A vékonyrost-funkció és a cardiovascularis autonóm neuropathia összefüggése 2-es típusú diabeteses betegekben

Átírás

1 Eredeti közlemény Semmelweis Egyetem, Budapest, I. Belgyógyászati Klinika,1 III. Belgyógyászati Klinika,2 Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórháza, Budapest3 A vékonyrost-funkció és a cardiovascularis autonóm neuropathia összefüggése 2-es típusú diabeteses betegekben Körei Anna Erzsébet dr.,(1) Putz Zsuzsanna dr.,(1) Istenes Ildikó dr.,(1) Kempler Miklós dr.,(1,2) Martos Tímea dr.,(1) Darai Zsuzsanna oh.,(1) Vági Orsolya Erzsébet oh.,(1) Nagy Réka oh.,(1) Keresztes Katalin dr.,(3) Kempler Péter dr.(1) Összefoglalás A vékony rostok károsodása a legkorábbi elváltozás a neuropathia kórfejlődése során, így funkcionális vagy morfológiai eltéréseik kimutatása a diabeteses neuropathia diagnózisának korai felállítására lehet alkalmas. A cardiovascularis autonóm neuropathia jelenléte a cukorbetegek mortalitása szempontjából prognosztikus értékű. Ugyanakkor a szakirodalom ellentmondásos a vékony rostok károsodása és az autonóm funkció közötti összefüggést illetően. A szerzők célja a vékonyrost-neuropathia és a cardiovascularis autonóm funkció összefüggésének vizsgálata volt 2-es típusú diabeteses betegekben. Tanulmányukban huszonöt 2-es típusú diabeteses beteg adatait elemezték. A perifériás vékonyrost-funkciót az alsó és felső végtagon a hőérzet-küszöbértékek Q-Sense készülékkel történő meghatározásával értékelték. A cardiovascularis autonóm funkciót a hagyományos cardiovascularis reflextesztek segítségével jellemezték. Az alsó és felső végtagon mért melegérzet-küszöbérték és a mélylégzés-teszt eredménye között (r= 0,413 és r= 0,436, p<0,05), valamint a felső végtagon mért melegérzet-küszöbérték és a Valsalva-hányados értéke (r= 0,419, p<0,05) között szignifikáns összefüggés volt kimutatható. Emellett az orthostaticus hypotonia tekintetében szignifikáns különbség volt kimutatható a kóros és ép hőérzettel rendelkező diabeteses betegek között (p=0,004). A csoportok között az egyéb klinikai, glykaemiás, illetve antropometriai paraméterek tekintetében értékelhető különbség nem volt. Adataik arra utalnak, hogy a vékony rostok károsodása összefüggést mutat a cardiovascularis autonóm funkció beszűkülésével 2-es típusú diabeteses betegekben. Orthostaticus hypotonia jelenlétére elsősorban kóros hőérzettel rendelkező cukorbetegekben kell számítanunk. Cardiovascularis autonóm funkciózavar jelenléte esetén érdemes a vékonyrost-funkciók károsodására is gondolni, míg kóros hőérzet-küszöbértékek, illetve típusos neuropathiás fájdalom fennállása esetén a cardiovascularis autonóm funkció értékelése javasolt cukorbetegekben. Kulcsszavak: neuropathia diabetica, vékonyrost-neuropathia, cardiovascularis autonóm funkció, orthostaticus hypotonia 189

2 XXIII. évfolyam 3. szám Körei Anna Erzsébet Association between small-fibre function and cardiovascular autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients Summary: Impairment of small-fibre function is considered the earliest alteration in the course of diabetic neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) carries an up to fivefold increase in mortality among diabetic patients. However, the relationship between standard cardiovascular reflex tests (CART) and small-fibre function remained controversial. Aim of the study was the evaluation of the association between thermal perception thresholds reflecting small-fibre function and cardiovascular reflex tests in type 2 diabetic (T2DM) patients. The authors analyzed the data of twenty-five T2DM patients. Peripheral small-fibre function was assessed by measuring warm (WPT) and cold thermal perception (CPT) thresholds by the Q-Sense device. CAN was evaluated by the CARTs. WPT values on the upper and lower limbs correlated significantly negatively with the results of the deep breathing test (r= and r= 0.436, p<0.05, respectively). WPT values of the upper limbs were significantly associated with the Valsalva ratio (r= 0.419, p<0.05). In addition, a significant difference was present between the small-fibre neuropathy positive and negative groups regarding postural hypotension (p=0.004). The small-fibre neuropathy positive and negative groups did not differ in respect of other clinical, antropometric and glycaemic parameters. These results indicate that small-fibre impairment is associated with diminished cardiovascular autonomic function and correlates with the results of standard cardiovascular reflex tests among type 2 diabetic patients. Orthostatic hypotension is primarily to be presumed in patients with impaired thermal perception thresholds. Small-fibre dysfunction should be considered among patients with cardiovascular autonomic dysfunction, while cardiovascular autonomic function should be evaluated in patients with abnormal thermal thresholds or typical neuropathic pain. Keywords: diabetic neuropathy small-fibre neuropathy, cardiovascular autonomic function, orthostatic hypotension 23 ( 3) szeptember Rövidítések BMI: testtömegindex (body mass index); CAN: cardiovascularis autonóm neuropathia (cardiovascular autonomic neuropathy); CARTs: cardiovascularis autonóm reflextesztek (cardiovascular autonomic reflex tests); CPT: hidegérzetküszöb (cold perception threshold); HRV: szívfrekvencia-variabilitás (heart rate variability); IQT: interkvartilis taromány; ISZB: ischaemiás szívbetegség; SD: standard deviáció; T2DM: 2-es típusú cukorbetegség; WPT: melegérzetküszöb (warm perception threshold) A cardiovascularis autonóm neuropathia ménye, jelenléte mintegy ötszörösére emeli a cukorbetegek halálozását. 1 A rossz prog rosis, a hypertonia és a cirkadián vérnyomásritmus szimpatikus beidegzés kiegyensúlyozatlanná válása rai ritmuszavarok, a hirtelen halál, valamint az neuropathiát összefüggésbe hozták a hypoglykae hypoglycaemia) és a hypoglykaemia során károso dott ellenregulációs mechanizmusokkal is. A car diovascularis autonóm neuropathia tünetei, mint a nyugalmi tachycardia, terheléssel szembeni in tolerancia vagy az orthostaticus hypotonia, aspe károsodás esetén jelentkeznek. Ugyanakkor a car dialis autonóm egyensúlyzavar és az azzal együtt járó fokozott cardiovascularis kockázat már ko diovascularis autonóm neuropathia diagnoszti 190

3 A vékonyrost-funkció és a cardiovascularis autonóm neuropathia Eredeti közlemény dományos igényeket szolgál. az autonóm neuropathia megnevezés használatos. vékony rostok beidegzik az arteriolákat és az arte riovenosus anastomosisokat, a verejtékmirigyeket sa hozza létre a fájdalmas diabeteses neuropathia tünetegyüttesét, de a vékony rostok diszfunkciója számos ponton kulcsszerepet játszik a talpi fekély kialakulásában is: a sudomotor diszfunkció, a mik Mai isme reteink alapján a vékony rostok károsodása lehet a legkorábbi eltérés a diabeteses neuropathia kór közleményünk jelent meg nemrégiben a Diabeto logia Hungarica hasábjain. Bár a perifériás autonóm diszfunkciót, amely a glo bális cardiovascularis autonóm szabályozás és a Betegek és módszerek nikájának Neuropathia Laboratóriumában végeztük. Az au tonóm és szenzoros funkciót befolyásoló egyéb betegség képek, májbetegség, krónikus veseelégtelenség, hematológi ai rendellenességek stb.) fennállása, illetve az autonóm vagy szenzoros funkciót befolyásoló gyógyszer szedése esetén a be tegeket kizártuk a vizsgálatból. Szintén nem értékeltük azon betegek esetében a szenzoros, illetve autonóm funkciót, akik kávét, alkoholt nem fogyasztottak és tartózkodtak a dohány zástól. (BMI) a testsúly (kg) / testmagasság (m adtuk meg. A systolés és diastolés vérnyomást OMRON au fontosabb klinikai, antropometriai és laboratóriumi paramé tereit az 1. táblázat tartalmazza. A cardiovascularis autonóm funkciót a Ewing által stan tében pontrendszerben (CAN score) határoztuk meg a car diovascularis autonóm neuropathia súlyosságát. A normális nagyobb értéke cardiovascularis autonóm neuropathiát jelez, 1. táblázat. A vizsgált betegpopuláció jellemzői Paraméter Középérték Átlagéletkor 64±6,7 év (átlag±sd) Életkortartomány év Testtömeg 89,4±15,4 kg (átlag±sd) BMI 32 (29,4; 33,6) kg/m 2 * HbA 1c 6,9 (6,2; 7,3) %* Éhomi vércukorszint 7,1 (6,2; 7,4) mmol/l* Diabetestartam 5 (8) év** * geometriai átlag (interkvartilis tartomány) ** medián (interkvartilis tartomány) 191

4 ! " # " $ % & ' $ ( ) XXIII. évfolyam 3. szám Körei Anna Erzsébet tük. a beteg kooperációja elengedhetetlen a vizsgálathoz. Tanul mialapot (termóda) helyeztünk a beteg kezére, illetve a láb tatva folyamatosan emeltük vagy csökkentettük, és a vizsgált beteget arra kértük, hogy egy gomb megnyomásával jelezze, a vizsgált személy neme és életkora. a vizsgált anatómiai régió) alapján automatikusan megadott Statisztikai analízis (standard deviáció), nem normális eloszlást mutató változók esetén medián vagy geometriai átlag és interkvartilis tarto Eredmények Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a meg cardiovascularis autonóm funkció között össze függés áll fenn: minél károsodottabb a vékony 1., 2. és 3. ábrán tüntettük fel. nóm és laboratóriumi paramétereit. Az orthosta 192

5 A vékonyrost-funkció és a cardiovascularis autonóm neuropathia Eredeti közlemény A mély légzést kísérő frekvenciaváltozás (1/min) A n. medianus területén mért melegérzetküszöb ( C) 1. ábra. A felső végtagon mért melegérzet-küszöbérték és a mély légzést kísérő szívfrekvencia-változás közötti negatív irányú összefüggés (Spearman-féle rangkorreláció) A mély légzést kísérő szívfrekvencia-változás (1/min) Az alsó végtagon (n. peroneus ellátási területén) mért melegérzet-küszöbérték ( C) 2. ábra. Az alsó végtagon mért melegérzet-küszöbérték és a mély légzést kísérő szívfrekvencia-változás közötti negatív korreláció (Spearman-féle rangkorreláció) 193

6 ! " # " $ % & ' $ ( ) XXIII. évfolyam 3. szám Körei Anna Erzsébet Valsalva-hányados értéke A felső végtagon mért melegérzet-küszöbérték (n. medianus ellátási területe) ( C) 3. ábra. A felső végtagon mért melegérzet-küszöbérték és a Valsalva-hányados közötti negatív irányú összefüggés (Spearman-féle rangkorreláció) vs. között. A két csoport adatait a 2. táblázat tartal mazza. 2. táblázat. A kóros és egészséges hőérzet-küszöbértékekkel rendelkező betegcsoportok autonóm, klinikai és glykaemiás paraméterei Kóros hőérzet (n=15) Ép hőérzet (n=10) p-érték* Mély légzést kísérő frekvenciaváltozás (1/min) 8,9 9,6 0,869 Valsalva-hányados 1,5 2,09 0,083 30/15 hányados 1,1 1,03 0,767 Orthostaticus hypotonia (Hgmm) 9,2 0 0,004 Autonóm (CAN) score 2,98 2,6 0,882 Életkor (év) 64,4 62,8 0,737** BMI (kg/m 2 ) 32,2 31,5 0,784 HbA 1c (%) 6,7 6,4 0,238 Éhomi vércukorszint (mmol/l) 7,2 6,9 0,949 Systolés vérnyomás (Hgmm) ,670 Diastolés vérnyomás (Hgmm) ,285 Dohányzók aránya 25% 17% 0,677*** * Mann Whitney U-teszt; ** kétmintás t-próba; *** Fisher-féle egzakt teszt 194

7 A vékonyrost-funkció és a cardiovascularis autonóm neuropathia Eredeti közlemény Megbeszélés értékek meghatározásán alapuló módszereket tatására. A vékony rostok funkcionális károso újabb konszenzus is a vékony rostok diszfunkci együtteseként határozta meg. 11 ték, amely a vékony mielinizálatlan rostok álla potát tükrözi, a tisztán paraszimpatikus (n. vagus) változással korreláltak, a bolygóideg rostjai pedig A preganglionális szimpatikus rostok vékony mie patikus rostok mielinizálatlanok. korrelációt nem találtunk. Eredményeink ennek szempontjából, illetve hogy ezen rostok a legsérü dése során valóban legkorábban alakulhat ki. Ez pedig azt is jelenti, hogy a fájdalom vagy a szenzo Veves és mtsai betegekben. Ezzel ellentétben Gandhi és mtsai betegekben, mint fájdalmatlan perifériás neuro Harminc Egy másik vizsgálat azonban nóm funkciós tesztekkel való összefüggését fris Korai ta nulmányok nem találtak különbséget a cardiovas cularis autonóm tesztek eredményei tekintetében fájdalmas és fájdalmatlan diabeteses neuropat hiás betegcsoportok között. Az ellentmondá sos kapcsolatot részben feloldhatja az a felvetés, sában. eredményeit. 195

8 ! " # " $ % & ' $ ( ) XXIII. évfolyam 3. szám Körei Anna Erzsébet volt kimutatható. Továbbá, vizsgálatunkban a vé hostaticus hypotonia tekintetében. Ennek alapján automatizált szoftverrel értékelt cardiovascularis különbséget a csoportok között csupán az orthos taticus hypotonia tekintetében találtunk. Érdekes, amely a szimpatikus rendszer károsodásának jele érmorfológiát és a szimpatikus denerváció követ keztében kialakuló fokozott epineurialis shuntöt lásához. átlagéletkora is hatással lehet az eredményekre: lett károsodhat annak mechanikai komponense is, tesztek tekintetében a két csoport között kimutat az alacsony esetszám következménye. autonóm diszfunkcióval egyes vizsgálatokban ösz sodást vizsgáló morfológiai és funkcionális tesztek, de a gold standardnak tartott morfológiai módsze rek, mint a cornealis konfokális mikroszkópia és a ként egy adott betegpopulációban. Ziegler és mtsai felvetették, hogy a háttérben meghúzódó, részle gyarázhatja ezeket az észleléseket. A perifériás neuropathia kialakulásában fontos szerepet ját nyos cardiovascularis rizikófaktorok, a cornealis konfokális mikroszkópia során értékelt szaruhártya normális esetben nem tartalmaz vér edényeket. Vizsgálatunkban két funkcionális mód szer eredményeinek összefüggését vizsgáltuk, ezek egyikével a végtagokon határoztuk meg a periféri cardiovascularis autonóm neuropathiát értékeltük. ben, mind a cardiovascularis rendszerben komoly ben. Ez a körülmény szintén magyarázhatja, hogy vizsgálatunkban miért volt kimutatható összefüg funkciós tesztek miért nem mutattak kapcsolatot. Adataink alapján a vékony rostok károsodá sa összefüggést mutat a cardiovascularis autonóm tegekben. Orthostaticus hypotonia jelenlétére is nóm funkciózavar jelenléte esetén érdemes a vé ropathiás fájdalom fennállása esetén a cardiovas cularis autonóm funkció értékelése javasolt cukor betegekben. 196

9 A vékonyrost-funkció és a cardiovascularis autonóm neuropathia Eredeti közlemény Irodalom 1. Ziegler D: Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metab Rev 1994; 10: Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop-Busui R, et al.: Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Toronto Consensus Panel on diabetic neuropathy. Diab Metab Res Rev 2011; 27: Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, et al.: Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010; 33: Lauria G, Lombardi R: Small fiber neuropathy: is skin biopsy the holy grail? Curr Diab Rep 2012; 12: Malik RA, Veves A, Tesfaye S, Smith G, Cameron N, Zochodne D, et al. on behalf of The Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy: Small fibre neuropathy: role in the diagnosis of diabetic sensorimotor polyneuropathy. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: Körei AE, Putz Z, Istenes I, Németh N, Martos T, Kempler MS, et al.: A vékonyrost-neuropathia klinikai jelentősége diabetes mellitusban. Diab Hung 2014; 1: Devigili G, Tugnoli V, Penza P, Camozzi F, Lombardi R, Melli G, et al.: The diagnostic criteria for small fiber neuropathy: from symptoms to neuropathology. Brain 2008; 131: Spallone V, Greco C: Painful and painless diabetic neuropathy: one disease or two? Curr Diab Rep 2013; 13: Yarnitsky D, Sprecher E: Thermal testing: normative data and repeatability for various test algorithms. J Neurol Sci 1994; 125: Rolke R, Baron R, Maier C, Tölle TR, Treede RD, Beyer A, et al.: Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): standardized protocol and reference values. Pain 2006; 123: Backonja MM, Attal N, Baron R, Bouhassira D, Drangholt M, Dyck PJ, et al.: Value of quantitative sensory testing in neurological and pain disorders: NeuPSIG consensus. Pain 2013; 154: Julu POO, Hondo RG: Effects of atropine on autonomic indices based on electrocardiographic R-R intervals in healthy volunteers. J Neural Neurosurg Psychiaty 1992; 55: Lacomis D: Small fiber neuropathy. Muscle Nerve 2002; 26: Veves A, Young MJ, Manes C, Boulton AJ: Differences in peripheral and autonomic nerve function measurements in painful and painless neuropathy. A clinical study. Diabetes Care 1994; 17: Gandhi RA, Marques JLB, Selvarajah D, Emery CJ, Tesfaye S: Painful diabetic neuropathy is associated with greater autonomic dysfunction than painless diabetic neuropathy. Diabetes Care 2010; 33: Sivaskandarajah GA, Halpern EM, Lovblom LE, Weisman A, Orlov S, Bril V, et al.: Structure-function relationship between corneal nerves and conventional small-fiber tests in type 1 diabetes. Diabetes Care 2013; 36: Ziegler D, Papanas N, Zhivov A, Allgeier S, Winter K, Ziegler I, et al.: Early detection of nerve fiber loss by corneal confocal microscopy and skin biopsy in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes 2014; 63: Krämer HH, Rolke R, Bickel A, Birklein F: Thermal thresholds predict painfulness of diabetic neuropathies. Diabetes Care 2004; 27: Piha SJ, Halonen JP, Tamminen T: Association of thermal perception thresholds with cardiovascular autonomic function in diabetes. J Diab Camp 1993; 7: Tesfaye S, Malik R, Harris N, Jakubowski JJ, Mody C, Rennie IG, et al.: Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis). Diabetologia 1996; 39: Tesfaye S, Stephens L, Stephenson J, Fuller JH, Plater M, Ionescu-Tirgovisteet C, et al.: The prevalence of diabetic neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996, 39: Közlésre érkezett: március 31. Közlésre elfogadva: május 21. A levelezésért felelős szerző: Dr. Körei Anna Erzsébet Semmelweis Egyetem, I. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/A anna.korei@yahoo.com Primary Care Diabetes elektronikus változat Rurik Imre professzor Prima ry Care Diabetes keket hazai munkacsoportoktól is. 197