteredetű rosszindulatú daganatos betegség, mely bármely életkorban jelentkezhet. A betegség kimenetelét a betegség kiterjedése (lokalizált vagy metasztatikus: tüdő és/vagy egyéb lokalizáció), a preoperatív kezelés után a daganat eltávolíthatóságának mértéke (szövettani elemzéssel), és a preoperatív kezelés hatására életben maradt daganatsejtek aránya határozza meg (kevesebb vagy több mint 10%) (17). A lokalizált, a preoperatív kezelés hatására jól reagáló (<10% túlélő daganatsejt), mikroszkóposan az épben reszekált daganatok esetében a konvencionális kemoterápia segítségével az esetek többségében végleges gyógyulás érhető el (18). Autológ őssejt-transzplantáció alkalmazásának szükségessége a szövettanilag rosszul reagáló (>10% túlélősejt), mikroszkópos reziduummal operált, illetve áttétes esetek kapcsán merül fel ban publikálták a rossz prognózisú (áttétes vagy recidiváló) Ewing-sarcomás betegeknél az első autológ őssejt-transzplantációs kezelést alkalmazó vizsgálatot melfalan-etopozid-tbi±carboplatintartalmú kondicionálással (19). Az ötéves EFS-túlélés 48% volt ben publikálták a csont vagy csontvelői áttéttel járó, metasztatikus Ewing-sarcomás esetekre fókuszált vizsgálatot melfalan-etopozid-tbi kondicionálás alkalmazásával. Az eredmény (kétéves EFS: 20%) nem mutatott túlélési előnyt a konvencionális kemoterápia alkalmazásához képest. A EWING-2008-as randomizált vizsgálat két ága az elmúlt időszakban került lezárásra. Az egyik lezárt ágban áttétes (csak tüdőáttétek) eseteknél hasonlították össze az autológ őssejt-transzplantációt (buszulfán-melfalan), illetve a teljes tüdőbesugárzást az EFS és a teljes túlélés (OS) szempontjából. A hároméves EFS és OS autológ őssejt-transzplantáció alkalmazásával 55,7%, illetve 55,9% volt, szemben a teljes tüdőbesugárzás után tapasztalható 50,3%-os, illetve 51,5%-os túléléssel. A vizsgálat alapján tüdőáttétek jelentkezése esetén (más áttétek hiányában) nem tér el szignifikánsan a túlélés autológ őssejt-transzplantációt vagy teljes tüdőbesugárzást követően (20). Jelenleg kisebb gyermekeknél az autológ őssejt-transzplantáció, nagyobb gyermekeknél inkább a teljes tüdőbesugárzás végzése javasolt (a mellékhatások csökkentése érdekében). Ugyanezen vizsgálat részeként, lokalizált betegségek esetében a rosszul reagáló vagy mikroszkopikusan nem teljesen eltávolított daganatok csoportjában az autológ őssejt-transzplantáció alkalmazása szignifikánsan jobb túlélést eredményezett a konvencionális kemoterápiához képest (hároméves EFS: 66,9% vs. 53,1%; hároméves OS: 77,8% vs. 69,9%) (21). Ewing-sarcomás eseteknél megkísérelték a preoperatív (6 VIDE blokk) kezelés utáni tandem autológ őssejttranszplantáció végzését (1. kondicionálás: thiotepa; 2. kondicionálás: buszulfán-melfalan). A primer tumor eltávolítása a két transzplantáció között történt, és a második transzplantáció után lokális sugárkezelésben is részesültek a betegek. Az eredmények kiábrándítóak voltak, a vizsgálatban részt vevő 18 betegből a transzplantációig eljutó betegek (88%) hároméves EFS-e 11% volt (22). A EURO-EWING 99-es séma primeren áttétes (nem csak tüdőáttét) betegek esetében a buszulfánmelfalan tartalmú konszolidációs sémát követően a hároméves EFS és OS 27%, illetve 34% volt (23). Jelenleg zajlik a EWING-2008-as vizsgálat metasztatikus (nem csak tüdőáttétek) ágában a randomizálás, melyben a konvencionális kemoterápia mellett az egyik ágban treoszulfán-melfalan tartalmú kondicionálást is alkalmaznak autológ őssejt-transzplantációval. A disszeminált Ewing-sarcomás betegek allogén őssejt-transzplantációjáról az elmúlt évtizedekben izoláltan egy-egy sikeres esetet bemutató közleményen kívül két átfogó közlemény jelent meg (24, 25). Az egyik 2000-ben publikált, nagyobb összefoglaló tanulmány az autológ és allogén őssejt-transzplantáció hatékonyságát hasonlította össze rossz prognózisú Ewing-sarcomás betegeknél melfalan-etopozid- TBI±carboplatin kondicionálást követően. Az összesen 36 beteget vizsgáló tanulmány, több mint ötéves átlagos követési idő után az allogén őssejt-transzplantációt kevéssé találta eredményesnek a túlélés szempontjából az autológ őssejt-transzplantációhoz képest (20% vs. 25%) (26). A másik nagyobb tanulmányban a rossz prognózisú Ewing-sarcomás betegek egyik csoportjában tandem nagy dózisú kemoterápiát alkalmaztak (1. kondicionálás: melfalan-etopozid; 2. kondicionálás melfalan-etopozid vagy topotecan-treoszulfán), melyet autológ őssejt-transzplantáció követetett. Az allogén csoportban a másik csoportéval megegyező tandem autológ őssejt-transzplantáció után egy további fludarabin-thiotepa-melfalan tartalmú csökkentett intenzitású kondicionálást alkalmaztak (RIC) és a betegek többsége haploidentikus graftot kapott. Az eredmények alapján nem volt szignifikáns különbség a tandem autológ és tandem autológ plusz allogén őssejt-transzplantációban részesült betegek eseménymentes túlélésében (34 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

25 Hauser P, Kriván G Haemopoeticus őssejt-transzplantáció gyermekkori nem hematológiai szolid tumorokban 275 hónapos EFS: 44% vs. 47%). Azonban szignifikánsan jobb túlélést mutattak a transzplantált betegek (allogén és autológ együtt) a transzplantációban nem részesült betegekhez képest (8%) (27). Recidiváló Ewing-sarcomás betegek kapcsán ke vés számú átfogó vizsgálat létezik az autológ őssejt-transzplantáció szerepéről. A megjelent néhány vizsgálatban az ötéves EFS 14 38%-nak bizonyult (28, 29). Központi idegrendszeri daganatok A gyermekkori központi idegrendszeri daganatok klasszikus szövettani felosztása alapján a következő fő csoportokat különböztetjük meg: astrocytomák (35,4%), ependymomák (10%), embrionális tumorok (23,2%) (30). Az embrionális tumorok közé a 2016-os új WHO-felosztás alapján a medulloblastomát, az ETMR-t (embryonal tumor with multilayered rosettes), az ATRT-t (atípusos teratoid/rhabdoid tumor), a központi idegrendszer embrionális tumorát (régi cpnet) és egyéb, ritkább daganattípusokat sorolják (31). A rossz prognózisú gyermekkori központi idegrendszeri daganatok esetében szinte kivétel nélkül vizsgálták már az autológ őssejt-transzplantáció alkalmazásának lehetőségét. Az eredmények szoros összefüggést mutattak a daganatok kemoszenzitivitásával. A high grade astrocytomák (anaplasticus astrocytoma, glioblastoma) kapcsán nem sikerült igazolni sem az egyszeri, sem a tandem transzplantációk előnyét a hagyományos kemoterápiás kezelésekhez (PCV, temozolomidtartalmú sémák) képest (32). Az ependymomák esetében a sebészi eltávolítás mértéke, a sugárterápia alkalmazása és az újabban megismert molekuláris jellemzők határozzák meg a túlélést. Az amerikai munkacsoport által végzett vizsgálat során a konvencionális kemoterápiát kiegészítették nagy dózisú kemoterápiával és autológ őssejt-transzplantációval. Az eredmények (ötéves EFS: 12%, OS: 38%) nem igazolták az autológ őssejt-transzplantáció hatásosságát ebben a betegcsoportban (33). A standard rizikócsoportba sorolt medulloblastomás gyermekeknél (makroszkóposan teljes sebészi eltávolítás; lokalizált betegség, kedvező szövettan, három év feletti életkor) a tartós túlélési mutatók kiválóak, a világ fejlett országaiban meghaladják a 80%-ot (34). Ezzel szemben a magas rizikójú esetekben (hároméves kor alatti életkor, amikor craniospinalis besugárzás nem alkalmazható a túlzott toxicitás miatt; áttétek jelenléte; szubtotális reszekció; nagy sejtes/anaplasticus szövettan) a betegség várható eseménymentes túlélése lényegesen rosszabb konvencionális kemoterápia, intrathecalis kezelés és a craniospinalis, illetve tumorágy-besugárzás (booster) mellett (35). Ilyen rossz prognózisú esetekben kezdték alkalmazni a nagy dózisú kemoterápiát autológ őssejt-transzplantációval. A három év feletti betegeknél a legjobb túlélést a St. Jude-séma eredményezte, amelyben a konvencionális kemoterápiát és a besugárzást követően négyszer egymás után nagy dózisú ciklofoszfamidtartalmú kezelést alkalmaztak autológ őssejt-transzplantációval. A kezelés eredményeként az anaplasticus szövettani alcsoportba tartozó betegek ötéves EFS-e 57%, a primeren metasztatikus betegek ötéves EFS-e 65%, és az összes high-risk beteg ötéves EFS-e 70%-nak bizonyult (36). A francia munkacsoport nemrégiben megjelent közleményében buszulfán-melfalan alapú kondicionálást alkalmaztak autológ őssejt-transzplantációval és besugárzással. Az általuk kezelt betegek közül a szubtotálisan reszekált betegek csoportjában az ötéves EFS 71% volt (37). Ugyanez a munkacsoport thiotepával történt tandem kondicionálást követően a betegeknél autológ őssejt-transzplantációt, utána irradiációt, majd temozolomid alapú fenntartó kezelést végzett. A kezelés eredményeként a metasztatikus medulloblastomás betegek ötéves eseménymentes túlélése 72% volt (38). Mindezek alapján úgy tűnik az autológ őssejt-transzplantáció hatékony kezelés a három év feletti highrisk medulloblastomás betegeknél, mely jelentősen ja vítja a betegek túlélését, azonban a 70%-os ötéves eseménymentes túlélési határt lényegében egyik séma sem képes meghaladni. A három év alatti medulloblastomás betegeknél, akiknél nem lehet sugárterápiát alkalmazni, többféle irányzat alakult ki. A francia munkacsoport a műtét után csak kemoterápiás kezelést alkalmazott. Amenynyiben recidíva vagy progresszió lépett fel, akkor végeztek autológ őssejt-transzplantációt buszulfánthiotepa tartalmú kondicionálással és sugárterápiával. Teljes műtéti eltávolítást követően az 5-éves EFS és OS 29% és 73% volt, míg szubtotálisan reszekált daganatok esetén ezek az értékek és 6% és 41% voltak. A primeren metasztatikus esetek egy részében a kondicionálást kiegészítették melfalannal is. Ebben a betegcsoportban az ötéves EFS és OS egyaránt 13% volt (39). Az amerikai Head Start sémák szerint kezelt három év alatti betegek esetében a diagnózist követő kemoterápia után carboplatin-thiotepa-etopozid alapú autológ őssejt-transzplantációt alkalmaztak, mellyel a betegek többsége meggyógyult. Sugárterápia alkalmazása csak recidíva esetén merült fel, mely az esetek többségében csak hároméves életkor felett alakult ki. (Magyarországon is ezt a módszert alkalmazzuk a három év alatti medulloblastomás betegeknél.) Teljes műtéti eltávolítást követően az ötéves EFS és OS 64% és 79% volt, míg szubtotálisan reszekált daganatok esetén ezek az értékek 29% és 57% voltak. A túlélők 71%-ban egyáltalán nem volt szükség sugárterápia alkalmazására (40). A német munkacsoport egyáltalán nem alkalmazott transzplantációt a három év alatti betegeknél. Ezzel szemben intraventricularis és nagy dózisú iv. MTX kezelést alkalmazott ciklofoszfamiddal és carboplatinnal kiegészítve. Teljes műtéti eltávolítást követően az ötéves EFS és OS 82% és 93% volt, míg szubtotálisan reszekált daganatok esetén ezek az KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

26 276 Gyógyszeres kezelés értékek 50% és 56% voltak. Primeren metasztatikus esetekben az ötéves EFS és OS 33% és 38% volt. Bár ez a kezelés hatékonyabbnak bizonyult a transzplantációs kezeléseknél, azonban a betegek 65%-ánál az MR-en különböző fokú encephalopathia jelei voltak, mely összefüggést mutatott az alkalmazott intraventricularis MTX kumulatív dózisával. Ezek súlyossága nem érte el egy esetleges besugárzás kapcsán várható mértéket (41). A recidiváló MBL-es betegek egy részénél, akiknél nem palliatív kezelés alkalmazása merült fel, az autológ őssejt-transzplantáció nem javított számottevően a betegek túlélésén. A túlélést elsősorban az befolyásolta, hogy kaphattak-e a betegek a recidíva után kuratív dózisú sugárkezelést (42). Korábban már besugarazott betegeknél, akiknél aktív kemoterápiás kezelést alkalmaztak, kuratív sugárterápia nélkül, az autológ őssejttranszplantáció kevesebb mint 20%-ban eredményezett tartós gyógyulást (43). Az ATRT egy a 90-es évek óta létező szövettani csoport, melynek jellemzői: többségében nagyon fiatal életkor, SMARB1 (INI1) vagy SMARCA4 (BRG1) mutáció, immunhisztokémiailag az INI-1 negativitás, sugárérzékenység, kifejezetten rossz prognózis. Az utóbbi évtizedekben fedezték fel a doxorubicin hatásosságát e betegségben, és a lágyrész-tumorok kezeléséhez hasonló, de annál intenzívebb sémával kezdték el kezelni. Emellett a lokális sugárkezelés alsó életkori határa esetenként lement egy éves korig. Mindezek hatására egyre több beteg gyógyult meg véglegesen. Az európai munkacsoport regiszterének (EU-RHAB) eredményei alapján az autológ őssejt-transzplantáció (carboplatin-thiotepa) végzése nem jelent túlélési előnyt a konvencionális kemoterápiás kezeléshez képest, bár a kérdés egyértelmű tisztázásához prospektív randomizált vizsgálat lenne szükséges (személyes közlés, Prof. Michael Frühwald). Ezzel szemben a kanadai munkacsoport retrospektív vizsgálataiban szignifikáns különbséget lát az egy éves kor alatt diagnosztizált betegek ötéves EFS túlélésében a transzplantált (50,1%) és nem transzplantált betegek (11,3%), illetve az idősebb betegeket is figyelembe véve a medián EFS (4,4 vs. 8 hónap) és OS (10,2 vs. 19 hónap) mutatók között a transzplantált betegek javára (44, 45). Az ATRT-s betegek esetében az autológ őssejttranszplantáció esetleges fokozott hatékonyságát a túlélés szempontjából a konvencionális kemoterápiával szemben csak egy prospektív randomizált tanulmány tisztázhatja. Csírasejtes tumorok A csírasejtes daganatok lokalizáció szempontjából két nagy csoportra oszthatók: központi idegrendszeri csírasejtes daganatok (CNS GCT) és az extracranialis csírasejtes daganatok. Az extracranialis csírasejtes daganatok kezelésében csak terápiarezisztens vagy progrediáló daganatok esetében merül fel az autológ őssejt-transzplantáció alkalmazása. Recidiváló extracranialis csírasejtes daganatok esetén paclitaxel ifoszfamiddal történő konvencionális kezelés után alkalmazott nagy dózisú carboplatin-etopozid kondicionálás és autológ őssejt-transzplantációt követően az ötéves EFS 47% volt (46). Azonban a túlélés szempontjából, az autológ őssejt-transzplantáció fokozott hatékonysága a konvencionális kezeléshez hasonlítva továbbra sem tisztázódott (47). Központi idegrendszeri csírasejtes daganatok közül a germinomák esetében az autológ őssejt-transzplantáció nem része a primer kezelésnek. Recidívában gyakran alkalmazzák, azonban hatásossága nem bizonyított a konvencionális kemoterápiával szemben (48). Központi idegrendszeri nem germinomák esetében sem alkalmaztak korábban autológ őssejt-transzplantációt a primer kezelés részeként. Ezzel szemben recidiváló tumorok esetében, kis esetszámú közlemények alapján az esetek egy részében az autológ transzplantáció hatékony lehet (47). Felnőttkori, prospektív, randomizált vizsgálattal metasztatikus, rossz prognózisú csírasejtes tumorok esetében nem tudták bizonyítani az első vonalbeli autológ őssejt-transzplantáció előnyét a konvencionális kezeléssel szemben (49). Jelenleg is zajlik egy nagy európai vizsgálat, mely gyermekkori központi idegrendszeri nem germinomatosus csírasejtes daganatok egy csoportjában vizsgálja az autológ őssejt-transzplantáció hatásosságát (SIOP CNS GCT II). Lágyrész-daganatok A lágyrész-daganatok közül a rhabdomyosarcomák, illetve a rhabdomyosarcoma-szerű daganatok tekinthetők kemoszenzitívnek. A disszeminált betegségek esetében merült fel az autológ őssejt-transzplantáció alkalmazása. Az elvégzett vizsgálatok az autológ őssejttranszplantációt nem találták túlélés szempontjából hatásosabbnak az orális fenntartó kezeléssel szemben (50). Ugyancsak hasonló következtetésre jutott egy nemrég végzett Cochrane-analízis is (51). Hepatoblastoma A májból csecsemő- és kisgyermekkorban kialakuló kifejezetten kemoszenzitív hepatoblastomák relabált, vagy primeren rossz prognózisú eseteiben végzett retrospektív összehasonlító vizsgálat az autológ őssejttranszplantációt nem találta előnyösebbnek a túlélés szempontjából a konvencionális kemoterápiával szemben (52). Wilms-tumor Csecsemő- és kisgyermekkorban a veséből kiinduló, az esetek túlnyomó többségében kemoszenzitív nephroblastoma vagy más néven Wilms-tumor esetében az autológ őssejt-transzplantáció nem része a primer KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

27 Hauser P, Kriván G Haemopoeticus őssejt-transzplantáció gyermekkori nem hematológiai szolid tumorokban 277 kezelésnek, azonban egyes terápiarezisztens és recidív esetekben felmerül annak alkalmazása. Erre vonatkozó ajánlás nincsen, azonban egy jövőbeli prospektív randomizált vizsgálat tervezett (53, 54). Konklúzió Összességben elmondhatjuk, hogy az autológ őssejttranszplantáció az elmúlt évtizedekben fontos szerepet töltött be a rossz prognózisú kemoszenzitív daganatok esetében. Az eseménymentes (EFS) és össztúlélést (OS) számos daganattípusban jelentősen meg tudta növelni a primer kezelés részeként (neuroblastoma, medulloblastoma, Ewing-sarcoma). Számos kemoszenzitív, de terápiarezisztens, vagy recidiváló daganat esetében, ha a korábbi kezelés során nem alkalmaztak autológ őssejt-transzplantációt, alkalmazása növelheti a betegek túlélési esélyeit (csírasejtes daganatok, Wilms-tumor). Azonban a neuroblastomás betegek esetében elvégzett legfrissebb Cochrane-analízis érzésünk szerint már előrevetíti a jövő útját (11). Az elemzés azt mutatta, hogy az autológ őssejt-transzplantáció megnöveli az eseménymentes túlélési időt, azonban az össztúlélést nem javítja. Ennek alapján vizionálható, hogy a sok, hosszú távú mellékhatással járó megaterápiák viszszaszorulnak és fokozatosan kiszorítják őket az újabb terápiás eszközök: protonterápia, metronomikus kezelések, célzott molekuláris gyógyszerek és esetleges immunterápiás módszerek. Az allogén őssejt-transzplantáció jelen formájában a szolid tumoroknál végzett kevés számú vizsgálat alapján nem hozott új korszakot a malignus nem hematológiai betegségek gyógyításában. Irodalom 1. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al. Childhood and adolescent cancer statistics. CA Cancer J Clin 2014;64: Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al. Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Kushner BH, Ostrovnaya I, Cheung IY, et al. Lack of survival advantage with autologous stem-cell transplantation in highrisk neuroblastoma consolidated by anti-gd2 immunotherapy and isotretinoin. Oncotarget 2016;7: Hale GA, Arora M, Ahn KW, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for neuroblastoma: the CIBMTR experience. Bone Marrow Transplant 2013;48: Hong KT, Kang HJ, Kim NH, et al. Successful mobilization using a combination of plerixafor and G-CSF in pediatric patients who failed previous chemomobilization with G-CSF alone and possible complications of the treatment. J Hematol Oncol 2012;5: Philip T, Ladenstein R, Lasset C, et al myeloablative megatherapy procedures followed by stem cell rescue for neuroblastoma: 17 years of European experience and conclusions. European Group for Blood and Marrow Transplant Registry Solid Tumour Working Party. Eur J Cancer 1997;33: Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children s Cancer Group. N Engl J Med 1999;341: Ladenstein R, Potschger U, Pearson ADJ, et al. Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR- NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18: Barrett D, Fish JD, Grupp SA. Autologous and Allogeneic Cellular Therapies for High-Risk Pediatric Solid Tumors. Pediatric Clinics of North America 2010;57: Park J, Kreissman G, WB. L, et al. A phase III randomized clinical trial (RCT) of tandem myeloablative autologous stem cell transplant (ASCT) using peripheral blood stem cell (PBSC) as consolidation therapy for high-risk neuroblastoma (HR- NB): A Children s Oncology Group (COG) study. J Clin Oncol 2016;34:abstr.LBA Yalcin B, Kremer LC, van Dalen EC. High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell rescue for children with high-risk neuroblastoma. Cochrane Database Syst Rev 2015;CD Matthay KK, DeSantes K, Hasegawa B, et al. Phase I dose escalation of 131I-metaiodobenzylguanidine with autologous bone marrow support in refractory neuroblastoma. J Clin Oncol 1998;16: Klingebiel T, Bader P, Bares R, et al. Treatment of neuroblastoma stage 4 with 131I-meta-iodo-benzylguanidine, high-dose chemotherapy and immunotherapy. A pilot study. Eur J Cancer 1998;34: Ladenstein R, Lasset C, Hartmann O, et al. Comparison of auto versus allografting as consolidation of primary treatments in advanced neuroblastoma over one year of age at diagnosis: report from the European Group for Bone Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 1994;14: Matthay KK, Seeger RC, Reynolds CP, et al. Allogeneic versus autologous purged bone marrow transplantation for neuroblastoma: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 1994;12: Kanold J, Paillard C, Tchirkov A, et al. Allogeneic or haploidentical HSCT for refractory or relapsed solid tumors in children: toward a neuroblastoma model. Bone Marrow Transplant 2008;42:S Hauser P. Ewing-sarcoma. In: Klinikai gyermekgyógyászat Ed. Tulassay T. Budapest: Medicina Könyvkiadó Zrt.; pp Le Deley MC, Paulussen M, Lewis I, et al. Cyclophosphamide compared with ifosfamide in consolidation treatment of standard-risk Ewing sarcoma: results of the randomized noninferiority Euro-EWING99-R1 trial. J Clin Oncol 2014;32: Burdach S, Jurgens H, Peters C, et al. Myeloablative radiochemotherapy and hematopoietic stem-cell rescue in poor-prognosis Ewing s sarcoma. J Clin Oncol 1993;11: Dirksen U, Le Deley MC, Brennan B, et al. Efficacy of busulfanmelphalan high dose chemotherapy consolidation (BuMel) compared to conventional chemotherapy combined with lung irradiation in ewing sarcoma (ES) with primary lung metastases: Results of EURO-EWING 99-R2pulm randomized trial (EE99R2pul). J Clin Oncol 2016;34:abstr Whelan J, Le Deley M, Dirksen U. Efficacy of busulfan-melphalan high dose chemotherapy consolidation (BuMel) in localized high-risk Ewing sarcoma (ES): Results of EURO- EWING 99-R2 randomized trial (EE99R2Loc). J Clin Oncol 2016;34:abstr Loschi S, Dufour C, Oberlin O, et al. Tandem high-dose chemotherapy strategy as first-line treatment of primary disseminated multifocal Ewing sarcomas in children, adolescents and young adults. Bone Marrow Transplant 2015;50: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

28 278 Gyógyszeres kezelés 23. Ladenstein R, Potschger U, Le Deley MC, et al. Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING 99 trial. J Clin Oncol 2010;28: Lucas KG, Schwartz C, Kaplan J. Allogeneic stem cell transplantation in a patient with relapsed Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 2008;51: Yoshihara H, Kumamoto T, Ono R, et al. Haploidentical hematopoietic cell transplantation for disseminated Ewing sarcoma. Pediatr Int 2017;59: Burdach S, B vk, Laws HJ, et al. Allogeneic and autologous stem-cell transplantation in advanced Ewing tumors. An update after long-term follow-up from two centers of the European Intergroup study EICESS. Stem-Cell Transplant Programs at Dusseldorf University Medical Center, Germany and St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria. Ann Oncol 2000;11: Thiel U, Wawer A, von Luettichau I, et al. Bone marrow involvement identifies a subgroup of advanced Ewing sarcoma patients with fatal outcome irrespective of therapy in contrast to curable patients with multiple bone metastases but unaffected marrow. Oncotarget 2016;7: Gardner SL, Carreras J, Boudreau C, et al. Myeloablative therapy with autologous stem cell rescue for patients with Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant 2008;41: McTiernan A, Driver D, Michelagnoli MP, et al. High dose chemotherapy with bone marrow or peripheral stem cell rescue is an effective treatment option for patients with relapsed or progressive Ewing s sarcoma family of tumours. Anna Oncol 2006;17(8): Hauser P, Jakab Z, Lang O, et al. High incidence of brain tumors of childhood in Hungary between 1989 and Med Pediatr Oncol 2003;41: Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016;131: Massimino M, Cohen KJ, Finlay JL. Is there a role for myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue in the management of childhood high-grade astrocytomas? Pediatr Blood Cancer 2010;54: Zacharoulis S, Levy A, Chi S, et al. Outcome for young children newly diagnosed with ependymoma, treated with intensive induction chemotherapy followed by myeloablative chemotherapy and autologous stem cell rescue. Pediatr Blood Cancer 2007;49: Merchant T, Kun L, Krasin M, et al. Multi-institution prospective trial of reduced-dose craniospinal irradiation (23.4 Gy) followed by conformal posterior fossa (36 Gy) and primary site irradiation (55.8 Gy) and dose-intensive chemotherapy for average-risk medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70: Prados M, Wara W, Edwards MS, et al. Treatment of high-risk medulloblastoma and other primitive neuroectodermal tumors with reduced dose craniospinal radiation therapy and multi-agent nitrosourea-based chemotherapy. Pediatr Neurosurg 1996;25: Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, et al. Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemo therapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol 2006;7: Bergthold G, El Kababri M, Varlet P, et al. High-dose busulfanthiotepa with autologous stem cell transplantation followed by posterior fossa irradiation in young children with classical or incompletely resected medulloblastoma. Pediatr Blood Cancer 2014;61: Dufour C, Kieffer V, Varlet P, et al. Tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue in children with newly diagnosed high-risk medulloblastoma or supratentorial primitive neuro-ectodermic tumors. Pediatr Blood Cancer 2014;61: Grill J, Sainte-Rose C, Jouvet A, et al. Treatment of medulloblastoma with postoperative chemotherapy alone: an SFOP prospective trial in young children. Lancet Oncol 2005;6: Dhall G, Grodman H, Ji L, et al. Outcome of children less than three years old at diagnosis with non-metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on the Head Start I and II protocols. Pediatr Blood Cancer 2008;50: Hauser P, Schuler D, Garami M. Overview of Treatment of Pediatric Medulloblastoma. In: Pediatric Cancer, Volume 4: Diagnosis, Therapy, and Prognosis Ed. Hayat MA. Springer Netherlands; 2013, pp Butturini AM, Jacob M, Aguajo J, et al. High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell rescue in children with recurrent medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors: the impact of prior radiotherapy on outcome. Cancer 2009;115: Gajjar A, Pizer B. Role of high-dose chemotherapy for recurrent medulloblastoma and other CNS primitive neuroectodermal tumors. Pediatr Blood Cancer 2010;54: Schrey D, Carceller Lechon F, Malietzis G, et al. Multimodal therapy in children and adolescents with newly diagnosed atypical teratoid rhabdoid tumor: individual pooled data analysis and review of the literature. Journal of neuro-oncology 2016;126: Fossey M, Li H, Afzal S, et al. Atypical teratoid rhabdoid tumor in the first year of life: the Canadian ATRT registry experience and review of the literature. Journal of neuro-oncology 2017;132: Feldman D, Sheinfeld J, Bajorin D, et al. TI-CE high-dose chemotherapy for patients with previously treated germ cell tumors: results and prognostic factor analysis. J Clin Oncol 2010;28: Plant AS, Chi SN, Frazier L. Pediatric malignant germ cell tumors: A comparison of the neuro-oncology and solid tumor experience. Pediatric Blood & Cancer 2016;63: Bouffet E. The role of myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue in central nervous system germ cell tumors. Pediatr Blood Cancer 2010;54: Motzer R, Nichols C, Margolin K, et al. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25: Klingebiel T, Boos J, Beske F, et al. Treatment of children with metastatic soft tissue sarcoma with oral maintenance compared to high dose chemotherapy: report of the HD CWS-96 trial. Pediatr Blood Cancer 2008;50: Peinemann F, Kroger N, Bartel C, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for metastatic rhabdomyosarcoma--a systematic review. PLoS One 2011;6:e Karski EE, Dvorak CC, Leung W, et al. Treatment of hepatoblastoma with high-dose chemotherapy and stem cell rescue: the pediatric blood and marrow transplant consortium experience and review of the literature. Journal of pediatric hematology/ oncology 2014;36: Ha TC, Spreafico F, Graf N, et al. An international strategy to determine the role of high dose therapy in recurrent Wilms tumour. Eur J Cancer 2013;49: McLean TW. High dose therapy for recurrent Wilms tumor. Transl Pediatr 2014;3:25-8. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

29

30

31

32

33 GYÓGYSZERES KEZELÉS 283 A PROSZTATARÁK KEZELÉSE Current treatment therapy of prostate cancer Kullmann Tamás 1, Kocsis Károly 1, Szepesváry Zsolt 2 1 Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Onkoradiológiai Osztály, Győr 2 Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Urológiai Osztály, Győr ÖSSZEFOGLALÓ A prosztatarák gyakori és általában lassan előrehaladó betegség. Diagnózisa és kezelése során ígéretes lehetőségek és elkerülendő veszélyek is adódnak. A korai felismerés esélye magas. Szervre lokalizált esetben műtéttel és sugárkezeléssel is egyenlő eséllyel meggyógyítható. Radikális prostatectomiát követő kémiai recidíva esetén végzett sugárkezelés kuratív értékű lehet. Akár oligometasztatikus daganat is gyógyítható lehet a különböző lokális kezelések összehangolt alkalmazásával. Metasztatikus betegségben a túlélés évekkel meghosszabbítható. A hagyományos androgén megvonás hatása fokozható, ha a kezelést a kezdetén kiegészítjük docetaxel kemoterápiával vagy androgén szintézis gátlóval. A lokális és szisztémás kezelések azonban nem elhanyagolható mellékhatásokkal járhatnak. A kezelés tervezésekor mindkét végletet, az alulkezelést és a túlkezelést is igyekezni kell elkerülni. Kulcsszavak: prosztatarák, docetaxel, abirateron, enzalutamid SUMMARY Prostate cancer is a frequent and usually slowly progressing malignancy. Promising opportunities and risks to avoid may occur along its diagnosis and treatment. The chance of early detection is high. The localised disease can be cured by radical prostatectomy and radiotherapy with equal probability. The post-prostatectomy biochemical failure may be controlled by radiotherapy. Even oligometastatic tumours can be cured by harmonised local treatment modalities. The survival of metastatic disease can be prolonged by several years. Efficacy of traditional androgen deprivation may be enhanced with completion by upfront docetaxel chemotherapy or androgen synthesis blocking agents. However, local and systemic treatments are not harmless. Overtreatment as well as undertreatment has to be avoided upon therapy planning. Key words: prostate cancer, docetaxel, abiraterone, enzalutamide Levelező szerző: Dr. Kullmann Tamás, Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Onkoradiológiai Osztály; 9024 Győr, Vasvári Pál u Telefon: +36 (96) , fax: +36 (96) kullmanndoki@hotmail.com A prosztatarák Magyarországon a férfiakat érintő harmadik leggyakoribb rosszindulatú daganat (1). Gyakorisága az életkorral növekszik. Gyermekkorban egyáltalán, fiatal felnőttkorban ritkán fordul elő. Az 1990-es évektől fokozatosan elterjedt szérum-psameghatározásnak köszönhetően egyre korábbi stádiumban ismerhető fel, és jobb gyógyulási eredmények biztosíthatók (2, 3). A prosztatadaganattal diagnosztizált betegek nagyobb része nem a daganat következtében hal meg. Magyarországon az évente országosan felismert mintegy 4500 betegségre 1200 halálozás jut, a letalitás 30% alatt van (4). A diagnózis a transrectalis biopsziával vagy transurethralis reszekcióval nyert minta szövettani vizsgálatán alapszik. A prosztatadaganat ritka kivételektől eltekintve mindig adenocarcinoma, és növekedése androgén hormonfüggő (5). A differenciáltság fokát a Gleason-score-ral (6), az eltávolítást követő kiújulás kockázatát a d Amico-score-ral (7) szokás kifejezni. Át tétet leggyakrabban a csontokban és a nyirokcso mókban képez. Ritkábban előfordulhat tüdő- és int ra cranialis metasztázis is. A stagingben a mellkas-has-kismedence CT, és a csontszcintigráfia szerepe meghatározó. A kismedencei MR és a kolin PET/CT ugyan ajánlott vizsgálatok, Magyarországon azonban nehezen elérhetők, és a mindennapi terápiás döntések meghozatalában nem feltétlenül nélkülözhetetlenek (8). A prognózis más rosszindulatú daganatokhoz képest általában kedvezőbb. A betegség természetes lefolyása lassú, évekig tart. A betegség kiterjedésétől és a beteg általános állapotától függően a kezelésben háromféle cél kitűzése lehetséges. Szervre lokalizált daganat esetén lokális beavatkozással a beteg meggyógyítható. Áttétes daganat esetén a szisztémás kezelés évekkel meghosszabbíthatja a túlélést. Daganatgátló kezelésre KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

34 284 Gyógyszeres kezelés refrakter, illetve gyenge általános állapotú betegeknél elfogadható komfort biztosítható. A cikk célja a prosztatarák kezelésében rendelkezésre álló módszerek és stratégiák bemutatása a klinikai onkológiai döntéshozatal szempontjából. Kezelési módszerek Legfontosabb megállapítások A prosztatarák kezelése során mindkét végletet, az alulkezelést és a túlkezelést is jó elkerülni. A docetaxel upfront adása, a kasztrációrezisztencia kialakulását követő adásához képest jelentős túlélési előnnyel jár. Szokatlan megjelenésű prosztatadaganatok esetén neuroendokrin jellemzőket ajánlott keresni. Szervre lokalizált prosztatadaganat esetén a kezelés célkitűzése a beteg meggyógyítása, daganatmentessé tétele. Ezt kuratív célú kezelésnek nevezzük. A lokális kezelésben különböző technikákkal végzett radikális prostatectomia, illetve külső és belső sugárkezelés áll rendelkezésünkre (1. A táblázat). Az évek során a sebészeti és sugárterápiás módszerek egymással párhuzamosan fejlődtek. Egyetlen időszakban sem volt bizonyítható, hogy valamelyik módszer a többinél jobb gyógyulási eredményt tudott volna nyújtani (9, 10). A sebészeti és a sugárterápiás módszerek hatásossága között nincs különbség, a mellékhatásprofil tekintetében viszont eltérnek egymástól. A műtétek mellékhatásprofilja dupla vagy semmi jellegű. Kevesebb betegnél következnek be, de akkor jelentősebbek és kevesebb eséllyel szüntethetők meg. A sugárkezelések mellékhatásprofilja valami biztos lesz jellegű. A betegek többségénél jelentkeznek, de kevésbé jelentősek és idővel enyhülhetnek (9). Áttétes prosztatadaganat esetén a kezelés cél ki - tűzése a beteg életének meghosszabbítása, a da ganat növekedésének minél hosszabb ideig tar tó visszaszorítása. Ezt palliatív célú kezelésnek ne vezzük. A szisztémás daganatgátló kezelésben kü lön böző tá madáspontú hormongátló módszerek, citosztati kumok és intravénásan adható izotópok állnak rendelkezésre (1. B táblázat). Az előrehaladott prosztatarák további növekedése gátlásának alapja az androgén hormonmegvonás (8, 11). A tesztoszteronszint csökkentése történhet műtéti castratioval irreverzibilisen vagy gyógyszerekkel reverzibilisen. A gyógyszerek többféle hatásmechanizmusúak lehetnek. Érdekes módon az LHRH-agonisták (pl. leuprolerin, goserelin, triptorelin, histerelin) és antagonisták (pl. degarelix) egyformán alkalmasak a tesztoszterontermelés gátlására. A tesztoszterontermelés ugyanis az LHRH-szint pulsatilis változásától függ. Az állandóan magas és az állandóan alacsony LHRH-szint egyformán képes kikapcsolni a tesztoszterontermelést. Az androgén hormonok receptor gátlói között vannak hagyományos parciális antagonisták (pl. bicalutamid, flutamid, nilutamid) és újabb generációs komplett agonisták (pl. enzalutamid). A szteránváz szintézis gátlószerei (pl. abirateron) a here-, a mellékvese- és a tumorszövetben is gátolják az androgén hormonszintézist. Az androgén megvonás hatásossága tartós, de átmeneti. Egy idő után a daganat a hormonmegvonás ellenére tovább növekszik (5). Az LHRH-tengelyen ható kezelésnek ellenálló daganatot kasztrációrezisztens prosztatacarcinomának (CRPC) nevezzük. Azonban az LHRH befolyásolást a kasztrációrezisztens állapot kialakulása után sem szabad felfüggeszteni, mert különben a daganat még gyorsabban növekedne (11). A kezelés kiegészíthető kemoterápiával vagy a fent említett egyéb hormongátló szerek valamelyikével. Jelenleg két hatásos kemoterápiás szerrel rendelkezünk (docetaxel, cabazitaxel). Különböző intravénásan adható, csontba beépülő izotópok α-, illetve β-sugárzás révén (pl. Ra 223, Sr 89 ) képesek a csontáttétek pusztítására. Az izotópok a primer tumorra és a zsigeri áttétekre nem hatnak (12). Áttétes prosztataráknál a rendelkezésre álló daganatgátló kezelési lehetőségek kimerítését köve tően a kezelés célkitűzése a betegek komfortjának bizto sítása. Hasonlóan, olyan gyenge általános állapotú betegeknél, akiknél egy szóba jövő kezelés mellékhatásai nagyobb megterhelést okozhatnának, mint amennyi előny a kezeléstől remélhető, jó döntés lehet a kezelés cél - kitűzéseként a beteg komfortjának biztosítását választani. Ezt komfortkezelésnek nevezzük. A prosztatadaganat komfortkezelésére elsősorban gyógyszeres lehetőségek állnak rendelkezésre (1. C táblázat). A csontáttétekben az ép csontszövet pusztulását akadályozzák a biszfoszfonátok (pl. zoledronsav, ibandronsav, pamidronsav) és a RANK ligandgátlók (pl. denosumab). Ezek a gyógyszerek képesek kivédeni patológiás csonttöréseket, de nincs kimutatott hatásuk a túlélésre (13). A kemoterápiák, illetve a szteroidszintézis-gátlók mellé szokás kis dózisú szteroidot adni. A kemoterápiák esetén ez a gyakorlat történelmi kényszer alapján alakult ki. A hatásos kemoterápiás szerek megjelenése előtt prosztatarákban szokás volt jobb híján prednisolont adni. Az első kemoterápiás szert, a mitoxantront prednisolonnal törzskönyvezték. A vizsgálat során kontrollcsoportja nem placebo volt, hanem prednisolon. A második docetaxelen a vizsgálatban, majd ennek következtében a klinikai rutinban is szintén rajta maradt a szteroid. Saját gyakorlatunkban a kemoterápia intravénás premedikációján kívül nem adunk naponta KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

35 Kullmann T, Kocsis K, Szepesváry Zs A prosztatarák kezelése táblázat. A prosztatarák terápiájában rendelkezésre álló lokális (A), szisztémás (B) és kiegészítő (C) kezelések A. Lokális prosztatarákot gátló kezelések radikális prostatectomia laparotomiából radikális prostatectomia laparoszkópiával radikális prostatectomia robotvezérléssel teleradioterápia brachyterápia cyberknife B. Szisztémás prosztatarákot gátló kezelések orchiectomia LHRH-agonista LHRH-antagonista parciális antagonista antiandrogén komplett antagonista antiandrogén androgén szintézis gátló docetaxel cabazitaxel α-sugárzó izotóp β-sugárzó izotóp C. Kiegészítő kezelések biszfoszfonát RANK ligand-gátló szteroid NSAID major analgetikum szteroidot, és nem tapasztalunk kedvezőtlen toleranciát (14). Más a helyzet a szteránváz-szintézis gátlóival. A 17-hidroxiláz enzim blokkolása ugyanis a többi mellékvesekéreg-hormon képződését is gátolja. Kortikoszteroid-pótlásra tehát szükség van (11). A vizsgálat tervezése azonban ebben az esetben is torzítja a klinikai rutint. Nem világos, miért nem lehetne előnyösebb a szubsztitúciót a prednisolonnál élettanibb hidrokortizonnal végezni? A csontáttétek jelentős fájdalmat okozhatnak. A fájdalom kialakulásában a prosztaglandinfelszabadulásnak is szerepe van. Ezért leghatásosabb fájdalomcsillapítók a nem szteroid gyulladáscsökkentők. A leghatásosabbak major analgetikumok a csontáttétek okozta fájdalom csillapítására az oxycodonszármazékok. Ezek közül Magyarországon jelenleg csak hosszú hatású készítmények érhetők el. Az áttöréses fájdalmak csillapítására paracetamol vagy rövid hatású morfinszulfát alkalmazható (15). A szupportív kezelés egyéb gyógyszerei, a hányingercsillapítók, a fehérvérsejtképzést stimuláló növekedési faktorok és más gyógyszerek javallata és alkalmazása a prosztatadaganat kezelésében nem különbözik a más onkológiai indikációkban adott kezeléstől, ezért ezekre nem térünk ki. Kezelési stratégiák A szervre lokalizált prosztatadaganat esetén az első kérdés az szokott lenni, hogy milyen kezelést kapjon a beteg? Műtétet vagy sugárterápiát? A gyakorlatban a válasz sokszor azon múlik, hogy urológussal vagy sugárterapeutával találkozik először. Szerencsés az a beteg, akinek lehetősége van mindkét szakemberrel konzultálni. A választás ugyanis a megegyező gyógyulási esélyek miatt elsősorban a mellékhatásprofilon múlik, és megítélésében a beteg preferenciája elsődleges. Szerencsések azok a szakemberek is, akik között akadálymentes az együttműködés. Amennyiben a szakmák közötti jó együttműködés adott, a jó teherbíró képességű betegeknek ajánlható első lépésben a radikális prostatectomia. Lokális recidíva esetén ugyanis műtét után végezhető sugárkezelés, de megfordított sorrendre nincs lehetőség a sugárkezeléssel együtt járó hegesedések miatt. A prosztatadaganat kivételes abból a szempontból, hogy két kuratív szándékú kezelési vonal is alkalmazható. Radikális prostatectomia esetén kiterjesztett nyirokcsomó-eltávolítás is végzendő, amennyiben a nyirokcsomóáttétek valószínűsége a Briganti-nomogram szerint meghaladja az 5%-ot. A nomogram a PSA, a klinikai stádium, a Gleason-score és a pozitív biopsziák száma alapján határozza meg az áttétek valószínűségét (16). A sugárkezeléshez a magyarországi centrumokban rendelkezésre állnak a modern sugárforrások, amelyekkel intenzitásmodulált, emelt dózisú (75 80 Gy) és hipofrakcionált (30 2,5 4 Gy) kezelések is végezhetők. Ezáltal a kezelés hatásossága úgy növelhető, hogy a súlyos rövid és hosszú távú mellékhatások kockázata nem növekszik (17). A magunk részéről nehezebben eldönthető kérdésnek tartjuk, hogy ki kapjon lokális kezelést? Az általában idős korban kezdődő, természetesen is hosszú lefolyású betegségnél ugyanis kérdéses, hogy jó-e kitenni a beteget egy megterhelő és esetleg jelentős mellékhatásokkal járó beavatkozásnak, ha a betegség egyébként nem korlátozná az életkilátásait. Elképzelhető, hogy jobb néhány évet a prosztatadaganat csontáttéteivel élni, mint egy egyébként kuratív műtéti vagy sugárkezelés mellékhatásait viselni, ha egyébként például szívelégtelenség miatt fejezi be valaki az életét. Úgy látszik, hogy a várhatóan tíz év feletti túlélés KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

36 286 Gyógyszeres kezelés esetén van mindenképpen klinikai előnye a lokális kezelés elvégzésének (9). A tízéves túlélés becslésére azonban sem a prosztatadaganat, sem az adott társbetegségeket hordozó beteg esetében nem áll rendelkezésre megfelelő módszer. A D Amico-scorera épített döntéshozatal korlátja, hogy csak az ötéves biológiai recidíva valószínűségének és nem a túlélés időtartamának becslésére alkalmas (7). Ráadásul a tumor klinikai stádiumának meghatározása technikai korlátokba ütközik. A személyes tapasztalatnál jobb fogódzó jelenleg nem áll rendelkezésünkre. Fiatal betegnél magas PSA és Gleason-score mellett szükséges lokális kezelést ajánlani a gyógyulás reményében. Alacsony PSA és Gleason-score mellett a lokális kezelés mellékhatásait késleltetni kívánó fiatal betegeknél az aktív követés, illetve gyengébb általános állapotú vagy idős betegeknél a szoros megfigyelés (2. táblázat) jó stratégia lehet. Kuratív karon lévő betegnél az aktív követés szabályainak betartása lehetőséget biztosít a lokális kezelés időben történő elvégzésére (9). Amennyiben lokális kezelést nem ajánlunk, szervre lokalizált betegség esetén hormongátló kezelés adása nem indokolt (8, 11). Bár lélektanilag nehéz semmilyen kezelést sem adni egy daganatos betegnek, nincs tudományos bizonyíték arra, hogy a hormongátló kezelés az áttétes stádium előtt kezdve hosszabb túlélést biztosítana. Mellékhatásokat azonban bizonyosan okoz. A várható túlélési időtartam mellett a betegség kiterjedtsége is befolyásolja a lokális kezelés indikációját. Hagyományosan, más rosszindulatú daganatokhoz hasonlóan lokális kezelést kizárólag a szervre lokalizált betegeknek javasolták. Az elmúlt években azonban kiderült, hogy áttétes vastagbéldaganatos betegek is meggyógyíthatók szisztémás kezelés és metastasectomia kombinációjával, illetve világossejtes vesedaganatos betegek túlélése javítható akár a primer tumor, akár kisszámú metasztázisok eltávolításával. A metasztatikus vesedaganatokban rutinszerűen alkalmazott nephrectomia a citoreduktiv jelzőt kapta. Regionálisan mérsékelten kiterjedt prosztatadaganat esetén akár műtéttel, akár sugárkezeléssel az összes daganatosan érintett szövet eltávolítható, illetve elpusztítható. Sőt még kisszámú csontáttét esetén is vannak teljes gyógyulásról beszámoló tanulmányok, amennyiben lokális kezelést és a metasztázisok sztereo taxiás sugárkezelését együttesen alkalmazzák. A kisszámú áttétes állapotot oligometasztatikusnak nevezik (18). Azonban nincs egyetértés az oligometasztatikus értelmezés határában. Az ötnél nem több és kizárólag az alsó szakaszi csigolyákra, illetve medencére korlátozódó áttétes betegség oligometasztatikus megnevezése elfogadható. Viszont szintén hiányzik az egyetértés abban, hogy milyen vizsgálatok szükségesek az áttétek számának pontos felméréséhez. A kérdés tisztázása nélkül megállapítható, hogy a prosztata tokján túl terjedő, de nem nagyon kiterjedt betegség esetén nem hiba lokális kezelést alkalmazni, sőt szerencsés esetben a kezelés kuratív értékű is lehet, ha megfelelő kombinációban és technikával végzik (18, 19). A prosztatarák kiterjedését nemcsak a képalkotó staging, hanem a biológiai marker, a PSA értéke is jelzi. Hagyományosan a lokális kezelés határa 20 ng/ml volt. A fentiekhez hasonló megfontolások alapján a ng/ml tartományban, fiatal betegeknél, negatív vagy oligometasztatikus staging esetén elvégzett lokális kezelés sem tartható indokolatlannak. A kuratív kezelésekre vonatkozó harmadik kérdés, hogy mikor szükséges a műtét vagy a sugárkezelés mellé szisztémás kezelést adni? Radikális prostatectomia után adjuváns hormonkezelés nem javasolt. Kismedencei sugárkezelés mellé konkomittáló LHRH blokád alkalmazása javasolt, 6 24 hónapig (8). A klinikai gyakorlatban a prosztatadaganat diagnózisa után, a sugárkezelésről szóló döntést követően, de a sugárkezelés megkezdése előtt szokás megindítani az LHRH-analóg kezelést. Tekintettel arra, hogy a klinikai vizsgálatok során a kezelések kivitelezése a mindennapi rutinhoz képest sokkal ütemesebb, radikális prostatectomia tervezése esetén 20 ng/ml körüli PSA-érték mellett nem tartjuk indokolatlannak egy adag LHRH-agonista injekció megadását. Nem mintha neoadjuváns természetű előnyöket remélnénk tőle, hanem a metasztatizáló képesség határán álló daganat kuratív kezelés előtti továbbterjedésének a megakadályozására. Mi a teendő, ha a kuratív szándékú kezelés után a betegség mégis a kiújulás jeleit mutatja? Radikális prostatectomia után a PSA nullára csökken. A PSA rendszeres, háromhavi ellenőrzése szükséges. Ismételt PSA-emelkedés lokális recidíva jele. Alacsony, 0,5 ng/ml körüli értéknél a prosztataágy sugárkezelése szükséges, staging vizsgálatok elvégzése nélkül (8). A lokális recidíva időben történő sugárkezelése is lehet kuratív értékű. Ebben az esetben ez a második vonal kuratív kezelés. A kémiai relapszus progressziómentes túlélése javítható két évig adott adjuváns parciális antiandrogén adásával (20). Primer prosztata irradiációt követően a PSA nem csökken nullára, hiszen visszamarad ép prosztataszövet. Ismételt PSA-emelkedés esetén műtét nem végezhető és a reirradiáció is erősen vitatott. Szisztémás kezelés jöhet szóba, de ennek időzítése nem sürgető. A kezelés célkitűzése palliatívvá válik. Milyen sorrendben adjuk a különböző rendelkezésre álló szisztémás kezeléseket? A szisztémás kezelés alapja az LHRH-tengely blokkolása (8, 11). A sebészi castratio onkológiai szempontból a gyógyszeres castratioval egyenértékű, a testképtorzulás miatt mégis a várhatóan nehezen együttműködő betegeknek szokás fenntartani. Az LHRH-analóg adása a legelterjedtebb módszer. Tekintettel arra, hogy a kezelés bevezetésekor fokozott tesztoszteronkiáramlást okoz, az első hónapban parciális antagonista antiandrogén gyógyszerrel kell kiegészíteni. Az antiandrogén hosszabb együtt adásától további előny nem várható (8). (A korábban KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

37 Kullmann T, Kocsis K, Szepesváry Zs A prosztatarák kezelése táblázat. Az aktív követés és a szoros megfigyelés stratégiák összehasonlítása Aktív követés kuratív csoportba tartozó betegek Szoros megfigyelés palliatív csoportba tartozó betegek 10 évnél hosszabb várható élettartam 10 évnél rövidebb várható élettartam nem befolyásolja az életkilátásokat rendszeres PSA-kontroll szükség esetén képalkotó vizsgálatok, ismételt biopszia, lokális kezelés célja változó paraméterek esetén a kuratív beavatkozás időben történő elvégzése csökkentheti az életkilátásokat rendszeres PSA-ellenőrzés szükség esetén szisztémás kezelés célja a mellékhatások minimalizálása alkalmazott tartós totális androgén blokád, TAB, nem indokolt.) LHRH-antagonista adásától a tesztoszteronszint gyorsabb csökkenése várható. Adása akkor indokolt, ha a betegséget előrehaladott áttétes állapotban fedezik fel, és valamelyik csontáttét szövődmény kialakulásával fenyeget. Az LHRH-tengely blokkolása hónapokra, akár évekre is gátolja a daganat növekedését, egy idő után azonban kialakul a kasztrációrezisztens állapot. Az LHRH blokkolást a rezisztencia kialakulását követően is szükséges folytatni. Egyre több evidencia szól amellett, hogy a kasztrációrezisztencia kialakulása késleltethető és a túlélés meghosszabbítható, ha az LHRH-blokkoló kezelés bevezetésével párhuzamosan egy másik szisztémás kezelést is elkezdenek. Az LHRH-agonistával egy időben, upfront kezdett docetaxel kemoterápia az átlagos teljes túlélést több mint egy évvel meghosszabbítja, az előny annál nagyobb, minél kiterjedtebb a betegség a kezelés megkezdésekor (14). Az eredmény ismeretében indokolt, hogy a jelenlegi gyakorlat megváltozzon, és a docetaxel kezelést a betegek ne a kasztrációrezisztencia elérésekor, hanem upfront, az LHRH-blokkolással egy időben kapják meg. Az abirateron LHRH-blokkolóval történő együttes kezdése az upfront docetaxel adásnál is jelentősebb teljes túlélési előnyt biztosított (21, 22). Azonban a kontrollkaron nem az upfront docetaxel kezelés szerepelt, így a direkt összehasonlítás nem lehetséges. Egy retrospektív vizsgálatban az abirateron és az enzalutamid adása között a progressziómentes túlélés tekintetében nem volt különbség (23). Jelenleg nem áll rendelkezésre egyértelmű evidencia az LHRH-blokkolást kiegészítő elsőnek választandó optimális szisztémás kezelés kiválasztására. Szintén nem tehető egyértelmű ajánlás kasztrációrezisztens betegnél docetaxel adását követően kialakult progresszió esetén választandó második szisztémás kezelésre sem. A második vonal hormongátló kezelés és a cabazitaxel közötti választás legfontosabb szempontja alighanem a kemoterápia várható tolerálhatósága. A cabazitaxel toleranciája 20 mg/ m 2 dózisban adva javítható, a törzskönyvezési vizsgálat 25 mg/m 2 adagjához képest. A 20%-os dóziscsökkentés nem rontja a progressziómentes túlélési nyereséget (24). A gyógyszerek közötti választást nemcsak a tudományos evidenciák, hanem a finanszírozási lehetőségek is befolyásolják. A cikk írásának idején az enzalutamid Magyarországon nem finanszírozott gyógyszer. Az α-sugárzó Ra 223 adása is engedélyezett metasztatikus CRPC-betegeknél, docetaxel utáni progresszió esetén (12). A regisztrációs vizsgálatban az abirateronhoz és az enzalutamidhoz hasonló túlélési előnyt mutattak ki. A Kaplan Meyer-görbék kereszteződése alapján azonban az eredmény statisztikai érvényessége megkérdőjelezhető. Más szisztémás kezelésekre refrakter, kizárólag csontáttétes betegeknél, akiknek fájdalmai major analgetikummal nem uralhatók, szóba jön alkalmazása. A β-sugárzó Sr 89 -nak a túlélésre nincs hatása, sőt fájdalomcsillapításra sem hatékonyabb a major analgetikumoknál (25). A tudomány túl gyors fejlődése olykor zavarba ejtő lehet. Néhány éve metasztatikus CRPC betegeknél a docetaxel után észlelt progresszió esetén nem volt lehetőség további daganatgátló kezelés alkalmazására. Az új gyógyszereket párhuzamosan vezették be, és nem történt meg a szerek egymással történő összehasonlítása. A lehetőségek közötti választás a klinikusra marad. Az eddig leírtak kizárólag a prosztata adenocarcinomára érvényesek. Az adenocarcinomán kívül a prosztatában ritkán neuroendokrin daganatok is kialakulhatnak. A neuroendokrin daganatok gyengén differenciáltak, gyorsan és szokatlan helyeken képeznek áttétet, növekedésük hormonfüggetlen és nem okoznak PSA-emelkedést. Diagnózisuk csak megfelelő immunhisztokémiai (CD56, synaptophysin). illetve szérum (NSE, chromogranin A) markerek segítségével állapítható meg. Kuratív kezelésük a kissejtes tüdőrákhoz hasonlóan csak véletlenszerűen lehetséges. Időben történő felismerés esetén eredményes palliatív kezelés adható platinaetoposid kemoterápiával (8). Irodalom 1. ( ) 2. Welch HG, Gorski DH, Albertsen PC, et al. Trends in Metastatic Breast and Prostate Cancer Lessons in Cancer Dynamics. N Engl J Med 2015;373: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

38 288 Gyógyszeres kezelés 3. Hoffman RM. Screening for Prostate Cancer. N Engl J Med 2011;365: Kásler M, Ottó S, Kenessey I. The current situation of cancer morbidity and mortality in the light of the National Cancer Registry. Orv Hetil 2017;158: Küronya Z, Bíró K, Gyergyay F, et al. Androgen receptor-mediated processes in castrate-resistant metastatic prostate cancer. Orv Hetil 2017;158: Bori R, Salamon F, Móczár C, et al. Interobserver reproducibility of Gleason grading in prostate biopsy samples. Orv Hetil 2013;154: D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280: Cancer-of-the-Prostate ( ) 9. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. N Engl J Med 2016;375: Wilt TJ, Jones KM, Barry MJ, et al. Follow-up of Prostatectomy versus Observation for Early Prostate Cancer. N Engl J Med 2017;377: Küronya Z, Bíró K, Géczi L. Treatment strategies for advanced prostate cancer. Magy Onkol 2015;59: Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2013;369: Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, doubleblind study. Lancet 2011;377: Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373: Kullmann T, Sipőcz I, Csikós Á, et al. New option in the management of cancer pain in Hungary: short acting oral opioid therapy. Orv Hetil 2015;156: Briganti A, Larcher A, Abdollah F, et al. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol 2012;61: Zemplényi AT, Mangel L, Kaló Z, Endrei D, Lohner S, Boncz I. Meta-analysis of the side-effect profiles of modern radiation therapies for patients with prostate cancer. Orv Hetil 2016;157: Kim J, Park JS, Ham WS. The role of metastatis-directed therapy and local therapy of the primary tumor in the management of oligometastatic prostate cancer. Investig Clin Urol 2017;58: Riesz P, Nyírádi P. Novelties in diagnostics and treatment of prostate cancer. Orv Hetil 2016;157: Shipley WU, Seiferheld W, Lukka HR, et al. Radiation with or without antiandrogen therapy in recurrent prostate cancer. N Engl J Med 2017;376: Fizazi K, Tran NP, Fein L, et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2017;377: James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med 2017;377: Matsubara N, Yamada Y, Tabata KI, et al. Abiraterone followed by enzalutamide versus enzalutamide followed by abiraterone in chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Genitourin Cancer 2017 doi: /j.clgc (Epub ahead of print) 24. Patel SA, Hoffman-Censits J. Cabazitaxel in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: patient selection and special considerations. Onco Targets Ther 2017;10: Schmeler K, Bastin K. Strontium-89 for symptomatic metastatic prostate cancer to bone: recommendations for hospice patients. Hosp J 1996;11:1-10. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

39 1 2,3 2,3 4 Giotrif : 20 mg, 30 mg, 40 mg illetve 50 mg afatinib filmtablettánként (dimaleát formájában). Segédanyagként laktózt is tartalmaz. : ezzel a gyógyszerkészítménnyel nem javasolt. : A készítmény geket. : kera : * Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Magyarországi Fióktelepe 1095 Budapest, Lechner Ö. fasor 6. Tel.: ; Fax: Orvosi információ: medinfo.hu@boehringer-ingelheim.com

40

41

42

43 VÉLEMÉNY 293 AZ OGYÉI ÁLLÁSFOGLALÁSA A DAGANATELLENES GYÓGYSZEREK HASONLÓSÁGÁRÓL, AZONOSSÁGÁRÓL Az utóbbi időben igen sokrétű beszélgetések és viták zajlottak egyes gyógyszerek, számunkra elsősorban a daganatellenes gyógyszerek hasonlóságáról, azonosságáról. Ahogy azt az Előszóban is jeleztük, az alábbiakban adjuk közre a Gyógyulj Velünk betegszervezet kérésére, a témában legilletékesebb szervezet, az OGYÉI kérésükre elkészített elemzését, és ennek alapján állásfoglalását, minden változtatás és kommentár nélkül. A tüdődaganatok kezelésében a gefitinib, afatinib és erlotinib hatóanyagok egyenértékűnek tekinthetők-e? Hatásmechanizmus. A gefitinib, az afatinib és az erlotinib tirozinkináz-gátlók (TKI), az epithelialis növekedési faktor (EGF) receptor-kötődése (EGFR) révén kiváltott szignáltranszdukciót gátolják. Az ErbB receptorcsaládba négy receptort sorolunk: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 and ErbB4. EGFR-mutációi kóros ErbBszignáltranszdukciót eredményezhetnek. Az afatinib az ErbB receptorcsalád összes tagjának (homo- és heterodimereinek) jelátvitelét gátolja, méghozzá irreverzibilisen, a gefitinib és az erlotinib az EGFR tirozinkináz szelektív és reverzibilis gátlói. Hatásmechanizmusuk, szelektivitásuk és a gátlás reverzibilitása tehát a három hatóanyag esetében nem teljesen egyforma. Az EGFR jelátvitel gátlása azonban az epidermalis típusú (tumor) sejtek növekedését gátolja, apoptózissal jár. Tüdőtumorok közül az ún. nem kissejtes tüdőrák bizonyos típusaiban használják őket. A nem kissejtes tüdőrákok leggyakoribb szövettani típusa a laphámrák, a második leggyakoribb az adenocarcinoma, a legritkább a nagysejtes, rosszul differenciált tüdőrák. Az aktiváló EGFR-mutációja mutatható ki az adenocarcinoma-esetek 10 12%-ában (kaukázusi populáció). Pontos jóváhagyott indikációk olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), ahol az EGFR-receptor-aktiváló mutáció(k) áll(nak) fenn. Tarceva (erlotinib): első vonalbeli kezelésként javallott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC), fenntartó kezelésre történő átváltás szintén javallott első vonalbeli kemoterápia után, stabil betegnél, illetve ha legalább egy eredménytelen kemoterápián átesett betegnél. Giotrif (afatinib): epidermalis növekedésifaktor-receptor (EGFR) tirozin kináz-gátló kezelésben még nem részesült (TKInaiv) felnőtt betegek, platinaalapú kemoterápia alatt vagy után progrediáló betegségben. Iressa (gefitinib): monoterápiában indikáció szinten nincs specifikálva a megelőző terápia. Mindegyik hatóanyag kémiai molekula, szájon át szedhető, naponta 1. Hatékonyság tekintetében általában mindegyik TKI jelentősen meghosszabbítja a progressziómentes túlélést (PFS) a standard platinumalapú kemoterápiához képest, azonban kemoterápia után alkalmazva a túlélést (OS) nem javítja. TKI-hoz rezisztencia kialakulhat. Biztonságosság. Mindegyik hatóanyag okozhat hasmenést, GI perforációt, interstialis tüdőbetegséget, súlyos (exfoliatív) és kevésbé veszélyes (kiütés) bőrtüneteket, májkárosodást, keratitist. Azonban a három hatóanyag mellékhatásprofilja nem azonos. Az afatinib nem szelektívgátló, a HER2 jelátvitelt is gátolja, ezért hasonlóan a trastuzumabhoz balkamra-diszfunkciót is okozhat. Ezt a másik kettőnél nem írták le, hatásmechanizmusukból (szelektivitás) sem következik. Interakciók. A három szer metabolizmusa és kinetikai interakciói különbözőek. Gefitinibet és az erlotinibet több CYP enzim is metabolizálja, emiatt ezek gátlói. Illetve amennyiben ezen metabolizáló enzimek gátlóival adják együtt, expozíciófokozódásra, ellenkező esetben KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

44 294 Vélemények csökkenésre kell számítani. Ez számos kinetikai in terakciót eredményez. Az afatinib a glikoprotein-p inhibitora. Erős P-GP induktorok együtt adásakor az afatinib hatékonysága csökkenhet. Közvetlen összehasonlító vizsgálati adatok. A LUX-Lung 8 fázis III. vizsgálatban n=795 előrehaladott laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegben az afatinib szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélést biztosított, mint az erlotinib: medián PFS: 2,4 hó (95% CI: 1,9 2,9) versus 1,9 hó (95% CI: 1,9 2,2); HR 0,82; 95% CI: 0,68 1,00, p=0,0427. Medián OS: 7,9 hó (95% CI: 7,2 8,7) versus 6,8 hó (95% CI: 5,9 7,8); HR 0,81; 95% CI: 0,69 0,95, p=0,0077 (Soria et al, 2015). Urata és munkatársai (2016) n=561, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő, megelőzően kemoterápiában részesült beteg bevonásával végzett vizsgálatában a gefitinib és erlotinib hasonló mértékű medián PFS-t (6,5 és 7,5 hó) eredményezett; HR 1,125; 95% CI 0,94 1,35) és OS (22,8 és 24,5 hó; HR 1,04; 95% CI 0,83 1,29). Azon betegek körében, akik EGFR-mutációt hordoztak (n=401, 71%), a medián PFS a gefitinibkaron 8,3 hó volt (95% CI 7,2 9,7 hó), illetve 10,0 hó volt az erlotinibkaron (95% CI 8,5 11,2 hó). Mindkét szert jól tolerálták a betegek, a hármas fokú bőrreakciók (kiütés) incidenciája alacsonyabb volt a gefitinibbel kezeltek körében (2% gefitinib versus 18% erlotinib), valamint 3 4. fokú transzaminázemelkedés is gyakrabban fordult elő gefitinibbel, mint erlotinibbel (ALT/AST-emelkedés 6,1/13,0% gefitinib és 2,2/3,3% erlotinib). Ezen eredményekből a szerzők azt a következtetést vonták le, hogy a gefitinib erlotinibbel szembeni noninferioritása nem igazolódott adenocarcinomában szenvedő betegek körében ban Park és munkatársai által végzett IIb fázisú vizsgálatban (study LUX-LUNG 7) mutatták ki, hogy az afatinib enyhén nagyobb RR-t és hosszabb PFS-t eredményez, mint a gefitinib [11 versus 10,9 hó, HR (95% CI): 0,73 (0,57 0,95); p=0,0165], amennyiben (del19 vagy L858R) mutációt hordozó betegek első vonalbeli terápiájában alkalmazták őket. Az OS (co-primer végpont) a közlemény időpontjában nem voltak kellőképp érettek és életminőséggel kapcsolatos adatokat nem közöltek (QoL). Az utánkövetés során (43 hónap) a medián OS 27,9 versus 24,5 hó az afatinib, illetve gefitinib kezelés esetén (HR 0,86, 95% CI 0,66 1,12). A terápia hatástalanságáig eltelt idő az afatinib esetében hosszabbnak mutatkozott (13,7 hó, 95% CI 11,9 15,0), mint a gefitinibnél (10,9 hó, 95% CI 9,1 11,5). Súlyos kezeléssel összefüggő mellékhatás a betegek 11%-ában (afatinib), illetve 4%-ában (gefitinib) fordult elő (Paz-Ares et al, 2017). Yang és munkatársai (2017) szintén a gefitinib és az erlotinib kezelést hasonlították össze, előrehaladott, EGFR-mutációt hordozó NSCLC-betegekben (n=128, 128). A hipotézis szuperioritás volt, az elsődleges végpont PFS. A medián PFS nem volt jobb erlotinibbel történő kezelést követően, összehasonlítva a gefitinibbel (13,0 vs. 10,4 hó, 95% CI 0,62 1,05; p=0,108). Sem a medián OS, sem a válaszarány nem mutatott statisztikailag jelentős eltérést. A 3 4. fokú toxicitás tekintetében sem mutatkozott eltérés a két kezelés között. Az EGFR-mutációknak kb %-a ún. nem klaszszikus mutáció. Shen és munkatársai (2017) az ilyen mutációt hordozó előrehaladott adenocarcinomás betegek bevonásával végzett összehasonlító vizsgálatot: az afatinib, erlotinib és gefitinib kezelést hasonlították össze. Az afatinib a gefitinib/erlotinibhez hasonlítva nagyobb objektív válaszarányt eredményezett 62,5% versus 50,0% (p=0,35). A medián PFS 11,0 versus 3,6 hó volt (p=0,03). A szerzők arra következtettek, hogy a nem klasszikus EGFR-mutációt hordozó tüdő-adenocarcinomás betegekben az afatinib lehet az első választandó EGFR TKI. Közvetett összehasonlítás, metaanalízis. Yang és munkatársai (2017) metaanalízist végeztek 8 randomizált és 82 kohorszvizsgálat bevonásával. A metaanalízisbe bevont vizsgálatok mindegyike EGFR TKI-k közvetlen összehasonlítását célozta. Összesen beteg vett részt a vizsgálatokban. Azt találták, hogy a gefitinib és az erlotinib összevethető hatékonyságot eredményez, PFS, OS, ORR tekintetében. A hatékonyság nem függött számottevő mértékben az EGFR-mutációs státustól, etnikai hovatartozástól, attól, hogy hányadik vonalban alkalmazták az EGFR-gátlókat, illetve az agyi áttét meglététől/hiányától. A gefitinib több 3 4. fokú májkárosodással járt, azonban kevesebb alkalommal kellett a dózist csökkenteni, kezelést felfüggeszteni és a 3 4. fokú mellékhatások általában némileg kisebb incidenciával léptek fel, kevesebb kiütés, diarrhoea volt tapasztalható. Első vonalbeli kezelésnél nem találtak erős bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az afatinib hatékonyabb lenne, mint az erlotinib, azonban másodvonalban az afatinibet hatékonyabbnak találták az erlotinibnél előrehaladott Fentieket összefoglalva, az erlotinib és gefitinib hatás mecha nizmusa hasonló, reverzibilis és szelek tív EGFR-gátlást ered ményez, az afatinibé némi képp eltér: irreverzibilis és kevésbé szelektív. Fej-fej melletti hatékonysági és biztonságossági összehasonlítások az NSCLC bizonyos szövettani típusaiban állnak rendelkezésre. Hatékonyságukban több szerző le írt mérsékelt különbségeket. A hatáscsökkenést okozó rezisztencia mindegyiknél felléphet, azonban a három ható anyag e téren sem tekinthető azonosnak, a közlemények alapján. Biztonságossági és farmakokinetikai profiljuk elté rő, az át tekintett vizsgálatok és esetbeszámolók alapján jelentős egyéni különbségek lehetnek, illetve a kezelés megválasztásakor ezen eltérő hatások figyelmet érdemelnek (NSCLC szövettani típusa, EGFR-mu tációtípusa, társbetegségek, alapgyógyszerelés stb). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

45 Az OGYÉI állásfoglalása a daganatellenes gyógyszerek hasonlóságáról, azonosságáról 295 laphámrákban. A 3 4. fokú mellékhatások afatinibnél és erlotinibnél összevethető arányban jelentkeztek, de gefitinibbel kedvezőbb mellékhatásprofilt tapasztaltak. Liang és munkatársai 12, fázis 3 randomizált, kontrollált vizsgálat network-metaanalízisét végezték el (2014). Hatékonyság tekintetében a szerzők azt találták, hogy az erlotinib, a gefitinib, az afatinib és az iconitib összevethető hatékonyságot eredményez kemoterápiával összehasonlítva (mindegyik EGFR-gátló superior volt a standard kemoterápiához mérten). Ugyanakkor az afatinib és az erlotinib jelentősen súlyosabb kiütéses mellékhatást és diarrhoeát okozott a gefitinibhez, illetve iconitinibhez mérten. Esetbeszámoló. Ueda és munkatársai (2016) beszámoltak egy esetről, amikor a betegnél súlyos májkárosodás alakult ki gefitinib-, majd erlotinibalkalmazást követően, majd utána a beteget sikeresen átállították afatinibre és további 44 hétig hepatotoxicitás megjelenése nélkül, progressziómentesen kezelték tovább afatinibbel. Rezisztencia. Általában 9-10 havi kezelés után a betegség progrediál. A rezisztencia kialakulásának leggyakoribb oka a 20-as exon egyik mutációja, mely a receptor ATP-kötésének fokozódását eredményezi. Ez az erlotinib és gefitinib tekintetében hatékonyságcsökkenést, rezisztenciát eredményez, mivel ez a két szer az ATP-vel a kötőhelyen kompetál (Cortot et al, 2014; Yu et al, 2013; Pao et al, 2005, Blakeley et al, 2012). Egy előzetes fázis III. vizsgálat eredményei szerint az irreverzibilis, nem szelektív gátló afatinibnek lehet némi aktivitása olyan betegben, akiknél az EGFR szerzett TKI-rezisztenciája áll fenn. Az afatinib a PFS növekedése mellett az OS-t nem javította (Gridelli et al, 2014). Referenciák Blakely CM, Bivona TG. Resiliency of lung cancers to EGFR inhibitor treatment unveiled, offering opportunities to divide and conquer EGFR inhibitor resistance. Cancer Discov 2012;2: Cortot AB, Jänne PA. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. Eur Respir Rev 2014;23: Giotrif EMA SmPC, WC pdf Gridelli C, de Marinis F, Thomas M, et al. Final efficacy and safety results of pemetrexed continuation maintenance therapy in the elderly from the PARAMOUNT phase III study. J Thorac Oncol 2014;9:991. Iressa EMA SmPC, WC pdf Liang W, Wu X, Fang W, Zhao Y, Yang Y, Hu Z, Xue C, Zhang J, Zhang J, Ma Y, Zhou T, Yan Y, Hou X, Qin T, Dinglin X, Tian Y, Huang P, Huang Y, Zhao H, Zhang L. Network meta-analysis of erlotinib, gefitinib, afatinib and icotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations. PLoS ONE - January 1, 2014;9(2);e Pao W, Miller VA, Politi KA, et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med 2005;2:e73. Park K, Tan EH, O Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as firstline treatment of patients with EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17: Paz-Ares L, Tan EH, O Byrne K, Zhang L, Hirsh V, Boyer M, Yang JC, Mok T, Lee KH, Lu S, Shi Y, Lee DH, Laskin J, Kim DW, Laurie SA, Kölbeck K, Fan J, Dodd N, Märten A, Park K. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced nonsmall-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol 2017;28(2):270. Novello S, Barlesi F, Califano R, Cufer T, Ekman S, Giaj Levra M, Kerr K, Popat S, Reck M, Senan S, Simo GV, Vansteenkiste J & Peters S. on behalf of the ESMO Guidelines Committee*, Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology (Supplement5):v1-27. doi: /annonc/mdw326 Soria JC, Felip E, Cobo M, et al. Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16: Tarceva EMA SmPC, WC pdf Ueda H, Hayashi H, Kudo K, Takeda M, Nakagawa K. Invest New Drugs Successful treatment with afatinib after gefitinib- and erlotinib-induced hepatotoxicity. Invest New Drugs, Published 2016;34(6): Yang JJ, Zhou Q, Yan HH, Zhang XC, Chen HJ, Tu HY, Wang Z, Xu CR, Su J, Wang BC, Jiang BY, Bai XY, Zhong WZ, Yang XN, Wu YL. A phase III randomised controlled trial of erlotinib vs gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Br J Cancer 2017;116(5):568. Epub 2017 Jan 19. Yi-Cheng Shen, Guan-Chin Tseng, Chih-Yeh Tu, Wei-Chun Chen, Wei- Chih Liao, Wei-Cheng Chen, Chia-Hsiang Li, Hung-Jen Chen and Te-Chun Hsia. Comparing the effects of afatinib with gefitinib or Erlotinib in patients with advanced-stage lung adenocarcinoma harboring non-classical epidermal growth factor receptor mutations. Lung Cancer 2017;110: Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013;19: Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

46 296 Vélemények A BRAF-negatív melanoma kezelésében a pembrolizumab és a nivolumab hatóanyagok egyenértékűnek tekinthetők-e? Hatásmechanizmusuk egyezik. Mindkét hatóanyag a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal. A PD-1 és a PD-L1/L2 ligandok közötti kölcsönhatás gátlása elősegíti a T-sejtes válaszreakciók, beleértve a daganatellenes válaszreakciók kialakulását. A pembrolizumab monoterápiában, illetve a nivolumab monoterápiában vagy ipilimumabbal kombinációban az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, első vonalbeli kezelésként. Alkalmazásuk gyakorisága különböző. A Keytruda (pembrolizumab) melanoma esetén 30 perc alatt in fúzió ban adandó háromhetente, míg az Opdivo (nivolumab) melanoma esetén monoterápiában 60 perces infúzióban kéthetente adagolandó. Biztonságossági profiljuk hasonló. A leggyakrabban előforduló mellékhatások mindkét hatóanyagnál a fáradtság, viszketés, bőrkiütés, hányinger, hasmenés voltak. Ezen túlmenően különféle, immunalapú gyulladásos mellékhatásokat is megfigyeltek: pneumonitis, colitis, hepatitis, nephritis, myocarditis, immuneredetű endokrin betegségek, pl. hypophysitis, hypo- és hyperthyreosis, újonnan kialakult 1-es típusú diabetes mellitus, valamint csak a nivolumab esetében tartalmaz az alkalmazási előírás diabeteses ketoacidosis esetleírást. Hogy ez valódi különbség-e a nivolumab és a pembrolizumab között, az nem igazolt. Mindenesetre mindkét szer kiválthat T1 diabetest, így elméletileg mindkettőnél fennállhat ez a kockázat. A pembrolizumab humanizált ellenanyag, míg a nivolumab teljesen humán. Immunogenitásuk kicsi. Pembrolizumab: alacsony immunogenitás, 2034 értékelhető beteg 1,8%-ánál mutattak ki a gyógyszermolekula elleni antitestet (ADA), ezek közül kilenc esetben (0,4%) neutralizáló antitestet (nab). Az ADA vagy nab termelődés nem befolyásolta a PK-t és a biztonságosságot. Nivolumab: 2022 értékelhető betegből 11,4%-nál mutatták ki ADA jelenlétét, közülük 15 esetben (0,7%) neutralizáló antitest képződött. A releváns ESMO Guideline alapján az infúziós reakciók incidenciája nivolumab esetében 5% (3 4. fokú), a pembrolizumab esetében <1% (>3. fokú) (Rosello et al, 2017). Közvetlen összehasonlító vizsgálatokat nem találtunk. Közvetett összehasonlítás, metaanalízis. Öt ran domizált, kontrollált, multicentrikus klinikai vizsgálat me ta ana lí zise, ebből három nivolumab, kettő pembrolizumab hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta ipili mumabbal vagy kemoterápiával összehasonlítva. Az ORR és medián PFS paraméterek alapján nem találtak szignifikáns különbséget a nivolumab és a pembro lizumab klinikai hatékonysága között (Lin et al, 2016). A kontrollcsoportokra vonatkozó ORR- és PFS-eredmények jelentősen eltérnek, adott fajta kontroll csoportra nézve is (tehát pl. a cikkben feldolgozott nivolumab vs. ipilimumab és pembrolizumab vs. ipilimumab study-k ipilimumabcsoportjai esetében kapott ORR és PFS eredmények). Hasonló eredményt kapott Ivashko és munkatársai (2015) (ORR 26 38% a pembrolizumabra, 31 40% a nivolumabra). Pembrolizumab esetében dózisfüggő mellékhatásgyakoriság-növekedés, de a melanomában javallott dózis (2 mg/kg háromhetente) esetében (ezt a dózist egy vizsgálatban használták csak) az esélyhányados 0,49, a nivolumabnál a három vizsgált studyra vonatkozó öszszesített esélyhányados 0,74. Mindkettőnél az esélyhányados az aktív kontrollra vonatkozik, ami a nivolumab esetében lehet ipilimumab, illetve dakarbazin vagy más kemoterápia, a pembrolizumabnál az egyetlen, 2 mg/ kg háromhetente adagolást alkalmazó vizsgálat ese- Összességében a nivolimab és a pembrolizumab ha tásmechanizmusa hasonló, adagolásuk gyakori sága eltérő. Ez azért fontos, mert az adagolás infúzióban történik. Közvetlen összehasonlító vizsgálatok hiányában hatékonyságuk és bizton ságosságuk egyenértékűségét BRAF-negatív melanoma kezelésében nem lehet kimondani. Meta-analízisek és összefoglaló közlemény nem sugall jelentős különb séget a két hatóanyag klinikai hatásait tekintve, azonban hangsúlyozzuk, a különböző vizsgálatokból szár mazó eredményeket óvatossággal lehet csak össze hasonlítani, a következtetés értéke korlátozott. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

47 Az OGYÉI állásfoglalása a daganatellenes gyógyszerek hasonlóságáról, azonosságáról 297 tében pedig a vizsgáló által választott kemoterápia. A két hatóanyagra vonatkozó mellékhatás-bekövetkezés esélyhányados-különbségből nehéz bármiféle következtetést levonni. Prasad és Kaestner, 2015-ös összefoglaló közleménye publikált klinikai vizsgálatokat vet össze az FDA által a cikk írásának időpontjában a nivolumabra és a pembrolizumabra elfogadott indikációkban. E összefoglaló adatai szerint metasztatikus melanomában, ipilimumabbal összehasonlítva a pembrolizumab összesített válaszaránya (ORR) 34%, a teljes klinikai választ (CR) mutató betegek aránya 6%. Nivolumab esetében az ORR 40%, a CR 8,5%. A biztonságossági adatokat összevetve a fáradság, a hányinger és a viszketés mellékhatások előfordulási gyakorisága magasabb nivolumab esetében. Referenciák Ivashko IN, Kolesar JM. Pembrolizumab and nivolumab: PD-1 inhibitors for advanced melanoma. Am J Health Syst Pharm 2016;73(4): Johnson DB, Balko JM, Compton ML, Chalkias S, Gorham J, Xu Y, Hicks M., Puzanov I, Alexander MR, Bloomer TL, Becker J, Slosky DA, Phillips EJ, Pilkinton, MA., Craig-Owens L, Kola N, et al. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade NEJM 2016;375(18): Keytruda EU SmPC Product_Information/human/003820/ WC pdf Keytruda Europen Public Assessment Report: europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_public_assessment_report/human/003820/wc pdf Lin Z, Chen X, Li Z, Luo Y, Fang Z, Xu B, et al. PD-1 Antibody Monotherapy for Malignant Melanoma: A Systematic Review and Meta-AnalysisPLoS ONE 2016;11(8):e doi: / journal. pone Opdivo EU SmPC: Opdivo European Public Assessment Report Prasad V, Kaestner V. Seminars in Oncology 2016; Roselllo S, Blasco I, Garcia Fabregat L, Cervantes A & Jordan K. on behalf of the ESMO Guidelines Committee*. Management of infusion reactions to systemic anticancer therapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2016;28(Supp 4):iv doi: /annonc/mdx216 A BRAF-pozitív melanoma kezelésében a dabrafenib és a vemurafenib hatóanyagok egyenértékűnek tekinthetők-e? Hatásmechanizmusuk hasonló, de különbségeket írtak le. A dabrafenib és a vemurafenib BRAF-szerin-treonin kináz-gátló vegyületek. A BRAF onkogén mutációi a RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli út konstitutív aktiválódását okozhatják, ami a növekedési faktorok kötődése nélkül is sejtproliferációhoz vezet, mindkét vegyület ezt az utat gátolja. A vemurafenib ezenkívül hatékonyan gátolja a JNK jelátvitelt, ezáltal az apoptózist is (beleértve a tumorsejtek apoptózisát), ez a paradox ERK-aktiválódás mellett tovább növeli a daganatképződés esélyét. Dabrafenibnél nem tapasztaltak JNK-jelátvitel-gátlást (Adelmann et al, 2016; Vin et al, 2013). A dabrafenib és a vemurafenib in vitro modellekben gátolja a foszforilált ERK működését, és gátolja a BRAF V600 mutációt hordozó melanoma-sejtvonalak növekedését. Mindkét hatóanyag a BRAF V600 mutáció-pozitív, irreszekábilis vagy metasztatikus melanoma malignumban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott. Mindkét gyógyszer orálisan adagolható. A Zelboraf (vemurafenib) monoterápiában, a Tafinlar (dabrafenib) monoterápiában vagy trametinibbel kombinációban adható. Biztonságossági profiljuk nem teljesen azonos. Cutan laphámsejtes carcinoma kialakulása gyakoribb a vemurafenibnél, feltehetően a hatásmechanizmus következményeként (paradox ERK aktiválódás a BRAF kináz-inhibitor kezelés hatására, legkifejezettebb a RAS-mutációt tartalmazó sejtekben, lásd fent). Az SmPC 4.8 szerint a vemurafenib összes klinikai vizsgálatban 20%-ban, a dabrafenib monoterápiás vizsgálatban (MEK study) 10%-ban, trametinibbal kombinációban 2%-ban okozott laphámrákot. Adelmann et al, (2016) közvetlen összehasonlító vizsgálatában a vemurafenib 22%-ban, a dabrafenib 6%-ban okozott laphámrákot. Az új daganatok képződésével nem összefüggő mellékhatásspektrum is különböző a két BRAF-kináz-inhibitorra: Stevens Johnson-szindróma, toxikus epidermalis nekrolízis esetek, köztük súlyosak is, proarrhythmogen hatást (QT-megnyúlást) vemurafenibnél leírtak, dabrafenibnél nem tapasztalták. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

48 298 Vélemények Közvetlen összehasonlító vizsgálatról az SmPC is tartalmaz hatékonysági adatokat. Dabrafenib-trametinib kombinációs kezelést vemurafenib monoterápiával összehasonlítva a PFS medián értéke szignifikánsan magasabb volt a kombinációs kezelés (11,4 hónap, 95%-os CI: 9,9, 14,9) esetében, mint a vemurafenib kezelés esetében (7,3 hónap, 95% CI: 5,8, 7,8), p<0,0001. Schillling és munkatársai (2014) a hatékonyságot jellemző paraméterek közül PFS-t és OS-t közöl, ezeket hasonlónak találta. A vizsgálat a periférián található lymphocyták mennyiségére és fenotípusára fókuszált. A perifériás lymphocytaszám változatlan maradt a dabrafenibbel kezelt betegeknél, vemurafenib hatására szignifikánsan csökkent a perifériás lymphoczytaszám és a CD4+ T-lymphocyták száma a kiindulási értékhez képest. A naiv T-sejtek mennyisége nőtt, a memóriasejteké csökkent, az interferon-γ és az IL-9-szekréció is szignifikánsan csökkent vemurafenib hatására a kiindulási értékekhez képest. A dabrafenib esetében ezeket a hatásokat nem észlelték. Jang és Atkins (2013): BRAF V600 mutáció pozitív melanomák kezeléséről szóló összefoglaló: a dabrafenib és vemurafenib összevethető hatékonyságáról számol be. Mindegyik vizsgálatnál dakarbazin volt a kontrollkezelés. A válaszarány a vemurafenib esetében 48,4%, a dabrafenibnél 49,7%, a progressziómentes túlélés a vemurafenibnél 5,3 hónap, a dabrafenibnél 5,1 hónap volt korábban nem kezelt, metasztatikus melanomában szenvedő betegek esetében. Interakciók. Mindkét hatóanyag gátolhat bizonyos metabolizáló enzimeket, illetve transzportrendszereket. E tekintetben különbségeket ír le a két hatóanyag esetében az SmPC. Ezt a beteg kezelésekor figyelembe kell venni (gyógyszerek együtt adása). Összefoglalva megállapítható, hogy a dabrafenib és a vemurafenib hatásmechanizmusa hasonló, ám különbségeket leírtak, mely a biztonságossági profil különbözőségében nyilvánulhat meg (új daganat kialakulása). Az egyik monoterápiában, a másik monoterápiában vagy trametinibbel kombinációban adható. A fej-fej melletti összehasonlító adatok alapján a dabrafenib+trametinib kombináció kedvezőbb hatékonysági és biztonságossági eredménnyel jár, mint a vemurafenib önmagában. Mindkét hatóanyag esetében sokrétű, egymástól némiképp eltérő kölcsönhatásokat figyeltek meg a CYP enzimrendszerrel és a P-glikoproteinnel, ezen felül a dabrafenib esetében az OATP transzportfehérjékkel is, ezt a beteg gyógyszerelésétől függően figyelembe kell venni. Referenciák Adelmann CH, Ching G, Du L, Saporito RC, Bansal V, Pence LJ, Liang R, Lee W, Tsai KY. Comparative profiles of BRAF inhibitors: the paradox index as a predictor of clinical toxicity. Oncotarget 2016;7(21): Jang S, Atkins MB. Which drug, and when, for patients with BRAFmutant melanoma? Lancet Oncol 2013;14(2):60-9. Schilling B, Sondermann W, Zhao F, Griewank KG, Livingstone E, Sucker A, Zelba H, Weide B, Trefzer U, Wilhelm T, Loquai C, Berking C, Hassel J, Kähler KC, Utikal J, Al Ghazal P, Gutzmer R, Goldinger SM, Zimmer L, Paschen A, Hillen U, Schadendorf D. DeCOG. Differential influence of vemurafenib and dabrafenib on patients lymphocytes despite similar clinical efficacy in melanoma. Annals of Oncology 2014;25: Tafinlar EMA SmPC Vin H, Ojeda SS, Ching G, Leung ML, Chitsazzadeh V, Dwyer DW, Adelmann CH, Restrepo M Richards KN, et al. BRAF inhibitors suppress apoptosis through off-target inhibition of JNK signaling. elife 2013;2:e doi: /eLife Zelboraf EMA SmPC KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

49 Az OGYÉI állásfoglalása a daganatellenes gyógyszerek hasonlóságáról, azonosságáról 299 A vastagbélrák kezelésében a cetuximab és a panitumumab hatóanyagok egyenértékűnek tekinthetők-e? Hatásmechanizmus. A cetuximab és a panitumumab is az epidermalis növekedési faktor receptor-ellenes antitest (EGFR). A preklinikai adatok hasonló hatásmechanizmust támasztanak alá: ligandkötés gátlása, szignáltranszdukció csökkenése, receptorinternalizáció. Farmakológiai szempontból a fő különbség az, hogy a cetuximab kiméra (egér/humán), míg a panitumumab humanizált IgG-antitest. Mindkét hatóanyag RAS (NRAS, KRAS) vad típusú (nem mutáns) metasztatizáló colorectalis carcinomában alkalmazható az Európai Gyógyszerügynökség és az Európai Bizottság által jóváhagyott alábbi indikációkban: Erbitux (cetuximab) irinotekán alapú kemoterápiával, első vonalbeli kezelésként, FOLFOX [FOL folsav (leucovorin) F fluorouracil (5-FU) OX oxaliplatin], kezeléssel kombinálva, monoterápiában olyan betegek esetén, akiknél az előzetesen alkalmazott oxaliplatin- és irinotekán alapú kezelés sikertelennek bizonyult, és akiknél az irinotekánnal szemben intolerancia alakult ki. Vectibix (panitumumab) első vonalban FOLFOX-szal vagy FOLFIRI-vel [FOL folsav (leucovorin) F fluorouracil (5-FU) IRI-irinotekán] kombinálva, második vonalban FOLFIRI-vel kombinálva azoknál a betegeknél, akik első vonalban fluoropirimidin-alapú kemoterápiát kaptak (az irinotekán kivételével), monoterápiaként fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekántartalmú kemoterápiás protokollok sikertelenségét követően. Jóváhagyott adagolás. Mindkét hatóanyagot infúziós pumpával kell beadni, az adagolás körülményei és gyakorisága eltérőek. A cetuximabot hetente 1 adják. Az első adagot nem lehet gyorsabban beadni, mint 5 mg/min, összességében 120 perc alatt ajánlott. Amennyiben a beteg jól tolerálja, a következő adagokat 60 perc alatt be lehet adni, de a sebesség ekkor sem lehet nagyobb, mint 10 mg/min. Az első dózis előtt szisztémás szteroid és antihisztamin premedikáció mindenképp szükséges, a következő dózisoknál ajánlott. A beadás után egy óráig szoros megfigyelés alatt kell tartani a beteget. A panitumumabot kéthetente egyszer adják. Az első adagot 60 perc alatt ajánlott beadni. Amennyiben a beteg jól tolerálja, a következő adagokat perc alatt be lehet adni. Közvetlen összehasonlító vizsgálati adatok. Klinikai vizsgálati adatok alapján a két hatóanyag hatékonysága összevethető kemorezisztens metasztatikus colorectalis carcinomában. Price és munkatársai (2014) nyílt, fázis III. vizsgálatban hasonlították össze a cetuximab és a panitumumab hatékonyságát ebben a betegpopulációban. Az elsődleges végpont a túlélés volt (overall survival, OS), a vizsgálat noninferiority hipotézistesztelésre volt tervezve. Összesen 1010 beteg eredményei alapján a panitumumab hatékonysága noninferiornak mutatkozott a cetuximabhoz képest: Z-score 3,19; p=0,0007. A medián OS 10,4 hónap volt (95% CI 9,4 11,6) a panitumumabkaron és 10,0 hónap (9,3 11,0) a cetuximabkaron (HR 0,97; 95% CI 0,84 1,11). Mindkét EGFR-ellenes antitest okozhat infúziós reakciókat, keratitist, elektrolitzavarokat, bőrreakciókat (akár nagyon súlyosakat is), interstitialis tüdőbetegséget. A panitumumab alkalmazásakor tüdőfibrózisról is beszámoltak. A cetuximab kiméra, míg a panitumumab humanizált antitest. Emiatt biztonságossági profiljuk nem azonos. Az infúziós reakciók incidenciája első infúziót követően a cetuximab adásakor 90%, a súlyos reakciók 2 5%-ban fordulnak elő (citokin-release). Panitumumab estén az infúziós reakciók incidenciája 4% körül van, a súlyos reakciók az esetek kevesebb mint 1%-ában fordulnak elő (Rosell, et al, 2017). Mindkét hatóanyagot lassú infú- Összességében a cetuximab és a panitumumab farmakológiai hatása azonos, az áttekintett tanul mányok alapján hatékonyságuk összevethető (non inferior), azonban az antitest különbözősége (kiméra vs. humán) miatt biztonságossági profiljuk eltérő. Ugyancsak eltérő alkalmazásának körülményei: gyakorisága (ez azért fontos, mert az adagolás infúzióban történik), időtartama és a premedikáció szükségessége. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

50 300 Vélemények zióban kell beadni, azonban cetuximab esetén az első infúzió előtt szteroid és antihisztamin premedikáció szükséges. A fenti hivatkozott közlemény szerint biztonságosság tekintetében a két hatóanyag között különbség mutatkozott. Ugyan a 3 4. fokú és a bármely fokú mellékhatások azonos incidenciával jelentek meg a két kezelési karon, a 3 4. fokú infúziós reakciók ritkábban fordultak elő panitumumabnál, mint cetuximabnál [n=1 (<0,5%) vs. n=9, (2%)], a 3 4. fokú hypomagnesaemia ellenben gyakoribb volt a panitumumab kezelés mellett [n=35 (7%) vs. 13 (3%)] fokú bőrtünetek a n=62 (13%) panitumumabkezelt betegben, és n=48 (10%) cetuximabkezelt betegben léptek fel. Egy (n=1) kezeléssel összefüggő fatális kimenetelű fertőzés (tüdő) fordult elő cetuximab kezelés mellett (Price et al, 2014). Referenciák Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B & Arnold D. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up,*annals of Oncology 2014;25(Suppl 3):iii1-9. doi: /annonc/mdu260, Published online 4 September 2014 Erbitux, EMA SmPC WC pdf Price TJ, Peeters M, Kim TW, et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. Lancet Oncol 2014;15: Rosell S, Blasco I, Garc Fabregat L, Cervantes A & Jordan K. on behalf of the ESMO Guidelines, Committee*, Management of infusion reactions to systemic anticancer therapy: ESMO Clinical Practice Guidelines, Annals of Oncology 2017;28(Suppl 4):iv doi: /annonc/mdx216 Vectibix, EMA SmPC, WC pdf Yamada T, Moriwaki T, Matsuda K, et al. Panitumumab-induced interstitial lung disease in a case of metastatic colorectal cancer. Onkologie 2013;36: A prosztatarák kezelésében az abirateron-acetát és az enzalutamid hatóanyag egyenértékűnek tekinthetők-e? Hatásmechanizmusuk teljesen eltérő. Az androgénérzékeny prosztatarák reagál az androgénszintet csökkentő kezelésre. Az androgénmegvonásos kezelések, mint pl. az LHRH-analógok vagy a kasztráció, csökkentik a herék androgéntermelését, de nem befolyásolják a mellékvesék és a tumor androgéntermelését. Az alacsony, vagy akár nem mérhető androgénszérumszint ellenére az androgénreceptor közvetítette jelátvitel továbbra is hozzájárul a betegség progrediálásához. Az Abiraterone acetate [3β-acetoxy-17-(3-pyridyl)- androsta-5,16-diene, Zytiga] in vivo gyorsan átalakul az androgén bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven és irreverzibilisen gátolja a 17α-hidroxiláz/ C17,20-liáz (CYP17), egy az androgén bioszintézisben kulcsszereppel bíró enzim működését. A CYP17 a herékben, a mellékvesékben és a prosztatatumorban termelődik és katalizálja a pregnenolon és progeszteron 17α-hidroxilációval és a C17,20 kötés hasításával történő átalakulását a tesztoszteron prekurzoraivá, DHEA-vá és androszténdionná. A 17α-hidroxiláció a kor tizol bioszintézis szükséges lépése, míg a C17, 20 kötések oldalláncainak hasítása elengedhetetlen a további androgénszintézishez. A CYP17 gátlása a tesztoszteronszint csökkenésén kívül a mellékvesékben fokozza a mineralokortikoidok termelődését. A ZYTIGA-val történő kezelés, LHRH-analóggal (vagy kasztrációval) együttesen alkalmazva, a szérumtesztoszteron-szintet a kimutathatósági szint alá csökkenti. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

51 Az OGYÉI állásfoglalása a daganatellenes gyógyszerek hasonlóságáról, azonosságáról 301 Az Enzalutamide (Xtandi) az androgénreceptor közvetítette jelátvitel erős gátlója, amely az androgén-receptor közvetítette jelátviteli folyamat több lépését gátolja. Az enzalutamid kompetitíven gátolja az androgének androgénreceptorhoz való kötődését, az aktivált receptorok sejtmagba történő áthelyeződését és az aktivált androgénreceptor kötődését a DNS-hez, még az androgénreceptor fokozott expressziója esetén és a prosztataráksejtek antiandrogén szerekre történő rezisztenciája esetén is. Az enzalutamid kezelés csökkenti az androgéndependens gének expresszióját, a prosztataráksejtek növekedését, illetve a daganatos sejtek elpusztulását és a daganat regresszióját indukálhatja. Jóváhagyott indikációk. A két készítmény javallata azonos, eltekintve attól, hogy az abirateron-acetát a mellékvese mineralokortikoid-termelésére gyakorolt hatása miatt a Zytiga prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban adandó: olyan metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgéndeprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem volt indokolt, olyan metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknek a betegsége docetaxelalapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. A két készítmény eltérő hatásmechanizmusából adódóan azonban, az abirateron-acetát és az enzalutamid kísérőirataiban olvasható, gyakorlatilag minden, a biztonságossággal kapcsolatos adat eltérő. A lényeges különbségek egyaránt érintik az Ellenjavallatok, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók és nemkívánatos hatások, mellékhatások fejezeteket. Ezáltal a két készítmény esetén a társbetegségek, vese- és májfunkció, gyógyszer-interakciók alapján különböző lehet a kezelendő betegpopuláció. A két készítmény hatékonyságát direkt összehasonlító klinikai vizsgálat nem található. Közvetett összehasonlítás, metaanalízis. Az átlagos túl élésben pre- és poszt-kemoterápiás esetekben statisztikailag szignifikáns különbség nem volt kimutatható (HR: 0,90, 95% CI, 0,73 1,11; HR: 0,85, 95% CI, 0,68 1,07). Másodlagos végpontok tekintetében az enzalutamid kissé jobbnak bizonyult az abirateron-acetáthoz képest: time to prostatespecific antigen (PSA) progression (HR: 0,34, 95% CI, 0,28 0,42; HR: 0,40, 95% CI, 0,30 0,53), radiographic progressionfree survival (HR: 0,37, 95% CI, 0,28 0,48; HR: 0,61, 95% CI, 0,50 0,74), and PSA response rate (OR: 18,29, 95% CI, 11,20 29,88; OR: 10,69, 95% CI, 3,92 29,20) (Zhang et al, 2017). Noha a két készítmény hatékonysága hasonló, az eltérő prednizolon használat és eltérő biztonságossági profil a kezelés megválasztásában döntő fontosságúak (Ritch et al, 2016; Zhang et al, 2015; Del Re et al, 2017). New Drugs for Metastatic Prostate Cancer Based on Randomized Clinical Trials (Litwin et al, 2017). Rezisztencia. Abirateron-acetátra és/vagy enzalutamidre nem reagáló betegekben az AR-V7 androgén receptor variáns jelenlétének köszönhetően rezisztencia jelenlétével kell számolni. Egy prospektív vizsgálat szerint 62 előrehaladott prosztatatumorban szenvedő az enzalutamiddel kezeltek 39%-ánál, és az abirateron-acetáttal kezeltek 19%-ánál találtak a keringő tumorsejtekben AR-V7-et (Antonarakis et al, 2014). Összességében az abirateron-acetát és az en za lutamid hatásmechanizmusa eltérő, metaanalízis eredményei arra utalnak, hogy hatékonyságuk összemérhető, azonban eltérések lehetnek (másodlagos végpontok). Biztonságossági profiljuk, interakcióik, az alkalmazás körülményei eltérőek, ezeket a beteg társbetegségei, gyógyszerelése, általános állapota alapján figyelembe kell venni. Referenciák Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371: Chad R Ritch, Michael S Cookson. Advances in the management of castration resistant prostate cancer BMJ 2016;355:1-11. Mark S. Litwin, Hung-Jui Tan. The Diagnosis and Treatment of Prostate Cancer A Review. JAMA 2017;317(24): Marzia Del Re, Stefano Fogli, Lisa Derosa, Francesco Massari, Paul De Souza, Stefania Crucitta, Sergio Bracarda, Daniele Santini, Romano Danesi. The role of drug-drug interactions in prostate cancer treatment: Focus on abiraterone acetate/ prednisone and enzalutamide. Cancer Treatment Reviews 2017;55: Tian Zhang, Jason Zhu, Daniel J George & Andrew J Armstrong. Enzalutamide versus abiraterone acetate for the treatment of men with metastatic castrationresistant prostate cancer. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2015;16(4): Wei Zhang, TengYun Wu, Qi Chen, XiaoLei Shi, Guang-An Xiao, Lin Zhao, ChuanLiang Xu, Tie Zhou, YingHao Sun. Indirect comparison between abiraterone acetate and enzalutamide for the treatment of metastatic castrationresistant prostate cancer: a systematic review. Asian Journal of Andrology 2017;19: Xtandi EMA SmPC pages/medicines/human/medicines/002639/human_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d124 Zytiga EMA SmPC pages/medicines/human/medicines/002321/human_med_ jsp&mid=WC0b01ac058001d124 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

52

53 MOLEKULÁRIS ONKOLÓGIA 303 A PROTEASZÓMA GÁTLÁSA A DAGANAT KEZELÉSÉBEN Inhibition of proteasome in cancer therapy Kopper László Semmelweis Egyetem, I. Patológiai és Rákkutató Intézet, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ Az ubikvitin-proteaszóma rendszer az egyik legfontosabb eleme a sejten belüli fehérjék szabályozásának. Funkciója a szükségtelenné vált vagy hibás fehérjék eltávolítása. A proteaszóma proteolitikus enzimeivel darabolja fel, mégpedig azokat, amelyeket előzőleg ubikvitinek jelölnek meg. A rendszer fontosságára utal, hogy az ezzel foglalkozó kutatókat Nobel-díjjal ismerték el. Sok betegségben beleértve a daganatokat a fehérjék eltávolítása zavart szenvedhet, a kóros fehérjék felszaporodhatnak. Az utóbbi években felmerült olyan stratégia, hogy a fehérjék kontroll nélküli felhalmozódása a sejt pusztulásához vezethet. Ennek klinikai hasznosítását jelentik a proteaszómagátlók. Fontos megjegyezni, hogy erről a kérdésről, a myelomák terápiájáról kitűnő referátum jelent meg a Klinikai Onkológiában Mikala Gábor és munkatársai tollából. Kulcsszavak: ubikvitin, proteaszóma, proteaszómagátlók, daganat SUMMARY The ubiquitin-proteasome pathway is the most important element in the regulation of intracellular protein metabolism. Its main function is the degradation of the unnecessary proteins either as part of normal metabolic balance or in case of misfolding or part of the deregulation as in cancer cells using proteolytic enzymes. The importance of this pathway has been acknowledge by Nobel prize. In certain diseases as in several malignancies, where the ubiquitin-proteasome pathway is not able to remove the proteins due to dysfunction or accumulation in a high quantity. The unregulated accumulation of proteins could lead to cell death. This phenomenon was proven by the appearance of proteasome-inhibitors targeting mainly myeloma. It should be mentioned that clinical aspects myeloma has been discussed in an excellent review by Mikala and his colleagues in Klinikai Onkológia. Key words: ubiquitin, proteasome, proteasome-inhibitors, cancer A fehérjék alapvetően meghatározzák a sejt szerkezetét és funkcióját. (Egyesek szerint az élet a fehérjék létezési módja.) Ezt a szerepet a fehérjék ugyanúgy látják el, mint a sejt többi alkatrésze, megfelelő program alapján keletkezik és pusztul. Ezért az egyensúlyért, a szintézis és degradáció egyensúlyáért számos, finomra hangolt szabályozó rendszer a felelős. És persze azok a jelek, amelyek parancsként mozgatják a szerkezetet. Látszólag igen egyszerűen, nem csoda, hiszen az évezredek alatt (vagy amióta az eukarióták léteznek), volt idejük technikájuk csiszolására. A fehérjék keletkezését és Levelezési cím: Dr. Kopper László 1126 Budapest, Németvölgyi út 24. Telefon: +36 (30) , zsulacz@upcmail.hu lebontását illetően az utóbbit elsősorban az ubikvitinproteaszóma rendszer (UPP ubiquitin-proteasome pathway) és az apoptózis biztosítja. A továbbiakban az UPP-vel foglalkozunk. Az ubikvitin-proteaszóma jelút/rendszer A megnevezés is jelzi, hogy szerkezetileg két részről van szó, de funkcionálisan egységet alkotnak. A proteaszóma A proteaszóma olyan enzimkomplexum, amelynek feladata a fehérjék bontása (funkciójára utal az egyik régebbi elnevezés, multikatalitikus proteáz, amelyet 2004-ben váltottak fel a proteaszómára). A komplex magrészecskékre és szabályozó részecskékre bontha- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

54 304 Molekuláris onkológia tó. A proteolitikusan aktív részek a magrészecskékben vannak, elkülönülve a hengeralakú szerkezet belsejében. A fehérjék a henger két végén lévő csatornákon juthatnak el a magrészecskékhez. A 26S proteaszóma kb. 45 nm hosszú, és központi 20S magrészecskékből áll, melyet egyik vagy mindkét végén 19S részecske fed le. Ezek a 19S szabályozó részecskék szolgálják az ubikvitinált fehérjék felismerését, és ezeket a fehérjéket a 20S magrészecske számára lebontható formába hozzák. Ez a 19S sapka kb. 20 polipeptidből áll, ezek között találhatók ATPáz-ok, amelyek kitekerik a fehérjét és bejuttatják a csőbe. Az eukariótákban a 20S 14 alegység másolataiból szerelődik össze, melyek aminosavbéli hasonlóságuk alapján α és β csoportra oszthatók. Az alegységek egy része proteáz, amelyeknek aktív része a cső belseje felé néz, ahol a proteolízis zajlik. Az enzimek a fehérjéket, egyszerre csak egyet, aminosavig lebontják. Az ubikvitin Szinte kivétel nélkül a proteaszóma olyan fehérjéket köt meg és hasít, amelyeket előzetesen megjelölt az ubikvitin, ami egy polipeptid, több kópiában létezhet, vagy szabadon, vagy fehérjéhez kötve. A kötődés kovalens, jelentése attól függ, hogy hány ubikvitinmolekula vesz ebben részt, és hogyan (egy ubikvitin-hiszton szabályozás, két-három endocitózis, négy proteoszomális lebontás, több DNS-javítás). A lebontandó fehérjét egy ubikvitin konjugáló rendszer jelöli meg, amely több lépcsőből áll. Az ubikvitint aktiváló enzim (E1) a fehérjékhez való kötődést biztosítja, majd az így előkészített fehérje az ubikvitin konjugáló enzimmel (E2) és a kiegészítő E3- mal komplexet képez, ezt ubikvitin ligáznak is nevezik. Az E3 a célfehérje degradációs jeléhez kötődik, végül egy poliubikvitinlánc alakul ki, amelyet a proteaszóma ismer fel. A sejtekben több hasonló szerkezetű, de különböző specificitású ubikvitin-proteaszóma útvonal Legfontosabb megállapítások Eukariótákban az ubikvitin-proteaszóma rendszer központi eleme a fehérjét bontó mechanizmusnak. Mind a transzformált, mind a normál sejtek függnek a proteaszóma funkciójától, amellyel kontrollálja a túléléshez és proliferációhoz kapcsolható fehérjék expresszióját. A klinikai vizsgálatok, amelyek kapcsolhatók a proteaszóma-gátlókhoz myelomában, köpenysejtes lymphomában és amyloidosisban új standardok megjelenéséhez vezettek. A proteaszóma-gátlókat engedélyezték és használják rutinszerűen a klinikumban (pl. bortezomibet, carfilzomibot, ixazomibot). lehetséges. A degradációs jelek is sokfélék lehetnek, pl. rossz térszerkezet, károsodott aminosavak stb. Mivel ezek a jelek a fehérjék belsejében helyezkednek el, ezért a normális szerkezetű fehérje nem bontódik le. Viszont az UPP alkalmas a fehérjék életidejének a szabályozására. Ezek egy része stabil, de metabolikus igények szerint változhat is. A fehérjék lebontásának szabályozása történhet az ubikvitin-ligázon vagy a degradációs jeleken keresztül. Az UPP gátlása A proteaszómagátlókat kezdetben a tumor okozta cachexia megelőzésére fejlesztették ki, mivel az UPP fontos szerepet játszik a fehérjék turn-over-ében. A preklinikai vizsgálatok során kiderült, hogy a kis molekulasúlyú proteaszómagátlók apoptózist indukálhatnak, és gátolhatják az NFκB jelutat, meggátolva lebontásukat. Ez vette fel a proteaszómagátlók potenciális daganatellenes hatását, amit a bortezomib megjelenése igazolt (1. és 2. táblázat). Első generációs UPP-gátlók A proteaszóma gátlói leggyakrabban a 20S proteolitikus részt támadják. Ezek közül engedélyezett a bortezomib, a carfilzomib és az ixazomib terápiás alkalmazására myelomás és köpenysejtes lymphomás betegeken. A bortezomib lassan ható, reverzibilis gátló, kötődik a 26S-proteaszóma katalitikus részéhez, ezzel lehetővé válik a β5/kimotripszinszerű, kisebb mértékben a β2/tripszinszerű. és a β1post-glutamil peptid hidrolizin aktivizálásának a gátlása. Csaknem 25 éve, hogy az FDA engedélyezte a bortezomib klinikai alkalmazását. Nem sokkal később igazolták hatását olyan myelomás betegeken, akik 1 3 kezelésben már részesültek és a tumoruk kiújult. Az újonnan diagnosztizált betegek kezelésére hatékonynak mutatkozott az a kombináció, amelyben a bortezomib mellett lenalidomid és dexamethason vesz részt (RVD). A bortezomibot sok kombinációban vizsgálták és vizsgálják ma is. Pozitívnak bizonyult a bortezomib kombinációja pegilált doxorubicinnel csak doxorubicinnel szemben. A panobinostat (pandeacetiláz-gátló) kombinációját RVD-vel az FDA elfogadta első vonalbeli kezelésként. Újabb terápiás stratégiaként értékelik a bortezomib plusz dexamethason kombinációját daratumumabbal (ani-38 moab). A gyakoribb mellékhatások között lehet említeni a perifériás neuropathiát, thrombocytopeniát, hányingert, fáradtságot és nem ritkán a herpes zostert. Másodgenerációs UPP-gátlók Sok olyan szert írtak le, amelyek kapcsolatot tudtak teremteni az N-végi treoninnal, a proteaszóma katalitikus alegységével, amely felelős a nukleofil támadásért, a KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

55 Kopper L A proteaszóma gátlása a daganat kezelésében táblázat. Proteaszóma-gátlás lehetséges mechanizmusai Mechanizmus típusa Rezisztencia főszereplői Rezisztencia mechanizmusa Mutációk UPP fokozott expressziója Aggreszóma/autophagia út aktiválása mutáció: PSNB5, β5, G322A, C323T A49T a β5 kötődés helyett β5 vagy más proteaszóma alegység hiszton-deacetiláz 6 PI csökkent affinitása a katalitikusan aktív N-végi treonin felé nő a kötődési helyek száma PI ezzel csökken a proteaszóma proteolitikus aktivitása toxikus fehérjék szekvesztrálása az aggresszómában és autophagia a sejt túléléséért HSP-k indukálása HSP70, HSP90 és más HSP-k a chaperon fehérjevédő hatásuk, csökkentve a proteotoxikus stresszt és ezzel csökken az apoptózis esélye Növekedési faktorok indukciója Antioxidáns jelút indukciója EGFR/AKT/STAT az IGF1/IGFR1 fokozott expressziója NFE2L2 fokozott expressziója tight junction fehérje fokozott expressziója gátolja az EGFR jelutat antiapoptotikus jelek aktiválása az AKT-on keresztül proteaszóma összeszerelésének elősegítése a proteaszóma érési fehérjével a kapcsolódó jelutak indukciójával a proteaszóma-alegységek expressziója fokozott 2. táblázat. Néhány 20S proteaszóma-gátló Szer Jellegzetesség Alkalmazás/vizsgálat Bortezomib Carfilzomib Ixazomib Oprozomib Marizomib boronát iv. vagy sc. reverzibilis célpont: β5>β1>β7 epoxiketon iv. irreverzibilis célpont:β5>β2>βb1 boronat per os reverzibilis célpont: β5>β1 epoxiketon per os irreverzibilis célpont: β5 β-laktan iv. *irreverzibilis célpont: β5>β2>β1 frontline terápia MM-ben, MCL-ben RRMM-ben és MCL-ben egy vagy több előzetes kezelés után RRMM RRMM (korai fázisú klinikai vizsgálat: AML, FL, PTL) (korai fázisú klinikai vizsgálat: hematológiai malignitás, szolid tumor) (korai fázisú klinikai vizsgálat: RRMM, NSCLC, melanoma, pancreasrák, lymphoma, előrehaladott szolid tumorok) AML: akut myeloid leukaemia, ASCT: Autológ őssejt-transzplantáció, CBR: klinikai előny aránya, CR: teljes válasz, MCL: köpenysejtes lymphoma, MM: myeloma multiplex, NDMM: újonnan diagnosztizált MM, NSCLC: nem kissejtes tüdőrák, ORR: összes válasz aránya, OS: össztúlélés, PR: részleges válasz, RD: lenalidomid, dexamethason, RRMM: kiújul és/vagy rezisztens MM, VGPR: nagyon jó részleges válasz peptidkötések szétvágásáért. A boronsavakhoz hasonlóan (ide tartozik a bortezomib és ixazomib) epoxiketonok, bár az N-végi treoninhoz kapcsolódnak, azonban eltérően a boronátoktól, amelyek reverzibilisen kötődnek, az epoxiketonok irreverzibilisen, ami a proteaszómagátlás tartamát képes meghosszabbítani. Utóbbi teremtette meg a carfilzomibot, egyrészt tolerábilis, másrészt aktív a kiújuló és/vagy refrakter myeloma ellen, még olyan betegeknél is, akik előzetesen bortezomibot kaptak. A szert az FDA 2012-ben gyorsított eljárással fogadta el, olyan betegeknél, akik legalább két vonalban kaptak kezelést, és akik rezisztensek voltak a legtöbb jelenlegi kezeléssel szemben. Az elfogadást az az egykarú vizsgálat teremtette meg, amelyben a myelomás betegek az 1., 2., 8., 9., 15. és 16. napokon a 28 napos ciklusokban kaptak 20 mg/m 2 -t az első ciklusban, a másodiktól 27 mg/m 2 -t, 12 ciklusig tartó kezelés során. A klinikai válaszok hosszának mediánja 7,8 hónap volt. Az egyik megerősítő fázis III. vizsgálatban összehasonlították a carfilzomib standard dózisát a BSC-vel (szteroid és ciklofoszfamid), de a primer célt, a teljes túlélés (OS) javítását, nem sikerült elérni a kontrollok magas aktivitása miatt. Egy másik fázis III. vizsgálatban lenalidomidet és dexamethasont (RD) hasonlítottak össze carfilzomib plusz RD-vel (KRD). A KRD ugyan javította a PFS-t, az elsődleges célt (jobb túlélés) itt sem sikerült elérni, a KRD-vel kezeltek állapotát azonban a betegek jobbnak ítélték. Ezekben a vizsgálatokban többszörösen kezelt, kiújult myelomás betegek vettek részt. A betegek a KRD-karon jobban érezték magukat annak ellenére, hogy a mellékhatások, elsősorban a KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

56 306 Molekuláris onkológia légzési és keringési zavarok, ennél a csoportnál valamivel gyakoribbak voltak. Az egyik fázis III. vizsgálatban a carfilzomibet plusz dexamethasont (KD) hasonlították össze bortezomib plusz dexamethasonnal (VD), és a KD hatékonyabbnak bizonyult, ami a PFS-t illeti. A mellékhatásokat tekintve ez az előny nem mutatkozott meg. Érdekesség, hogy ebben a vizsgálatban két hasonló hatásmechanizmusú szert hasonlítottak össze. A mellékhatásprofilt tekintve a bortezomib és a carfilzomib között lényeges eltérésnem volt, de az egyes mellékhatások esetében már volt eltérés. További UPP-gátlók A fentieken kívül számos proteaszómagátlót vizsgálnak a klinikumban. Így pl. ixazomib, oprozomib, marizomib, delazomib. A per orális proteaszómagátlók között az ixazomib jár legelőbbre, amely kezdődött számos fázis I-gyel kiújuló és/vagy refrakter myelomás betegeken, akiknél a kezeléssel kapcsolatos toxikus mellékhatások főleg a gyomor-bél rendszert és a bőrt érintették. A neuropathia gyakorisága 20% volt, de a klinikai válasz nem érte el a 20%-ot, ezért a fejlesztés a kombinációk felé fordult, elsősorban RD-vel; a 64 értékelhető betegnél, újonnan diagnosztizált esetek, 58%-ában lett VGPR, vagy jobb, 12 ciklus után. Ezt erősítette egy randomizált fázis III., ixazonid plusz RD, összehasonlítva RD-vel. Ez a kombináció javította a PFS-t (20,6 vs. 14,7 hónap) kiújuló vagy refrakter myelomában. Ezek az eredmények támogatják az FDA 2015-ös döntését. Ennek a szernek a további vizsgálata különböző elrendezésben vizsgálat alatt állnak. Egy másik orális proteaszómagátló, az oprozonib hatását fázis I/II-ben vizsgálják egyedüli szerként, vagy kombinációban más szerekkel. A kezdeti adatok biztatóak, de a későbbi fázisvizsgálatok kevésbé. Végül a marizomib, amely valószínűleg több helyen támadja a proteaszómát, és úgy látszik, hogy gátolja a proteaszóma három fő proteolitikus aktivitását. Ezzel a szerrel is folynak a kombinációs vizsgálatok. Egyéb daganatok myelomán kívül A proteaszómagátlókat elsősorban myelomák kezelésére használják. Az egyéb tumorok közé tartozik a köpenysejtes lymphoma, B-sejt eredetű igen agresszív non-hodgkin lymphoma, amelynek bortezobiddal való kezelését bortezomibbal akkor hagyták jóvá, amikor hatékonyabbnak mutatkozott, mint az addigi standard terápia. A mellékhatások között szerepelt pl. fáradtság, perifériás neuropathia, cytopenia. Az egyik fázis III. vizsgálatban a csontvelő-transzplantációra alkalmatlan betegeket randomizálták, az egyik karon a kezelés R-CHOP-pal (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon), a másik karon VR-CAP-pal (bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, prednisolon) történt. A klinikai válasz a bortezomibkaron jobb volt (PFS 24,7 versus 14,4, négyéves túlélés 64% versus 54%). A bortezomib fenntartó kezelésként is aktívnak bizonyult jól kezelhető mellékhatásokkal (főleg ematológiak, perifériás neuropathia). Próbálkozások zajlanak a Waldenström-macroglobulinaemia proteaszómagátlókkal történő kezelésére. A lehetőségek tisztázására zajlik a bortezomib, rituximab, dexamethason, carfilzomib miatt, ciklofoszfamid kombinációban. A bortezomib kezelésnél észlelt neuropathia miatt vetődött fel a bortezomib helyettesítése carfilzomibbal. Ezzel és ixazomibbal is folynak a klinikai vizsgálatok. A könnyűláncú amyloidosis esetében (az amyloidot abnormális B-sejtek vagy plazmasejtek termelik, és kapcsolatban lehet myelomával, vagy Waldenströmmacroglobulinaemiával, kezdeti kezelésként elfogadott a bortezomib, ciklofoszfamid, dexamethason kombinációs kezelés. Megemlíthető az a jelenleg is zajló fázis III. vizsgálat, amelyben az újonnan diagnosztizált és autotranszplantációra nem alkalmas betegeket bortezomib, melphalan-, dexamethason-, valamint melphalan- és dexamethasonkarokra randomizálták. A klinikai előny a bortezomib kombinációban jobbnak mutatkozott. Jelenleg a proteaszómagátlókkal a sokszor biztató preklinikai eredmények ellenére sikeres kezelések más hematológiai betegségeknél, és szolid tumoroknál nem történt. A rezisztencia okát illetően csak találgatások vannak, előtérben farmakológiai problémákkal. Proteaszómagátlókkal szembeni rezisztencia Minden gyógyszeres kezelés egyik legnagyobb ellensége a rezisztencia. Az sem kis probléma, ha a kérdéses szer nem jut el kellő koncentrációban a terápiás célponthoz. Proteaszómagátló lényegében a bortezomib esetében a rezisztenciát illetően igen sok vizsgálat történt és még történik is majd. A preklinikai, elsősorban sejttenyészetekben mutattak ki az alegységek között mutációt, vagy fokozott expressziót leggyakrabban a β5, valamint a β2 és β1 részvételével, azonban a klinikai vizsgálatok ezeket a lehetőségeket kizárták. Felmerült, hogy a rezisztenciában részt vesznek a hősokkfehérjék, amelyek feladata a fehérjék védelme. Ezért történtek olyan vizsgálatok, amelyben kombinálták a proteaszómagátlókat a HSP-gátlókkal. Eddig nem született olyan eredmény, amely jobb lett volna, mint a standard kezelés. Elképzelhető, hogy a sejt más utat választ a fehérjék lebontására. Ilyen lehet az aggreszom-autophag út. Ezt a lehetőséget támasztotta alá az a fázis II. vizsgálat, amelyben panobiostatot (aggreszom-gátló) kombináltak bortezomibbal olyan myelomás betegeken, akiknél a tumor előzetes bortezomib kezelés után kiújult és/vagy refrakter lett. A betegek 34%-ánál értek el részleges választ vagy jobbat. Megjegyzendő, hogy minden új szer esetében tumorgátlás megfigyelhető, de ezek az adatok nem elégségesek KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

57 Kopper L A proteaszóma gátlása a daganat kezelésében 307 ahhoz, hogy a rezisztencia mechanizmusát ezek ismeretében validálni lehessen. Ennek oka részben abban keresendő, hogy a klinikai rezisztencia megítélése nem azonos, másrészt a tumor újra érzékeny lehet arra a szerre, amivel szemben rezisztenssé vált. Azoknak a szereknek a klinikai értékelése, melyek a proteaszóma upstream szabályozásának elemeit célozzák, folyamatban vannak. A közeljövőben specifikus fehérjék proteaszómata közvetítésével lebontott elemei ugyancsak figyelmet érdemelnek. Konklúzió Eukariótákban a fehérjék turnover-ének egyik, ha nem a legfontosabb szabályzója az UPP-rendszer. Ennek meghibásodása sok betegség, így daganatok kialakulását segíti elő. Az UPP-t, mint terápiás célpontot, gátolni lehet az S20-on keresztül. Ezt a stratégiát elsősorban hematológiai betegségek, mint a köpenysejtes lymphoma, de főleg a myeloma multiplex kezelésére használják. Ezekkel a szerekkel elsősorban myelomában sikerült meghosszabbítani a PFS-t és az OS-t, sőt stabil állapotot elérni kimutató minimális reziduális betegség nélkül. Új szerek is megjelentek irreverzibilis kötődéssel. Előrelépést jelentenek per orális alkalmazás lehetősége. A megoldandó feladatok között szerepel a rezisztencia (primer és szekunder) mechanizmusa, a toxicitás csökkentése, a kombinált kezelések előnyének tisztázása, a biomarkerek azonosítása. Ezek általános problémák a klinikai onkológiában, de adott daganattípus vagy gyógyszer esetében specifikussá válnak. A proteaszóma mellett a UPP-nek más célpontjai is lehetnek, például upstream szabályozó komponens a protein turnover mechanizmusában mutathat tumorellenes aktivitást egyedül és/vagy szinergistaként citotoxikus hatásként kombinációban proteaszóma gátlóval. Ezt illetően neutral prekurzor NEDD aktiválja az enzimgátló pevonodistat és hogy az E3 ubikvitin-protein-ligáz MDM2 inhibitor RG7112 klinikai hatását igazolták AML-es betegeken. Antitumor aktivitás a proteincélpontú kiméra molekula (PROHAC), amely indukálja a proteaszóma mediált degradációját, a specifikus protein targetet preklinikailag értékeltek és remélhetően ezek a szerek nemsokára beépülnek a klinikai vizsgálatokba. Molekuláris vizsgálatok szerint az IMiD kötődni képes eredményezve poliubikvitinláncot, amely a DNS-kötő fehérje Ikaros és Alouios demonstrálták, hogy ezek a szerek is befolyásolhatják az UPP-t. Ezért a proteaszómagátlók csak egy csoportot jelentenek azok közül, amelyek képesek befolyásolni az UPP funkcióit a tumorellenes kezelésben. Ajánlott irodalom Andreff M, et al. Results of a phase I trial of RG7112 a small molecule MDM2 antagonist in leukaemia. Clin Cancer Res 2016;22:868. Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refracter multiple myeloma. a randomise, open-labeled, multicentre study. Lancet Oncol 2016;17:27. Gandhi AK, et al. Immunomodulatory agents lenalidomid and pomaldomide co-stimulate T cells by inducing degradation of T cell repressors Ikaros and Alouios via modulation of the E3 ubiquitin ligase complex CRL4. Br J Hematol 2014;164:811. Kimura HC, et al. New insights into the function of the immunoproteasome in immune and nonimmune cells. J Immunol Res 2015;54:1984. Lonia S, et al. Daratumumab monotherapy in patients treatmentrefractery multiple myeloma an open label, randomized phase 2 trial. Cancer 2016;384: Mikala G, et al. A myeloma multiplex gyógyszeres kezelése. Klinikai Onkológia 2016;3:251. Monasanch EE, et al. Proteasome inhibitors in cancer therapy. Nature Rev Clin Oncol 2017;14:427. Richardson PC, et al. Phase I study of mari relapsed or refractory multiple myeloma NPI Part. Blood 2016;127:2695. Shah JJ, et al. Phase I study of the novel investigational NEDD8 activating enzyme inhibitor pevonedistat (MNL 4924) in patient with relapsed/refractory multiple myeloma or lymphoma. Clin Cancer Res 2016;22:34. Stewart AK, et al. Carfilzomib, lenalomide and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. New Engl J Med 2015;372:142. Winter GE, et al. Phthalimide conjugation as a strategy in vivo target protein degradation. Science 2015;348:1376. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

58

59 SZUPPORTÍV KEZELÉS 309 A BURNOUT SZINDRÓMA MEGELŐZÉSE ÉS KEZELÉSE Burnout syndrome prevention and treatment Szy Ágnes Szent László Kórház, Onkológiai Osztály Hospice Osztály, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A burnout szindróma definíciója az egészségügyi szakemberek munkahelyi negatív érzelmi megéléseinek, viselkedésváltozásának és egészségveszélyeztető fizikai tünetei megjelenésének megfigyelése okán született. A burnout szindróma egy viselkedéses és két affektív elemből álló triáddal írható le leginkább: érzelmi kimerülés, deperszonalizáció és szakmai sikerek visszaesése. Jelen tanulmány célja a burnout szindróma részletes bemutatása, hangsúlyozva a hasonlóságokat és különbségeket az affektív kórképek, elsősorban a depresszió és a kiégés között. Fókuszunkban annak bemutatása áll, hogy a kiégés megjelenése multikauzális, emiatt a prevenció és a kezelés fókuszába elégtelen kizárólag az egyént állítani, bár az egyén szenvedésnyomásának a csökkentése elsődleges. Emellett azonban az intézményi környezetben megjelenő nehézségeket is felvillantjuk, amelyek szintén a burnout szindróma megjelenését segítik. Célunk a prevencióról és a kezelésről olyan információk szolgáltatása, amelyek akár azonnal is segíthetik a gyakorló szakembert abban, hogy hogyan kaphat segítséget. Kulcsszavak: burnout prevenció, burnout csapda, burnout tünetek SUMMARY The definition of burnout syndrome was established due to the recognition of changes that practising physicians experienced in their affective state and behaviour as well as the observation of physical symptoms that put their health at risk. Burnout syndrome can be characterised by a triadic set of factors: emotional exhaustion, depersonalisation, and decline of professional achievement. The present article aims to describe burnout syndrome with regard to the fact that similarities and differences between burnout syndrome and affective disorders such as depression must be highlighted. The focus of this article is that health care professionals burnout is multicausal and it is insufficient to put only the individual in the spotlight although it is imperative that we attend to the individual first. It is essential to highlight the fact that without changes in the institutional work culture and requirements the prevalence of burnout syndrome can hardly decrease. It is also the aim of this work to provide the practising health care professional with information that they can easily transform into immediate help. Key words: burnout prevention, the burnout trap, symptoms of burnout Levelező szerző: Szy Ágnes, Szent László Kórház, Onkológiai Osztály Hospice Osztály; 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: +36 (30) szy.agnes@gmail.com A burnout szindrómát vagy kiégést 1974 óta Herbert Freudenberger nyomán tartja számon a pszichológiai szakirodalom, egy körülhatárolható viselkedésmód és fizikai tünetek leírására (1). Bár azóta a kifejezést rendkívül gyakran használják számos kontextusban, gyakran tapasztalható a népszerűsítő, ismeretterjesztő cikkekben, hogy a fogalom pontos meghatározása és az általa meghatározott tünetcsoport kevéssé ismert. A szindróma felismerése és meghatározása az egészségügyben dolgozó szakemberek pszichés, fizikai és viselkedésváltozásából indult ki. Abból a megfigyelésből táplálkozott, hogy jellemzően a legelkötelezettebb és legelhivatottabb szakemberek körében egy adott intézményben való munkakezdésük után egy évvel megnövekedett fizikai kimerültség, irritábilitás, munkatársaikkal és pácienseikkel való súlyos kommunikációs nehézségek, a változásokhoz való negatív viszonyulás és inflexibilitás volt megfigyelhető. Emellett fokozódott az önmedikáció (altató- és nyugtató KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

60 310 Szupportív kezelés Érzelmi kimerültség Deperszonalizáció Szakmai sikerek visszaesése reménytelenség érzése magányosság harag türelmetlenség irritábilitás feszültség csökkent empátia aggódás energiahiány eltávolodás a kollégáktól és a pácien sektől dehumanizáció feszült kollegiális és orvos-beteg kapcsolatok nemtörődömség nem kielégítőnek perceptuált szakmai sikerek haszontalannak, jelentéktelennek perceptuált szakmai sikerek 1. ábra. A burnout szindróma triádikus tünetei szerek használata) és megjelentek a depresszióra jellemző tünetek is. A szindróma első leírása óta számos tudományos publikáció foglalkozik az egészségügyi szakemberek kiégésének problémájával, és ennek köszönhetően a fogalom határai mára sokkal inkább kijelöltek. Mai tudásunk szerint a burnout szindróma tünetegyütteséről egy triádban gondolkozhatunk: a. érzelmi kimerültség, b. deperszonalizáció és c. a szakmai sikerek visszaesése (2, 3). Az 1. ábrán bemutatott tünetek a szomatikus egészségre is jelentős hatással vannak, amelyek közül a leggyakoribbak a következők (3, 4): gastrointestinalis betegségek, elhúzódó influenza, hipertenzió, fejfájás, alvászavar, myalgia, pruritus, nehézlégzés, allergia, hajhullás, szexuális diszfunkció, memóriazavar. Depresszió vagy burnout? A burnout kezelésének és megelőzésének szempontjából nagyon fontos, hogy körvonalazható legyen a kiégés és a depresszió kapcsolata, valamint a klinikai diagnosztikai kritériumok különbségei. Jelenleg Legfontosabb megállapítások Ismerjük meg a kiégés tüneteit. A kiégés nem stigma, hanem állapot, amelyen lehet változtatni. Tudatosítsuk, hogy a kiégés nem egyéni inkompetenciánkból adódik, nem csak minket érinthet. Forduljunk szakemberhez segítségért. Támogassuk az önelfogadásunkat azzal, hogy a gyógyító munka során teljes személyiségünk vesz részt, lehetnek kétségeink, kudarcaink, félelmeink. Ez nem von le szakmai munkánk minőségéből. a burnout szindróma csak néhány országban (pl. Hollandia és Svédország) számít klinikai értelemben vett diagnózisnak (5), emiatt gyakran jelölik a kiégést olyan diagnosztikus címkével, amely azonban nem fedi le a teljes klinikai képet, vagy súlyosbítja azt. Ennek következtében fontos kihangsúlyozni, hogy a kiégés egyenlő a depresszióval, azonban a kiégés súlyosbodásával a komorbiditás esélye nő, csakúgy, mint az önmedikáció és a szerabúzus, valamint a szuicidum veszélye (6, 7). A korai stádiumban diagnosztizált kiégés azonban a depressziótól eltérően nem involválja az élet minden területét, jellemzően a munkahelyre és az ottani interperszonális viszonyokra korlátozódik. A burnout szindrómát mutató személy képes lehet a magánéletében boldog lenni, kevésbé jellemző rá a testsúlyingadozás, az esetleges bűntudati érzései nem generalizáltak, inaktivitását inkább a fáradtságnak tulajdonítja, mint a pszichés állapotnak (8). Miért alakulhat ki a burnout szindróma? A burnout szindróma megjelenésének hátterében számos faktor állhat. Ahogyan már korábban is utaltunk rá, a leghamarabb érintett populáció az egészségügyi szakemberek körében azok, akik a legelhivatottabbak és legelkötelezettebbek a munkájuk során. Ennek okát abban kereshetjük, hogy kezdetben a hivatáshoz való mély elköteleződés a legtöbb esetben a szakember teljes pszichés és fizikai erőforrásának felhasználását jelenti. Jellemző a hosszú, akár belső motivációból adódó túlórázás, a túlzóan intenzív munkavégzés, amely teljes erőbedobást igényel. Ahogyan a szakember a kezdeti idealizmus és lángoló lelkesedés szakaszában sok lehetőséget, megoldandó feladatot, kihívást, újítási lehetőséget lát a munkájában, a kollégákkal intenzív kapcsolatban van, irreális elvárásokat támaszt maga elé. Gyakran túlvállalja magát, elmarad a saját szükségletekről való gondoskodás (pl. rendszeres étkezés, sport, alvás, szociális élet), és minden energia a munkavégzésre irányul. Ez elvezet az ún. kiégési csapda helyzethez. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

61 Szy Á A burnout szindróma megelőzése és kezelése 311 Külső szakmai elvárások hierarchiában való megfelelés szakmai teljesítmény elvárása adminisztratív terhek továbbképződési kötelezettség Külső realitás munkakörnyezet munkabér/anyagi biztonság társadalmi megbecsültség magánéleti helyzet Egyén a szakmai idealizmus fázisában nagy teherbírás belső motiváció aktív kollegiális, orvos-beteg kapcsolatok irreális belső elvárások szakmai változtatásra való igény túlóra Túlterhelődés szociális kapcsolatok csökkenése (magánéleti és kollegiális) szakmai elfásulás, kiábrándulás fiziológiai szükségletek ignorálása saját kompetencia megkérdőjelezése pszichés bezárulás BURNOUT 2. ábra. Kiégési csapdahelyzet A 2. ábrán látható kiégési csapdahelyzet folya matábrájához fontos kiegészítés, hogy a burnout megjelenésének valószínűségét befolyásolja az is, hogy az egyén eleve milyen pszichés megküzdési me chaniz musokkal rendelkezik, mennyire jel lem zik olyan sze mélyiségtényezők, mint például a teljesítményszo ron gás, a depresszióra való hajlamosság, a kudarckerülés, az elszigetelődésre való hajlamosság. Attól sem te kinthetünk el, hogy az egészségügyi szakember milyen szakterületen dolgozik, hiszen számos kutatás (3, 9, 10) mutatja, hogy a jellemzően nagymértékű stresszt okozó, gyakran kritikus állapotok menedzselését igénylő szakterületeken dolgozók (pl. onkológia, pszichiátria, sürgősségi ellátás) veszélyeztetettebbek a kiégés megjelenésének szempontjából. A 2. ábra segítséget nyújthat abban a gyakran feltett kérdésben is, hogy vajon miért jelent a pályakezdő orvosokra nagy veszélyt a kiégés megjelenése (10, 11). A klinikai orvoslást megkezdő fiatal orvosok a szakmai idealizmus fázisában kezdik meg szakmai pályafutásukat, amely megfelelő szociális támogatás, szakmai mentorálás, körülmények és pályakép hiányában hamar elindíthatja a kiégés felé vezető folyamatot. Burnout prevenció Bár az egészségügyben a prevenciónak gyakran jól kitaposott útjai és kidolgozott modelljei vannak egy-egy betegséggel kapcsolatban, amikor a szakmai kiégés megelőzési módjairól gondolkodunk, korántsem egyszerű a helyzetünk. Amennyiben az elsődleges prevencióra fókuszálunk, akkor célunk az, hogy megelőzzük az újonnan kialakuló burnout esetek megjelenését. Ennek leghatékonyabb módja a munkahelyi stresszorok minimalizálása, azonban ennek megvalósítása az egészségügyi szakemberek körében igen nehéz. Az egyén szintjén elsődleges preventív hatásként működik az, ha a stresszorok körül azonosítjuk azokat, amelyek, rendszeresek és strukturáltak, és emiatt előre megjósolhatók (11). Ezek beazonosításával kevésbé kitett az egyén a perceptuált hektikus történéseknek. Emellett fontos, hogy a szakembernek legyen prioritási listája, amelyet dinamikusan és flexibilisen tud kezelni akkor is, amikor intézményi szinten kicsinek érzi a mozgásterét. Az egyén saját kontrollérzete, a munkahelyi történések támogatják a szakmai sikeresség és hatékonyság érzetét. Az intervíziós kapcsolatok, csoportok kialakítása növeli a szakmai támogatottság érzetét, amelyben hasonlóan tapasztalt kollégák vi tatják meg a szakmai kérdéseiket nem hierarchizált rendszerben. Az elsődleges prevenció intézményes szemléletmódja a szakemberek közötti tényleges együttműködés támogatása, minél laposabb hierarchia kialakítása, mentor rendszer kiépítése, a szakmai követelmények racionális időelosztása, a szakmai eredmények elismerése, a szakmai előremenetel támogatása. Magas betegszámmal dolgozó kórházi osztályok esetében is fontos a szakembereknek a szünet és a rekreációs idő biztosítása, mert ezzel hosszú távon jelentősen csökken a betegszabadságok mennyisége, a fluktuáció, növekszik a szakmai hatékonyság, fenntartható marad a belső motiváció. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

62 312 Szupportív kezelés A másodlagos prevenciót (12) a burnout szindróma viszonylatában intervencióként értelmezzük, mert a másodlagos prevenció a már kialakult munkahellyel kapcsolatos krónikus stressz, szorongás csökkentésére inadekvát megküzdési stratégiák átstrukturálására irányul. Ebben a fázisban fontos pszichológus szakember bevonása, konzultáció, szupportáció, pszichoterápia igénybevétele az egyén részéről. Intézményi szinten pszichológus bevonása és a burnout felmérés protokolljának kialakítása fontos, amely szűrőrendszerként működik, azonban a szakembert minden esetben védve, akár anonimitását biztosítva támogatja (pl. időszakos munkaidőkedvezmény biztosításával) a megfelelő pszichológiai intervencióhoz való hozzájutásban. A burnout kezelési lehetőségei Sajnos a kiégés kezelési szemléletmódja még mindig rendkívül személycentrikus, amely azt jelenti, hogy a kiégés tüneteinek azonosításakor a kezelés arra irányul, hogy az egyén megküzdési módjait, jóllétével kapcsolatos kognitív sémáit, a hivatásához kapcsolt negatív affektusokat alakítsa át. Természetesen ezen elemek mind esszenciálisak a burnout állapot leküzdésében, azonban megjelenhet a felelősség áthárítása is, amely értelmezésben a kiégés minden esetben az egyén nem adaptív működésének eredménye. Fontos tehát kiemelni, hogy a kiégés nagyon gyakran rendszerszintű probléma. Azokban az egészségügyi közegekben, ahol mintaszerűen megfigyelhető az egészségügyi szakemberek romló általános egészsége (pl. egyre gyakrabban megjelenő allergia, pszichoszomatikus tünetek, alvászavar, vagy pszichiátriai megbetegedések), gyakori a maladaptív egészségmagatartás, nagy a fluktuáció, nagy a pályaelhagyók száma, ott az egyéni szintű beavatkozás mellett sürgető az intézményi szinten is megjelenő változás, és a burnout prevenció mindkét említett szintjének protokollszerű bevezetése. Mit tehetünk egyéni szinten a burnout elkerülése érdekében? Az egészségügyben dolgozó szakemberek munkája a páciens segítésére irányul, ennek ellenére, vagy talán épp emiatt, a saját magukra irányuló segítségkérés, vagy a saját magukkal való segítő törődés gyakran jelentősen háttérbe szorul. A hivatás jellegéből adódóan gyakori lehet az az érzés, amelyet a szakember úgy él meg, hogy nem lehetnek kétségei, aggodalmai, valamint, hogy minden esetben erősnek kell lennie, hiszen nem mutathat megingást, gyengeséget. A szakember ezen belső megélései önmagáról nehéz helyzetbe hozzák, hiszen bármely, a fentiektől eltérő viselkedés vagy érzelmi válasz azt az interpretációt hordozhatja, hogy kudarcot vallott, nem elég professzionális a munkája során, vagy nem elég erős és kompetens a megfelelő segítő attitűd fenntartásához. Megjelenhet az önvádlás, a kétségbeesés és az inkompetencia érzése. Ez a folyamat utat nyit az 1. ábrán felvázolt deperszonalizáció és érzelmi kimerülés felé. A burnout elkerülésénék és csökkentésének elsődleges tényezői között szerepel az együttérzés önmagunkkal. Annak elfogadása, hogy gyógyító szakemberként is teljes személyiségünkkel, és nemcsak szakmai tudásunkkal vagyunk és lehetünk jelen a gyógyító folyamat során, ez lehetőséget biztosít arra, hogy magunkkal elfogadóbbá váljunk, és a saját szükségleteinket is könnyebben tudjuk előtérbe helyezni. Emellett esetleges kudarc esetén is megértők tudunk maradni önmagunkkal, ahelyett, hogy kritikusak és önostorozók lennénk (13). A szakirodalom ma már arra is rámutat, hogy a túlzottan önkritikus egészségügyi szakember számára nehezebb elfogadással fordulni páciensei felé, ami pedig öngerjesztő folyamatként kommunikációs és együttműködési blokádot eredményez szakember és páciense között. Amellett, hogy növeljük tudatosságunkat arról, hogy teljes személyiségünk működik a hivatásunk teljesítése közben, lényeges az is, hogy egészségügyi szakemberként is merjünk professzionális segítséget kérni. A burnout tünetei közül (lásd 1. ábra) nem kell mindet tapasztalni ahhoz, hogy szükségessé váljon a pszichológiai szupportáció, vagy pszichoterápiás segítség. Számos, a személyiség különböző mélységeit érintő módszer alkalmas a kiégés kezelésére. Fontos alapkő lehet relaxációs technikák, autogén tréning elsajátítása, amellyel stresszhelyzetben hathatunk a negatív testi és érzelmi tünetek ellen. Kognitív terápiás módszerek hatékonyan támogatják adaptív megküzdési stratégiák kialakítását, a reális helyzetfelmérést és az önmagunkra irányuló negatív gondolatok csökkentését, újraértelmezését. A feltáró jellegű terápiák lehetőséget adnak arra, hogy gazdagítsuk önismeretünket, új készségeket sajátítsunk el, jobb támaszai legyünk önmagunknak, és tudatosabban éljük meg azokat a helyzeteket, amelyben a személyiségünk szakmai és/vagy személyes szintjei serülést szenvedhetnek. Konklúzió Az egészségügyi szakemberek a segítő hivatás következtében kiemelten veszélyeztettnek számítanak a kiégést illetően. Az elsődleges prevenció, azaz a kiégés megjelenésének megelőzése nem kizárólag egyéni, hanem intézményi feladat is. Fontos, hogy a tünetek felismerésekor a szakembereknek legyen lehetősége professzionális segítséget kérni. Egyéni szinten nagyon fontos, hogy tudatosítsuk a megjelenő tüneteket, és a kiégés veszélyeztetettségben szánjunk több időt a rekreációs és egészségmegőrző tevékenységekre, vegyük igénybe a szociális hálónk segítségét. Emellett konzultatív céllal kérjünk professzionális segítséget, amely során a szakember eldönti, hogy milyen terápiás intervenciók szükségesek a kiégés leküzdéséhez. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

63 Szy Á A burnout szindróma megelőzése és kezelése 313 Irodalom 1. Freudenberger HJ. Staff Burn-out. Journal of Social Issues 1974;30:1. 2. Da Cruz Gouveia PA, Chaves Riberio Neta MH, de Moura Aschoff CA, et al. Factors associated with burnout syndrome in medical residents of a university hospital. Rev Assoc Med Bras 2017;63(6): Barbosa FT, Eloi RJ, dos Santos LM, et al. Correlation between weekly working time and burnout syndrome among anesthesiologysts of Maceió-AL. Rev Bras Anestesiol 2017;67(2): Pompili M, Innamorati M, Narciso V, et al. Burnout, hopelessness and suicide risk in medical doctors. Clin Ter 2010;161(6): Heinemann LV, Heinemann T. Burnout research: Emergence and scientific investigation of a contested diagnosis. SAGE Open 2017; Riskó Á. A test, a lélek és a daganat. Budapest: Animula Kiadó; Lins Fumis RR, Amarante GAJ, de Fatima Nascimento A, et al. Moral distress and its contribution to the development of burnout syndrome among critical care providers. Ann Intensiv Care 2017;7: Tandari-Kovács M. Érzelmi megterhelődés, lelki kiégés az egészségügyi dolgozók körében: doktori értekezés. Budapest: SOTE; Alacacioglu A, Yavuzsen T, Dirioz M, et al. Burnout in nurses and psycians working at an oncology department. Psycho-Oncology 2009;18: Gomez-Urquiza JL, Vargas C, de la Fuente EI, et al. Age as a risk factor for burnout syndrome in nursing professionals: a meta-analytic study. Research in Nursing & Health; Moya PN, Carrasco MG, Villar Hoz E. Psychosocial risk and protective factors for the health and well-being of professionals working in emergency and non-emergency medical transport services, idetified via questionnaires. Scandinavian Journal of Trauma, Recucsitation and Emergency Medicine 2017;25: Maslach C, Goldberg, J. Prevention of burnout: New perspectives. Applied & Preventive Psychology 1998;7: Youngson R. Együttérző gyógyítás szemléletváltás az orvoslásban. Budapest: HVG Könyvek; KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

64

65 SPECIÁLIS SZEMPONTOK 315 PROTONTERÁPIA Protontherapy Lakosi Ferenc 1, Hadjiev Janaki 1, Cselik Zsolt 2, Gulybán Ákos 3 1 Kaposvári Egyetem, Egészségügyi Centrum, Onkoradiológia, Kaposvár 2 Csolnoky Ferenc Kórház, Regionális Onkológiai Központ, Sugárterápiás Osztály, Veszprém 3 Radiation Oncology Department, Europe Hospitals Brussels, Brussels, Belgium ÖSSZEFOGLALÓ A proton-radioterápia a modernkori radioterápia ígéretes technológiai irányvonala, mely a jelenlegi gyakorlatban használt fotonkezelésnél kedvezőbb energialeadási profilja révén potenciálisan csökkentheti a sugárterápiás mellékhatásokat, illetve javíthatja a lokális tumorkontrollt. A jelenlegi sugárterápiában érzékelhetően növekszik a proton, illetve szénion kezelések száma. Összefoglaló publikációnk célja a proton-sugárterápia jelenlegi helyzetének bemutatása, kitérve a sugárfizikai, technikai aspektusokra, a kezelési indikációkra, jelenlegi evidenciákra, futó klinikai vizsgálatokra és a proton vs. foton dilemmára. Kulcsszavak: proton, hadron, radioterápia SUMMARY Radiotherapy with protons is a promising technology in the field of modern radiation oncology. From a physical point of view, radiotherapy with protons has important advantages compared to the currently used photons due to its unique energy absorption profile, which may result in a better local tumor control and reduced radiation-induced side effects. Increasing number of patients is treated with protons and carbon-ions. Our report aim to present the current status of proton radiotherapy including physical and technological aspects, standard and non-standard indications, ongoing clinical trials and the proton vs. photon debate in terms of patient selection. Key words: proton, hadron, radiotherapy A rosszindulatú daganatos betegségek kezelését célzó sugárterápia fejlődése az elmúlt évtizedek során két fő célt követett: a daganatpusztító hatás fokozását és a sugárkezelés mellékhatásainak csökkentését. A test belsejében elhelyezkedő daganathoz ( céltérfogathoz ) vezető úton az alkalmazott sugárfajta kölcsönhatásba lép az ép szövetekkel is, energiát ad le, így roncsolja azokat is. Ezeket a nem kívánt (mellék-) hatásokat a korszerű képvezérelt technikákkal (image guided radiotherapy, képvezérelt RT), a sugárzás in tenzitásának modulálásával (intenzitásmodulált radioterápia IMRT), megfelelő betegrögzítéssel, valamint sugárvédelmi megoldásokkal csökkenthetjük. A megfelelően irányított kezeléshez a precíz képalkotást biztosító technikai háttér egyidejű jelenléte Levelező szerző: Dr. Lakosi Ferenc, Kaposvári Egyetem, Egészségügyi Centrum, Onkoradiológia; 7400 Kaposvár, Guba Sándor utca 40. Telefon: +36 (82) , fax: +36 (82) lakosiferenc@yahoo.com elengedhetetlen. A jelenlegi klinikai sugárterápiás ke zelések túlnyomó többséget foton-radioterápiával történik. A hadron-radioterápia a modernkori nagyenergiás hadron radioterápia ígéretes technológiai irány vonala. Ennek kulcsa a hadron (=atommagok gyűj tőneve, pl. proton, heliumatiommag/ion, stb.) egye di, energialeadási-profilja, mely során az energiaátadás jól definiált mélységben és kis térfogatban, ki ugró módon, úgynevezett Bragg-csúcs formájában történik (1. ábra), mely lehetővé teszi a céltérfogatban a dózis koncentrálását, egyben az előtte és mögötte elhelyezkedő ép szövetek lehetőségekhez mért maximális védelmét (2. ábra). A várható klinikai előny tehát kettős, javuló vagy azonos tumorkontroll, alacsonyabb vagy azonos mellékhatásráta mellett. A hadron-radio terápia vitathatatlan indikációi közé tartoznak te hát azok a klinikai helyzetek, ahol a rizikószervek közelsége és/vagy korábbi irradiációja és/vagy a tumor sugárrezisztens volta miatt a kuratív dózis leadása más technikákkal csak szignifikáns, az életminőséget alapvetően rontó toxicitás mellett lenne realizálható. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

66 316 Speciális szempontok A legtöbb tapasztalat a proton-radioterápiával (PRT) van. A jelenlegi sugárterápiában annak ellenére növekszik a protonkezelések száma, hogy a PRT fotonnal szembeni világos klinikai előnye nem bizonyított (1 7). Összefoglaló publikációnk célja a proton-sugárterápia jelenlegi helyzetének bemutatása, kitérve a sugárfizikai, technikai aspektusokra, a kezelési indikációkra, jelenlegi evidenciákra, futó klinikai vizsgálatokra és a proton vs. foton dilemmára. Sugárfizikai-sugárbiológiai háttér, infrastruktúra, technikai megvalósítások: jelen és jövő Legfontosabb megállapítások A protonterápiás centrumok, kezelések és klinikai vizs gálatok száma növekvő tendenciát mutat világszerte. Habár a proton/fotonnal szembeni dozimetriai előnye egy értelmű, ennek világos klinikai előnyét mindmáig nem sikerült igazolni. A protonterápia standard indikációi változatlanok, e beavatkozások zöme többnyire finanszírozott. A betegek nagyobb számát képező, folyamatosan bővülő ún. nem standard indikációkban randomizált klinikai vizsgálatok, párhuzamos költség-haszon analízisek vagy az egyedi betegre vonatkoztatott, a fizikai dóziseloszlásból generált, normálszöveti károsodás(ok) valószínűségét becslő modellek adhatnak iránymutatást protonra történő betegszelekcióra, illetve finanszírozásra. Ezen indikációkban PRT csak klinikai vizsgálatok keretében végezhető. A magyarországi betegek protonkezelésekhez való hozzáférése megoldott, egyedi elbírálást követően finanszírozott. Nem standard indikációkban a hazánkban elérhető ma gas színvonalú fotonkezelések jó terápiás alternatívát nyújtanak. 1. ábra. Bragg-csúcs: a relatív dózisteljesítmény a behatolási mélységgel nő, a céltérfogatban maximalizálódik, majd hirtelen nullára esik A hadronterápia technológiai kivitelezésében két alapvetően elkülöníthető rendszer dominál: a ciklotron-, illetve a szinkrotron alapú nagyenergiás gyorsítók. Az előbbinek nagy előnye hogy a részecskék gyorsítása időben állandó mágneses térben történik, így folyamatos üzemmódot, és akár több besugárzó bunkerben történő együttes kezelést tesz levetővé. Mivel a gyorsítást követően a részecskék a teljes nyalábrendszerben maximális energiával közlekednek, így az egyes elemeket (eltérítőmágneseket) kizárólag erre az energiaszintre szükséges finomhangolni. Ezt a két tulajdonságot kihasználva lehetséges kompakt (akár teniszpálya méretű) rendszereket felépíteni szupravezető mágnesekkel és ciklotronnal (2 9 kisebb a hagyományos társaiknál), ami célzott felhasználásra kedvező költséghatékonysági mutatókkal rendelkezik az alternatívákhoz képest. Legnagyobb hátránya úgyszintén a maximális energiaszinten való üzemeltetésben rejlik, mivel ez behatárolja a felhasználási területet. Egyfelől az energiaszint felső határa nem teszi lehetővé más ionforrások alkalmazását, másrészről alacsonyabb energiaszintű kezelésekhez passzív (fizikai abszorbens) alkalmazása szükséges, ami az abszorbens felaktiválódásához és neutronképződéshez eközben a befektetett energia alacsonyabb hatásfokú felhasználásához vezet. Ezeket a hátrányokat a szinkrotron alapú rendszerek kiküszöbölhetik, mivel energia- és részecskecsomagokban történik a gyorsítás, aminek feltétele, hogy a teljes nyalábrendszer képes az időben változó mágneses teret precízen és összehangoltan változtatni. Szinkrotronhoz szükséges egy minimális energiaszint elérése, amihez lineáris vagy ciklotronelőgyorsítót és (akár több) ionforrás(oka)t alkalmaznak. A technológia fejlődése a közeljövőben elsősorban a rendszereknek a méretbeli csökkenésében (pl. szupravezető mágneses hadron-gantry), míg hosszabb távon forradalmian új gyorsítórendszerben (pl. dielektrikus fal, lézerindukált), passzív nyalábrendszerekben (nanokristályok) várható. A hadronnyaláb kedvező terápiás dóziseloszlása indirekt módon kihívást jelent a klinikai gyakorlatban. A Bragg-peak mélységi pozícióját fotonterápiában elhanyagolhatónak tekinthető apró változások is döntő mértékben befolyásolják (pl. kismértékű tüdődenzitás-változás, azonos dimenziójú, de eltérő anyagösszetételű rögzítőeszköz, vagy akár szorosabb/ bővebb ruhanemű viselése), így sokrétűbb minőségellenőrzés szükséges. Ezenfelül mivel a sugárnyaláb (közel) teljes mértékben elnyelődik, közvetlen in vivo mérésre nincs lehetőség, a közvetett módszerek (PETkamera, promptgamma) viszont komoly korlátokkal rendelkeznek mind kivitelezhetőség, mind precizitás szempontjából. A fizikai paramétereken túl a hadron- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

67 Lakosi F, Hadjiev J, Cselik Zs, Gulybán Á Protonterápia ábra. Dózis terápiás hatás (A) foton: 36 fotonnyaláb, nagy átfedés a céltérfogatban, meredek dózisesés, nem elhanyagolható sugárzás a környező területen (B) proton szén-ion: 2 proton energiamodulált nyaláb, nagy átfedés a céltérfogatban, meredek dózisesés, nincs maradék / kilépő sugárzás a céltérfogat után. terápia sugárbiológiája is komoly szakmai vita tárgyát képezi, mivel a sugárnyaláb energiaszintjével változik a fotonhoz viszonyított relatív biológiai hatás. A szakmai vita tárgyát ennek mértéke képezi, ami további nehézséget okoz a különböző csoportok klinikai eredményeinek objektív összevetésénél, így az egységes dóziselőírás és közölt dózis leírásában is lényeges eltérés lehet. Mindezen nehézségek, bizonytalanságok dacára a hadronterápiás centrumok, kezelések számának növekedése mellett a szakmai álláspontok harmonizálása és szisztematikus publikálása is elősegítheti, hogy világosabb képet alkothassunk a tényleges technikai kivitelezésről és az indikációkról. Hadronlétesítmények, hadronkezelések, klinikai vizsgálatok: növekvő tendencia Az eltelt évtizedekben számos hadronterápiára alkalmas részecskéket teszteltek, mint a neutron, negatív pi-mezon, protonnyalábot, valamint hélium-, carbon- és oxigén-ion besugárzást. Ezek közül végeredményben jelenleg kettővel van széles körű klinikai tapasztalat: a protonterápiával és a carbon-ion terápiával (CiRT). Az első, kifejezetten terápiás célt szolgáló központ a 90- es évek elején nyílt meg Loma Lindában, az Egyesült Államokban. Az első, folyamatosan üzemelő, C-ion kezelést nyújtó centrum Chibában, Japánban kezdte meg működését pár évvel később. Jelenleg a vezető hadronterápiás centrumok az Egyesült Államokban, Japánban és Európában találhatóak. A hadronterápiás centrumokat tömörítő Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG, org) nyilvántartása szerint jelenleg világszerte mintegy 75 központban (22 USA, 15 Japán, 8 Németország) folynak kezelések, 41 helyen (>50% USA, Kína, Egyesült Királyság) a megvalósítás már folyamatban van, és további 21 helyen már tervezési fázisban van a centrumkialakítás. A szervezet kimutatása szerint 1954 és 2015 között beteg részesült világszerte hadronterápiában, ennek 85%-a PRT, 14% CiRT kezelés. Az elmúlt két évben 20 centrummal bővült a terápiás tevékenységet folytató centrumok száma, a kezelt betegek száma 2000 óta pedig meghatszorozódott. Még a meglehetősen konzervatívan meghatározott, jelenleg általánosan elfogadott és finanszírozott, standard indikációkban is (lásd később) hozzávetőleges becslés szerint 10 millió lakosra számítva évente beteg alkalmas hadronterápiára a belga KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

68 318 Speciális szempontok 1. táblázat. Futó és lezárt* összehasonlító vizsgálatok: proton vs. foton Clinical trials. gov Elsődleges cél Várható betegszám Időtartam NCT NCT NCT NCT NCT NCT NCT * NCT * NCT * Prostate Advanced Radiation Technologies Investigating Quality of Life (PARTIQoL): A Phase III Randomized Clinical Trial of Proton Therapy vs. IMRT for Low or Intermediate Risk Prostate Cancer Phase III Randomized Trial Comparing Overall Survival After Photon Versus Proton Chemoradiotherapy for Inoperable Stage II-IIIB non-small cell lung cancer Phase III Randomized Trial of Proton Beam Therapy Versus Intensity-Modulated Radiation Therapy for the Treatment of Esophageal Cancer Phase II/III Randomized Trial of Intensity-Modulated Proton Beam Therapy (IMPT) Versus Intensity- Modulated Photon Therapy (IMRT) for the Treatment of Oropharyngeal Cancer of the Head and Neck Cancer Pragmatic Randomized Trial Non-Metastatic Breast Cancer: A Radiotherapy Comparative Effectiveness (RADCOMP) Consortium Trial of Proton vs. Photon Therapy for Patients With Non-Metastatic Breast Cancer: A Radiotherapy Comparative Effectiveness (RADCOMP) Consortium Trial Proton Therapy to Reduce Acute Normal Tissue Toxicity in Locally Advanced Non-small-cell Lung Cancer (PRONTOX) A Prospective Phase II Randomized Trial to Compare Intensity Modulated Proton Radiotherapy vs. Intensity Modulated Radiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastoma Randomized Phase II Study Comparing Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) With Stereotactic Body Proton Therapy (SBPT) for Centrally Located Stage I, Selected Stage II and Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer A Bayesian Randomized Trial of Image-Guided Adaptive Conformal Photon vs. Proton Therapy, With Concurrent Chemotherapy, for Locally Advanced Non- Small Cell Lung Carcinoma Hatékonyság, köztük 24 hónapos átlagos EPIC GI QoL csökkenések összehasonlítása Teljes túlélés Progressziómentes túlélés Teljes toxicitás Késői Gr. 3 toxicitás Hatékonyság Akut és 6 hónapos sugárterápiás mellékhatások Értelmi hanyatlásig eltelt idő 2 éves sugárterápiás mellékhatások: pneumonitis, fibrosis, oesophagitis, strictura, fistula Pneumonitisig, illetve lokális recidíváig eltelt idő Belgian Hadron Therapy Centre Foundation (BHTC) megvalósíthatósági tanulmánya alapján. Azonban, valamennyi lehetséges klinikai alkalmazási területét figyelembe véve ez akár ezer feletti betegszámot is jelenthet. 10 millió lakos/évre. Az elmúlt években számos tanulmány készült a hadronterápiára potenciálisan alkalmas betegek számának meghatározására ben Mayer és munkatársai a MedAustron projekt előkészítésének keretében végzett tanulmányában 2044 beteg/évre becsülték e betegek számát. Szintén ebben az évben Krengli és munkatársai az olasz CNAO centrum előkészítéseként végzett munkájukban a C-ion kezelésre alkalmas betegek várható számát 3694 fő/évre, protonterápia tekintetében 1885 fő/évre kalkulálták. Az egyre gyarapodó protoncentrumok számával a klinikai vizsgálatok száma is rohamosan növekszik, melyek többsége az USA-ban fut. Mishra és munkatársai (3) 122 aktív vizsgálatot azonosítottak várhatóan mintegy bevonandó pácienssel. A vizsgálatok több mint 60%-a 2013 után indult, többségük (79%) intervenciós vizsgálat, a legintenzívebben kutatott tumorlokalizáció a gastrointestinalis traktus. Érdekességképpen mindössze kilenc protont fotonnal összehasonlító randomizált klinikai vizsgálat (RKV) van (1. táblázat), melyek közül három már lezárult. Ez utóbbiak közül egynek (NCT ) az eredményei már absztrakt formában elérhető. A 255 lokálisan előrehaladott nem kissejtes tüdődaganatos (NSCLC) beteget beválasztó, köztük 149 pácienst végül randomizáló vizsgálatban (IMRT vs. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

69 Lakosi F, Hadjiev J, Cselik Zs, Gulybán Á Protonterápia táblázat. Hadronterápia standard indikációk gyermekkorban Diagnózis Agyalapi és gerinc-chordoma Agyalapi chondrosarcoma Gerinc és paraspinalis lágyrész-sarcomák Kismedencei sarcoma Rhabdomyosarcoma Ewing-sarcoma Retinoblastoma Látóidegtraktus-, és egyéb low-grade gliomák Ependymoma Chraniopharyngeoma Tobozmirigytumorok Esthesio (olfactorius) neuroblastoma Medulloblastoma és/vagy primitív neuroectodermalis tumor (PNET) Központi idegrendszeri csírasejtes tumorok Inoperábilis osteosarcoma Hadronterápia típusa proton proton proton proton proton proton proton proton proton proton proton proton proton proton proton vagy szénion 3D PRT) nem találtak szignifikáns különbséget sem pneumonitisben, sem lokális kontrollban a két kar között. Ugyanez volt az eredmény a randomizációra nem kerülő, de a különböző technikával kezelt betegeknél (6). A PTCOG hivatalos honlapján jelenleg aktívan futó vizsgálatok száma meghaladja a 300-at. Indikációk Az indikációkat standard és ún. modell indikációkra bontják. Az alábbiakban egy BHTC tanulmány javaslatait követjük, de hasonló kategorizálást, illetve ajánlást láthatunk az Amerikai Sugárterápiás Társaság (American Society of Radiation Oncology, ASTRO, modelpolicies) oldalán is. A standard indikációk definíciója Ritka tumorok, amelyek jelentős terápiás kihívást je lentenek. Az eddigi adatok alapján jó klinikai eredmények ismertek, melyeket független központok is megerő sítenek. A foton-sugárkezeléshez képest dozimetriai vagy biológiai előnye van a hadronterápiának. Nincs olyan terápiás alternatíva, amely azonos, vagy jobb eredményt nyújtana. Európában az egészségbiztosítók által finanszírozott. Nemzetközi szakértők konszenzusos álláspontja. A standard indikációk (2. táblázat) többé-kevésbé finanszírozott beavatkozások az egyes országokban és klinikai vizsgálatokon kívül is végezhetők. Első helyen a gyermekkori daganatok állnak, melyek >50%-a központi idegrendszeri tumor. A hagyományos fotonsugárterápia területén az elmúlt évek során jelentős technikai fejlesztések történtek, ezek előnyei azonban sokkal nagyobb mértékben jelennek meg a felnőttek sugárkezelésénél. Ennek a fő oka, hogy a modern technikákkal (IMRT, ívterápia, képvezérelt sugárterápia [IGRT]) minimalizálható a magas dózissal érintett ép szövetek dózisterhelése, ennek ára azonban, hogy a közepes és alacsony dózisok sokkal nagyobb térfogatot 3. táblázat. Hadronterápia standard indikációk felnőttkorban Kategória Diagnózis Hadronterápia típusa Csont- és kötőszöveti tumor Agyalapi chordoma és chondrosarcoma Szénion Csont- és kötőszöveti tumor Keresztcsonti és farokcsonti chordoma és chondrosarcoma (primer vagy recidíva) Szénion Csont- és kötőszöveti tumor Paraspinalis chordoma és chondrosarcoma (primer vagy recidíva) Proton Csont- és kötőszöveti tumor Sarcoma (agyalapi, paraspinalis, retroperitonealis, keresztcsonti és ágyéki) Szénion Fej-nyak tumorok A felső légút és tápcsatorna melanoma malignuma: (primer és recidíva) Szénion Fej-nyak tumorok Adenoid cysticus carcinoma (primer és recidíva) Szénion Fej-nyak tumorok El nem szarusodó laphámcarcinoma, paranasalis tumorok is (primer, recidíva, posztop.) Proton Agytumorok Meningeoma (benignus és malignus) Proton Agytumorok Glioma (Low-grade I II.) Proton Szem Ocularis melanoma Proton KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

70 320 Speciális szempontok 4. táblázat. Hadronterápia modell indikációk felnőttkorban Kategória Diagnózis Hadronterápia típusa Tápcsatornatumorok Tápcsatornatumorok Hasnyálmirigy-carcinoma (lokálisan előrehaladott) Végbéltumor (lokális recidíva) Szénion Szénion Tápcsatornatumorok Nyelőcsőtumor Proton Tüdőtumor NSCLC*, III. stádium Proton Fej-nyak tumorok Nagy nyálmirigyek tumorai (kivéve adenoid cysticus carcinoma) Szénion Fej-nyak tumorok Bármely: reirradiáció Proton Szénion Fej-nyak tumorok Orrgarat, oropharynx, sinonasalis, orbitalis, periorbitalis lokalizációk Proton Tüdőtumor NSCLC, I. stádium (inoperábilis, vagy visszautasítja a műtétet) Szénion Proton Tápcsatornatumorok Hepatocellularis carcinoma (primer vagy recidíva) Szénion Proton érintenek a környező egészséges szerveken (3. ábra). Ez gyermekek esetében komoly problémát jelent egyrészt a növekedési, hormonális, fejlődési, kognitív, hallási és látási zavarok, aszimmetria kialakulása, másrészt a sugárzás indukálta másodlagos rosszindulatú daganatok élethosszra számított emelkedett kockázata miatt (8 11). Ezek kialakulási esélye drasztikusan csökkenthető PRT-vel: például medulloblastomás populációban a teljes élethosszra vonatkoztatható másodlagos daganatok kialakulási esélye Gy craniospinalis 3D konformális fotonnal és PRT-vel 45 92% vs. 4 9% (9, 10). Ugyancsak csökkenthető PRT-vel a gyermekkori szolid daganatok esetében a restriktív tüdőbetegségek kialakulásának veszélye, az EKG-eltérések kialakulásának gyakorisága, megmarad a terhelhetőség, illetve alacsonyabb az ortopédiai, továbbá a felnőttkori cardiovascularis morbiditás/mortalitás (12). A felnőttkori tumorok közül a jelenleg irodalmi ajánlások szerint meghatározható standard indikációkat a 3. táblázat tartalmazza. Ezek alapvetően nagyon ritka szolid tumorok, melyek lokalizációjuk és biológiai viselkedésük alapján más technikákkal csak korlátozottan kezelhetők. Ebbe a csoportba tartoznak: 1. ritka csont- és kötőszöveti daganatok (chordoma, chondrosarcoma és az előrehaladott osteosarcoma), 2. fej-nyaki daganatok bizonyos köre, 3. egyes agytumorok és 4. szemdaganatok, ocularis melanoma. A koponyaalapot előszeretettel infiltráló chond romák esetén proton-, illetve kombinált pro ton+fo tonkezelésekkel az ötéves lokális kontroll % közötti, míg chondrosarcomák esetén a tízéves lokális kontroll, illetve teljes túlélés 89 99%, továbbá %. A Gr. 3 késői mellékhatások 10% (2, 13 15). Hasonló eredményességről számolhatunk be agyalapi meningeomák esetén is (2, 15). A standard indikációk közé tartozik az ocularis melanoma is, mely a szem leggyakoribb daganata. A kezelés korábban gyakorlatilag a szem eltávolításából állt. PRT-vel 95%-os lokális kontroll mellett 90%-os szemmegőrzés érhető el. A technika különösen hasznos nagyméretű, brachytherapiára (BT) nem alkalmas, illetve hátsó lokalizációjú tumoroknál (2, 16). A modell indikációk definíciója Az ún. modell indikációk köre sokkal szélesebb. Olyan, gyakoribb tumorok, amelyek bizonyos stádiumában, vagy egyes klinikai körülményeinek fennállása esetén várhatóan hadronterápiával jobb tumorellenes hatást és kevesebb mellékhatást lehet elérni, mint a hagyományos (pl. foton) kezelésekkel. Az ezen indikációk kezelésével elért klinikai eredményesség általában fázis I II. klinikai vizsgálatokból, illetve retrospektív analízisekből származik. Olyan tumorok, amelyeknek a hagyományos kezeléssel túl alacsony a gyógyulási esélye, illetve túl magas a várható toxicitás. A kezelendő régió speciális anatómiai viszonyai miatt feltételezhetően a hadronterápia előnyösebb lesz a fotonterápiánál. A tumor és/vagy az ép szövetek radiobiológiai sajátosságai miatt feltételezhetően a hadronterápia előnyösebb lesz a fotonterápiánál. Fázis I II. klinikai vizsgálatok eredményei a hadronterápia előnyét igazolták a foton-sugárkezeléssel szemben. Modell indikációkkal történő kezelés csak klinikai vizsgálatok keretében végezhető. A modell indikációk köre évről évre bővül, finanszírozásuk tekintetében máig nincs konszenzus (lásd megbeszélés). A leggyakoribb modell indikációk a 4. táblázatban láthatóak. A modell indikációk új tagjai közé tartoznak a nem KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

71 Lakosi F, Hadjiev J, Cselik Zs, Gulybán Á Protonterápia 321 metasztatikus emlő-, prosztata- és cervixtumorok, illetve a mediastinalis lymphomák (BHTC, ASTRO, PTCOG, Az egyik legintenzívebben kutatott modell indikáció a fej-nyak daganat (4, 17). A közelmúltban megjelent retrospektív vizsgálatok alapján protonnal az IMRT-hez képest drasztikusan, akár>40%-kal alacsonyabb Gr. 1-2 ízérzészavar, mucositis, gastrostoma-tubus függőség, neurológiai toxicitás érhető el orrgarat, szájgarat, sinonasalis daganatok, illetve unilateralis radioterápiája esetén (4). Ezen indikációkban a legújabb NCCN ajánlásban (ww.nccn.org) már megjelenik a PRT. Lokálisan előrehaladott pancreasdaganatok nagy dózisú CiRT és gemcitabin kezelésével medián 24 hónap teljes túlélés érhető el, mely foton sztereotaxiás kezelésekkel sem éri el a 14 hónapot (18, 19). Hasonlóan, rekctumtumorok lokális recidívái esetén a foton CRT-vel elérhető hónapos medián túlélés messze elmarad a CiRT>40% fölötti eredményétől, és <5%-os toxicitás rátájától (20). Rendkívül meggyőző eredményeket látunk hepatocellularis tumorok mind primer, mind ismételt PRT-je esetén, 69%, 66%, 25% és 34%-os ötéves teljes túléléssel Child Pugh A, B, C, illetve porta thrombosisos betegeknél, súlyos toxicitás nélkül (21, 22). Habár lokálisan előrehaladott tüdődaganatok esetében az első RKV nem mutatott különbéget foton vs. proton között, számos további vizsgálat van folyamatban (RTOG 1308, NCT ) (5, 6, 23). Az USA Nemzeti Rákregiszter adatainak elemzése alapján II-III. stádiumú NSCLC-s betegek teljes túlélése protonnal szignifikánsan hosszabb a fotonhoz képest (23). Kiemelt szerep jut a PRT-nak reirradiáció kapcsán (1). A közelmúltban megjelent 16 közleményt feldolgozó áttekintő publikáció alapján úgy tűnik, a reirradiáció leghatékonyabb és legbiztonságosabb módja a PRT. Itt meg kell jegyeznünk, hogy ebben az indikációban a CiRT-nek még a PRT-nál is kedvezőbb eredményei vannak, ennek klinikai validálása folyamatban. Megbeszélés A PRT létjogosultsága a standard indikációkban nem képezi vita tárgyát, a legtöbb országban a betegbiztosító által finanszírozott beavatkozásokról van szó. A proton vs. foton dilemma az ún. nem standard, folyamatosan bővülő indikációkban jelent problémát, két nyomós okból is: 1. A PRT költségei magasak (pl. prosztata: PRT vs. IMRT 1,5 2, PRT vs.brachytherapia 2 2,5 ), 2. Nem áll rendelkezésre I. szintű evidencia, mely a proton világos klinikai előnyét a legjobb fotonkezelésekhez képest igazolná (2, 3, 7). Mivel globálisan a daganatos betegellátás költségei rohamosan emelkednek, ér zékeny kérdés a protonterápia finanszírozása (7, 24). A költséghatékonysági adatok limitáltak és a költséghaszon elemzések megbízhatóságának legfőbb gátja éppen a nagyszámú hosszú távú, minőségi klinikai eredmények hiánya. Mivel a PRT elsődleges indikációja a normálszövetek védelme, a kérdést úgy is fel lehetne tenni, hogy a jelenlegi standard fotonkezelésekhez képest mekkora arányú mellékhatás-csökkentést kellene PRT-vel elérni, ahhoz, hogy a jelenlegi kondíciók mellett költséghatékony legyen. Goyal és munkatársai arra mutattak rá, hogy prostatacarcinoma RT-ja esetén ez legalább 41%-os mellékhatás-csökkentést jelentene az IMRT-hez képest, mely a jelenlegi klinikai adatok alapján illuzórikusnak tűnik (25). Ugyanakkor szelektált fej-nyak daganatok esetében akár ennél nagyobb mellékhatáscsökkentő hatásról is beszámolhatunk (4). Megjegyzendő, hogy a folyamatos technikai fejlődés ugyancsak befolyásolja jövőbeli a költségváltozókat. A közelmúltban jelent meg az első szisztematikus irodalmi áttekintése a napjainkig publikált költség-haszon elemzéseket taglaló közleményeknek (15 publikáció, 3 absztrakt) (7). Az analízis számos limitációja ellenére rámutat, hogy univerzális finanszírozás helyett meg kellene találni a legköltséghatékonyabb alcsoportot minden tumorlokalizációban. A prosztatatumorok ese tében a PRT-t nem találták költséghatékonynak, míg számos gyermekkori agytumor esetén a PRT bírt a legjobb költséghatékonysággal, míg ocularis melanoma esetén a sebészet, BT és PRT költségekvivalens. Ellenben emlő-, tüdő- és fej-nyak tumorok esetén csak szelektált betegeknél költséghatékony a proton: bal oldali parciális emlőbesugárzás magas cardiovascularis rizikóval, lokálisan előrehaladott, akut mucositisre magas kockázatú fej-nyak (7). Általánosságban igaz, hogy a PRT kezelések a magas beruházási és fenntartási költségek miatt többnyire saját erőből és pályázati forrásokból finanszírozottak, a társadalombiztosítási források felhasználása pedig korlátozott és erősen függ a lokális egészségügyi politikától. Léteznek példák privát befektetők által építtetett központokra is, pl. a prágai. A fentiek tükrében a finanszírozással kapcsolatban tehát célszerű olyan berendezésekben gondolkodni, melyek fizikai paraméterei, skálázhatósága az orvostudományi felhasználás és sugárbiológiai kutatás mellett egyéb alkalmazott kutatásokra is képessé teszik a berendezést, amellett, hogy a költséghatékony indikációkban maximalizáljuk a betegszámot. Az RKV vs. modell alapú finanszírozás hívei számos érvet vonultatnak fel mindkét oldalon. Az RKV-kat elvetők egyik indoka, hogy a radioterápiás történelemben a mai modern technológiai vívmányok (kobalt-lineáris-gyorsító, 3D konformális kezelés, IMRT, 2D-3D dozimetria stb.) anélkül váltották a régieket, hogy azok egyértelmű klinikai előnye bizonyított lett volna vagy lenne. Az érvek között szerepel az is, hogy a centrumok száma alacsony, a gyógyszeriparhoz képest szerény a szponzorálási lehetőség, melyek lassú betegbeválasztáshoz vezetnek, így mire a vizsgálat lezárul, az akkor alkalmazott technológia már elavultnak minősül, eredményei tehát nem applikálhatók a jelenkori kezelésekre. Ehhez jön hozzá az a tény is, KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

72 322 Speciális szempontok 3. ábra. Foton (Rapidarc, bal) vs. proton (jobb). Opticus meningeoma sugárkezelés Figyeljük meg, hogy az alacsony dózisfürdő (kék és árnyalatai) nagysága jóval kisebb protonkezelésnél. (Forrás: Veszprémi Sugárterápiás Központ, MedAustron, Bécsújhely) hogy egyes késői mellékhatások (p. szív-ér rendszeri) csak év múlva lesznek láthatók. A fő érv azonban az, hogy a PRT dozimetriai előnye a fotonhoz képest egyértelmű, a fizikailag elérhető rizikószerv dóziscsökkentés klinikai haszna modellek segítségével pedig megbízhatóan becsülhető. Ez alapján egy rossz koncepcióval felépített RKV akár kockáztathatja is a beteg egészségét, ami etikailag megkérdőjelezhető (26). A modell típusú megközelítés egyik legjobb példája a holland (27 29), ahol ugyanarról a betegről mind protonnal, mind fotonnal a legmagasabb színvonalú terv készül. Ha a modell alapján a becsült normál szöveti károsodás(ok)ban 5 10 százalékos javulás látható, a beteget PRT-re delegálják. E betegek klinikai eredményeit olyan történeti csoporttal hasonlítják össze, akiknél retrospektívan készült protonterv, és a modell alapján profitáltak volna a PRT-ből (azaz fotonnal kezelt, de protonra alkalmas lett volna). Ma már e modellen alapul egy online döntéstámogató rendszer (PRODECIS), mely elősegíti a fej-nyak tumoros betegek proton vs. fotonkezelésre történő individuális kiválasztását (27 29). A RKV-k szükségessége mellett érvelők indokai legalább ennyire megalapozottak. A gyógyszeriparban egy új gyógyszer törzskönyvezése elképzelhetetlen megelőző RKV hiányában, miért lenne tehát kivétel ez alól a sugárterápia. A modell alapú becslések a fotonkezelésekkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokra épülnek, melyek nem lettek validálva PRT-re. Nem beszélve a relatív biológiai hatékonyság korábban említett bizonytalanságairól a Bragg-csúcs környezetében, melyet tovább bonyolít a modern képi vezérelt megoldások hiánya a besugárzó készüléken. Ez utóbbi nélkül az olyan kezelés alatti anatómiai változások mind tumorregresszió, normálszövetek térfogati, denzitásbeli és helyzeti megváltozása vagy beteg fogyása okozta szöveti volumenvesztés potenciálisan befolyásolhatják a Bragg-csúcs tervezett helyzetét koponyán kívüli céltérfogatokba, akár túldozírozva a rizikószervet és alulkezelve a tumort. A jelenlegi technikai fejlesztések egyik csapásiránya a modern IGRT-lehetőségek megteremtése a besugárzó készüléken. A magyarországi betegek protonkezelésekhez való hozzáférése megoldott, egyedi méltányossági eljárás keretén belül kap társadalombiztosítási támogatást a páciens. Ennek formai követelményei azonosak az egyedi gyógyszertámogatási rendhez. A hazánkhoz legközelebb eső protonterápiás intézetek Ausztriában (Bécsújhely, MedAustron), a Cseh Köztársaságban (Prága), Lengyelországban (Krakkó) és Németországban (Heidelberg) találhatók. Összefoglalva, a protonterápiás centrumok, kezelések és klinikai vizsgálatok száma növekvő tendenciát mutat világszerte. Habár a PRT fotonnal szembeni KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

73 Lakosi F, Hadjiev J, Cselik Zs, Gulybán Á Protonterápia 323 dozimetriai előnye egyértelmű, ennek világos klinikai előnyét mindmáig nem sikerült igazolni. A masszív, minőségi klinikai adatok hiánya alapvetően befolyásolja a költség-haszon elemzést. A PRT standard indikációi tehát változatlanok. A betegek nagyobb számát képező, folyamatosan bővülő ún. nem standard indikációkban összehasonlító randomizált klinikai vizsgálatok, párhuzamos költség-haszon analízisek eredményei vagy az egyedi betegre vonatkoztatott, a fizikai dóziseloszlásból generált, normálszöveti károsodás(ok) valószínűségét becslő modellek adhatnak iránymutatást PRT-re történő betegszelekcióra, illetve finanszírozásra. Ez utóbbi indikációkban protonterápia csak klinikai vizsgálatok keretében végzendő. A protonterápia világos helyét a jelen és közeljövő vizsgálatai, a hosszú távú klinikai adatok és a technika fejlődése határozza majd meg a multidiszciplináris kezelésben. Nem standard indikációkban a hazánkban elérhető magas színvonalú fotonkezelések jó terápiás alternatívát nyújtanak. Köszönetnyilvánítás Ezúton szeretnék köszönetet mondani dr. Horváth Zsolt és dr. Gulybán Ákos kollégáimnak, hogy a Debrecenben készült hadronterápiás anyagot rendelkezésemre bocsátották, melynek egyes szemelvényei a publikációban is megjelennek. Irodalom 1. Verma V, Rwigema J-CM, Malyapa RS, et al. Systematic assessment of clinical outcomes and toxicities of proton radiotherapy for reirradiation. Radiother Oncol 2017;125(1): Allen AM, Pawlicki T, Dong L, et al. An evidence based review of proton beam therapy: The report of ASTRO s emerging technology committee. Radiother Oncol 2012;103(1): Mishra MV, Aggarwal S, Bentzen SM, et al. Establishing Evidence-Based Indications for Proton Therapy: An Overview of Current Clinical Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;97(2): Leeman JE, Romesser PB, Zhou Y, et al. Proton therapy for head and neck cancer: expanding the therapeutic window. Lancet Oncol 2017;18(5):e McDonald F, Hanna GG. Do protons have a role in the treatment of locally advanced NSCLC with radiotherapy? Lung Cancer 2017;110(May): Liao Z, Lee J, Komaki R, Gomez D, O Reilly M, Allen P. Bayesian randomised trial comparing intensity modulated radiation therapy versus passively scattered proton therapy for locally advanced non-small cell lung cancer. ASCO Annu Meet 2016;65: Verma V, Mishra MV, Mehta MP. A systematic review of the cost and cost-effectiveness studies of proton radiotherapy. Cancer 2016;122(10): Chhabra A, Mahajan A. Treatment of common pediatric CNS malignancies with proton therapy. Chinese Clin Oncol 2016;5(4): Zhang R, Howell RM, Giebeler A, et al. Comparison of risk of radiogenic second cancer following photon and proton craniospinal irradiation for a pediatric medulloblastoma patient. Phys Med Biol 2013;58(4): Brodin NP, Rosenschöld PMA, Aznar MC, et al. Radiobiological risk estimates of adverse events and secondary cancer for proton and photon radiation therapy of pediatric medulloblastoma. Acta Oncol (Madr) 2011;50(6): Eaton BR, Esiashvili N, Kim S, et al. Endocrine outcomes with proton and photon radiotherapy for standard risk medulloblastoma. Neuro Oncol 2016;18(6): Merchant TE. Proton beam therapy in pediatric oncology. Cancer J 2009;15(4): Feuvret L, Bracci S, Calugaru V, et al. Efficacy and Safety of Adjuvant Proton Therapy Combined with Surgery for Chondrosarcoma of the Skull Base: A Retrospective, Population-Based Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;95(1): Weber DC, Badiyan S, Malyapa R, et al. Long-term outcomes and prognostic factors of skull-base chondrosarcoma patients treated with pencil-beam scanning proton therapy at the Paul Scherrer Institute. Neuro Oncol 2016;18(2): Noel G, Gondi V. Proton therapy for tumors of the base of the skull. Chinese Clin Oncol 2016;5(4): Mishra KK, Daftari IK. Proton therapy for the management of uveal melanoma and other ocular tumors. Chinese Clin Oncol 2016;5(4): McKeever MR, Sio TT, Gunn GB, et al. Reduced acute toxicity and improved efficacy from intensity-modulated proton therapy (IMPT) for the management of head and neck cancer. Chinese Clin Oncol 2016;5(4): Shinoto M, Yamada S, Terashima K, et al. Carbon Ion Radiation Therapy with Concurrent Gemcitabine for Patients with Locally Advanced Pancreatic Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;95(1): Panje C, Andratschke N, Brunner TB, et al. Stereotactic body radiotherapy for renal cell cancer and pancreatic cancer: Literature review and practice recommendations of the DEGRO Working Group on Stereotactic Radiotherapy. Strahlentherapie und Onkol 2016;192(12): Yamada S, Kamada T, Ebner DK, et al. Carbon-Ion Radiation Therapy for Pelvic Recurrence of Rectal Cancer. Vol. 96, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. Elsevier Ltd; p. 21. Fukuda K, Okumura T, Abei M, et al. Long-term outcomes of proton beam therapy in patients with previously untreated hepatocellular carcinoma. Cancer Sci 2017;108(3): Oshiro Y, Mizumoto M, Okumura T, et al. Analysis of repeated proton beam therapy for patients with hepatocellular carcinoma. Radiother Oncol 2017;123(2): Higgins KA, O Connell K, Liu Y, et al. National Cancer Database Analysis of Proton Versus Photon Radiation Therapy in Non- Small Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol 2017;97(1): Ojerholm E, Hill-Kayser CE. Insurance coverage decisions for pediatric proton therapy. Pediatr Blood Cancer 2017;(May): e Goyal RK, Meyer A-M, Sheets NC, et al. Cost-utility of proton therapy in the treatment of localized prostate cancer. J Clin Oncol 2012;(S30):e Bentzen SM. Randomized controlled trials in health technology assessment: Overkill or overdue? Radiother Oncol 2008;86(2): Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, et al. Selection of patients for radiotherapy with protons aiming at reduction of side effects: The model-based approach. Radiother Oncol 2013;107(3): Cheng Q, Roelofs E, Ramaekers BLT, et al. Development and evaluation of an online three-level proton vs photon decision support prototype for head and neck cancer - Comparison of dose, toxicity and cost-effectiveness. Radiother Oncol 2016;118(2): Delaney AR, Dahele M, Tol JP, et al. Using a knowledge-based planning solution to select patients for proton therapy. Radiother Oncol 2017;124(2): KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(4):

74

75

76