A WILSON BETEGSÉG EXTRAHEPATIKUS MANIFESZTÁCIÓI. Doktori értekezés tézisei

Átírás

1 A WILSON BETEGSÉG EXTRAHEPATIKUS MANIFESZTÁCIÓI Doktori értekezés tézisei Hegedus Dalma 1.sz. Belgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem Budapest 2003

2 A Wilson betegség egy viszonylag ritka öröklött rézanyagcsere-zavar. Annak ellenére, hogy a betegséget már majdnem egy évszázaddal ezelott felismerték, a betegségrol való ismeretünk még hiányos. Nagyon sok beteg diagnosztizálatlanul marad, és a diagnosztizált betegek különbözo tünetei nem kapnak megfelelo figyelmet. Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy a betegség néhány extrahepatikus manifesztációját megvizsgáljuk, mint például a csont érintettséget és annak mechanizmusát, a perifériás szenzoros és autonóm neuronális változásokat, és ennek hatását a kardiovaszkuláris megbetegedésekre. Emellett meghatároztuk a temperamentum és karakter profilt a Wilson betegekben, és vizsgáltuk a különbözo pszichiátriai tünetek, többek között az öngyilkosság, prevalenciáját. Ezenkívül meghatároztuk az újonnan felfedezett molekula nociceptin szintjét, és ennek klinikai jelentoségét. Az oszteopátiát már leírták Wilson betegségben, de a csontsuruséget még nem vizsgálták, ezért oszteodenzitometria vizsgálattal meghatároztuk a csontsuruséget (BMD: bone mineral density), a csont ásványianyag-tartalmat (BMC: bone mineral content) és a csont mennyiséget ultrahang segítségével (QUS: quantitative bone ultrasound). Ezenkívül ELISA-val megmértük 21 betegben és 20 nemben és korban egyeztetett 2

3 egészséges kontrollban a szérum oszteokalcin (OCN), bétakeresztkötések (ß-CTx), és az újonnan felfedezett oszteoprotegerin (OPG) szintjét, és annak ligandját, a RANKL-t. A 21 beteg közül 9-nek (43%) volt oszteoporózisa. Míg a szérum oszteokalcin szint hasonló volt betegekben és egészségesekben (29.93±24.65 vs 29.84±6.89 mg/ml), a szérum ß-CTx és OPG szint szignifikánsan magasabb volt a betegekben (ß-CTx: 625.4±312.3pg/mL vs 423.6±144.3pg/mL, p=0.022; OPG: 7.2±3.4pmol/L vs 3.5±1.0pmol/L, p<0.001). Nem volt különbség a szérum RANKL szintben. Ezenfelül pozitív korrelációt találtunk a ß- CTx és az oszteoprotegerin között (r:0.55, p=0.01). A tanulmányban az oszteoporózis gyakori elofordulásáról számolunk be Wilson betegségben. A negatív csontátépülési egyensúly a fokozott csontfelszívódás eredménye, amely az emelkedett béta-keresztkötések szintjében mutatkozik meg. A magas OPG szint a fokozott oszteoklaszt aktivitásra kialakuló kompenzációs folyamatra utalhat, annak ellenére, hogy az oszteokalcin szint nem emelkedett. Autonóm neuropátiát, magas kardiovaszkuláris morbiditással asszociált csökkent szívfrekvencia variabilitást (HRV: heart rate variability), és perifériás szenzoros idegkárosodást már leírtak kölönbözo májbetegségekben. Wilson betegségben a toxikus réz nem csak a májban rakódik 3

4 le, hanem az idegrendszert is károsítja. A célunk az volt, hogy meghatározzuk az autonóm és perifériás idegkárosodást Wilson betegekben. Huszonkét betegben (átlagéletkor: 32.4±11.8; évesek) és 15 egészséges kontrollban megvizsgáltuk a perifériás és szenzoros ideg funkcióját mind az alsó, mind pedig a felso végtagon, standard kardiovaszkuláris reflexeket teszteltünk, és meghatároztuk a szív-frekvencia variabilitást. Az áramérzési küszöbérték (CPT: current perception threshold) Wilson betegekben szignifikánsan megnott (p=0.002) a nervus peroneus-on. Szívfrekvencia változás felállás után, tartós kézszorítás utáni vérnyomásváltozás és a HRV ido és frekvencia paraméterei jelentosen beszukültek azokban a Wilson betegekben, akikben a neurológiai tünetek dominálnak. Egy betegben kifejezett nervus medianus károsodást tapasztaltunk, és 2 másik betegben kóros kardiovaszkuláris reflexteszt- eredményeket kaptunk. Egy frekvencia domain paraméter korrelált a diasztolés ABPM paraméterekkel a betegekben. Ez az elso átfogó tanulmány a perifériás szenzoros neuropátiával és a szenzitív 24-órás szívfrekvencia-változékonyságon alapuló autonóm neuropátiával kapcsolatban. A szenzoros neuropátia a réz direkt toxikus hatásának vagy a májkárosodásnak az eredménye. Az autonóm muködésbeli változások pedig 4

5 valószínuleg a réz lerakódásának a következményei a vegetatív központi idegrendszeri központokban. A Wilson betegség jelentkezhet pszichiátriai betegségek széles spektrumával, jellegzetes máj és neurológiai elváltozások nélkül. Ezeket a betegeket általában nem megfeleloen diagnosztizálják, következésképpen helytelenül kezelik sok éven keresztül. Ráadásul a megfeleloen diagnosztizált betegek emócionális panaszait és egyéb pszichés tüneteit gyakran figyelmen kívül hagyják. A vizsgálattal a célunk az volt, hogy leírjuk a betegek temperamentum és karakter változásait, és a megfigyeljük a pszichiátriai tüneteket. Harminc Wilson beteg és 30 egészséges kontroll kitöltötte a TCI (Temperament and Character Inventory) és az SCL-90-R (Symptom Check List) kérdoíveket. A betegek szignifikánsan eltértek a kontrolloktól 2 fo temperamentum és 3 fo karakter dimenzióban. Az SCL- 90-R kéroív alapján 16 beteg mutatott a 30-ból panaszokat és pszichológiai diszfunkciót. A Wilson betegekben magas értékeket kaptunk 9 tünet közül 8-ban a kontrollokhoz képest (p<0.001 mind a 8 tünetre vonatkozóan. A 30 betegbol 3 követett el öngyilkossági kísérletet. Annak ellenére, hogy az életet veszélyezteto és az életminoséget károsító tünetek foleg a máj és a neurológiai károsodások, nagyon fontos, hogy megfelelo figyelmet fordítsunk a pszichiátriai tünetekre is, 5

6 mivel azok elofordulása vizonylag gyakori. Mindemellett óvatos pszichiátriai exploráció szükséges minden betegnél, mivel a betegek több mint a felénél gyakoriak a pszichiátriai panaszok, melynek felmérésére megfelelonek tunnek a pszichometriás vizsgálatok. A nociceptin, az orphanin FQ/ORL1 receptor endogen agonistájának a plasma szintje szignifikánsan magasabb volt Wilson betegségben (13.98? 2.44 pg/ml, p? 0.001, n =20), mint egészséges kontrollokban (9.18? 1.63 pg/ml, n=25). A mérések 125 I-radioimmunassay segítségével történtek. Nem találtunk nociceptin szint eltérést a nemek között, és a nociceptin szint nem korrelált a májenzimekkel. Arra következtettünk, hogy az emelkedett nociceptin szint Wilson betegekben a nociceptin inaktiváló cink metallopeptidázok (aminopeptidáz N és endopeptidáz 24.15) gátlásának eredménye, amit foleg a májban és az agyban a toxikus réz lerakódása okoz. Összefoglalásképpen elmondhatjuk, hogy az oszteoporózis fiatal betegekben gyakori, ami nagy valószínuséggel a fokozott oszteoklaszt aktivitásnak tulajdonítható. Emellett korai perifériás szenzoros neuronális károsodást is találtunk Wilson betegekben, és beszukült szívfrekvencia variabilitást azokban a betegekben, akikben a neurológiai tünetek dominálnak, ami növekedett rizikót jelent 6

7 a kardiovaszkuláris megbetegedésekre. A Wilson betegek temperamentum és karakter profilja sok skálán eltért az egészséges kontrollokétól, és a pszichiátriai tünetek nagyon gyakoriak Wilson betegekben. Emellett az öngyilkossági kísérletek 10%-os prevalenciáját találtuk a betegekben. A nociceptin szint ugyancsak emelkedett volt a Wilson betegségben. Ebben a tudományos munkában néhány megválaszolatlan kérdésre szerettünk volna magyarázatot adni. Ennek ellenére korántsem sikerült minden, a betegséggel kapcsolatos titkot feltárni, mindinkább még több kérdés fogalmazódott meg bennünk. Meggyozodésem, hogy a betegséggel kapcsolatban még nagyon sok érdekes és izgalmas tulajdonság és mechanizmus vár felfedezésre. 7