Excitáció-kontrakció csatolása szívizomsejtekben

Átírás

1 Excitáció-kontrakció csatolása szívizomsejtekben

2 A háztartás feladata ARTÉRIÁS VÉRNYOMÁS + + PERCTÉRFOGAT + + Teljes perifériás rezisztencia Szívfrekvencia VERŐTÉRFOGAT + KONTRAKCIÓ Intracelluláris ciklus Funkcionális szempontból a háztartás alapvető feladata a stabil szívizom kontrakció biztosítása

3 Strukturális és funkcionális alapok

4 Hősünk, a kamrai szívizomsejt ~ 100 x 25 mm

5 Átmérő: 100 X 25 µm A sejtek funkcionális szincíciumot alkotnak. Egy sejt elektromos stimulálása tovaterjed az egész szívizomra. Egységes kontrakciót eredményez A sejtek között gap junction-ok teremtenek elektromos kapcsolatot

6 Vázizomrost és szívizomsejt szerkezete Vázizom Szívizom Vázizomban az SR sűrű hálózatot alkot, jelentősen kiszélesedik a terminális ciszternáknál, a T-tubulusok átmérője jóval kisebb, mint szívizomban. Szívizomban az SR hálózat ritkább, junkcionális csatolásokat tartalmaz a külső szarkolemmával, illetve a T-tubulusokkal, melyek átmérője sokkal nagyobb, mint vázizomban. A mitochondrium-denzitás is jóval nagyobb.

7 Szív- és a vázizom EC csatolásának összehasonlítása Hasonlóságok Különbségek Mindkét izomtípus harántcsíkolt (fejlett intracelluláris SR, illetve T-tubulus, hálózat) Az akciós potenciál biztosítja az excitációs stimulust, mely aktiválja a plazmamembrán Ca csatornáit A vázizom Dihidropiridin-receptort tartalmaz ami csak feszültség szenzorként szolgál. Vázizomnál nem fontos külső, szívizomnál elengedhetetlen A szívben specializálódott ingerképző (SA) szövet és vezető (Purkinje) rostok találhatók Az aktivált Ca csatornák triggerelik a szarkoplazmás retikulum Ca release csatornáit A szívizom sejtek szincitiumot alkotnak azaz gap junction-ok segítségével elektromosan csatoltak Ennek eredményeként megemelkedik az intracelluláris szabad Ca és aktiválja a kontraktilis apparátust A kamrai szívizomsejtek akciós potenciálja kb. 100x hosszabb (250 ms) mint a vázizom akciós potenciálja

8 T-Tubulus RyR csatorna A ciklus transzporterei A stabil Ca-háztartás alapfeltételei (!): 1. Influx Na = Efflux + / pumpa (NCX) 2. Ca-felszabadulás = Ca-visszavétel Na CaX 3Na + Ryanodin receptor ATP PLB SERCA SERCA

9 T-Tubulus csatorna A ciklus részfolyamatai RyR Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás (efflux) Na CaX Ryanodin rec. 3.Visszavétel PLB SERCA ATP SERCA [ ] i 1.Beáramlás (influx) 2.Felszabadulás Myofilament

10 Na + / pumpa (NCX) Na CaX RyR T-Tubulus csatorna Kompartmentek a szívizomsejten belül Restricted space Az SR és a T-tubulus közötti tér az ún. restricted space, ahol számos ioncsatorna és transzporter található SR PLB SERCA A restricted space -ben mérhető koncentráció többszöröse az intracelluláris térben mérhetőnek. A koncentráció változások is sokkal gyorsabbak. [ ] i Intracelluláris tér A restricted space -ben levő elsődlegesen szabályozó szerepet tölt be, az intracelluláris elsősorban a kontrakcióhoz kell

11 A FELSZABADULÁSOK MÉRÉSE A sejteket feltöltjük fluoreszcens festékkel (Fluo-4AM) A festék köti a szabad, intracelluláris -ot Gerjesztőfény révén a kibocsájtott fluoreszcencia mérhető 1 Hz frekvenciával vannak ingerelve Szisztolés érték, ~ 1000 nm felszabadulás visszavétel + efflux Diasztolés érték, ~ 100 nm A módszerrel csak(!) az intracelluláris mérhető, (és bizonyos körülmények között az SR tartalma). A restricted space tartalma számítással (becsléssel) határozható meg.

12 A FELSZABADULÁSOK MÉRÉSE Az AP elején megnyíló Ca-csatornák indítják meg a Ca-ciklust Sziszt. Diasztole Ha a sejtet mikroelektródával megszúrjuk az akciós potenciál is mérhetővé válik Egészséges sejtben az AP és a Ca felszabadulás jól szinkronizáltan történik.

13 beáramlás a szarkolemma csatornáin keresztül (Ca-influx)

14 T-Tubulus RyR csatorna Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás Na CaX Ryanodin rec. 3.Visszavétel ATP PLB SERCA SERCA [ ] i 1.Beáramlás 2.Felszabadulás Myofilament

15 1C : Ca csatorna alaptulajdonságok, DHP, PAA, BTZ receptorok, PKA, CaMKII, PKC foszforiláció, 4 homológ 6 TM alegység, RyR-kölcsönható helyek, EF + IQ: Ca dependens inaktiváció 2 + : 2x DHPR expresszió, csatorna & kapu áramok jelentős növekedése, 4x DHP affinitás, gyorsabb csatorna nyitás és zárás 2 : 1C -interakció (AID & BID) 10x áramnövekedést okoz, gyorsítja az aktivációt/inaktivációt, eltolja a steady state inaktivációt, jelentősen a high affinity DHP kötőhelyek számát (chaperon funkció: új 1C -k stabilizációja, megfelelő folding, pórus nyitás) Típusai: T-típus: színuszcsomóban és AV-csomóban, ingerképző funkciója van; munkaizomrostban viszonylag kevés N-típus: Idegrendszerben L-típus: Váz és szív-munkaizomrostban elsősorban. A csatornán keresztüli töltésáramlást áramnak nevezzük A beáramló pozitív töltések depolarizálják a membránt

16 Kinetika 3 funkcionális állapot: aktivált, inaktivált, nyugalmi 0 pa Aktiváció Inaktiváció 500 pa

17 I Ca amplitude (pa) 1 na Kinetika -40 mv 400 ms Control 55 mv Aktiváció: -40 mv Áram maximuma: mv Az inaktivációnak 2 típusa van Feszültség függő inaktiváció (VDI) Ca függő inaktiváció (CDI) 200 ms

18 Ca függő inaktiváció Feszültség függő inaktiváció Mind a repolarizáció (feszültség) mind a Ca-felszabadulás (Ca) inaktiválja a Ca-csatornát DE a Ca-felszabadulásnak sokkal erőteljesebb inaktiváló hatása van Ezt a Ca-felszabadulás általi inaktivációt Ca-dependens inaktivációnak (CDI) nevezzük Fast inactivation kinetics Slow inactivation kinetics

19 A áram kettős szerepe 1. Ca-csatorna A áram akkor kezd aktiválódni, amikor az AP eléri a ~ -40 mv-ot A platófázis alatt aktív Ahogy a repolarizáció megkezdődik az áram inaktiválódik (megszűnik a beáramlás) A áram kettős szereppel rendelkezik: -40 mv kialakítja az AP platófázisát elindítja a ciklust Akciós potenciál -80 mv felszabadulás

20 A áram kettős szerepe 2. Ca-csatorna A áram a Ca-cikluson belül is kettős szereppel rendelkezik: megnyitja a ryanodin receptorokat, és kiváltja a felszabadulást befolyásolhatja az SR -tartalmát Megnyitja a RyR-receptorokat trigger RyR [ ] i SERCA PLB Befolyásolhatja az SR tartalmát

21 Mi történik ha gátoljuk a csatornát? Ca-csatorna Az L-típusú áramot számos szer képes gátolni: Az AP rövidül A felszabadulás csökken A jelenséget terápiásan is felhasználják, mint antiaritmiás hatást. Az AP azért rövidül mert kevesebb depolarizáló pozitív töltés jut be a sejtbe, a plató rövidül, így a repolarizáció hamarabb kezdődhet A felszabadulás (és a kontrakció) azért csökken mert kevesebb RyR nyílik meg, és csökken az SR tartalma -80 mv

22 A felszabadulás negatívan szabályozza a áramot -csatorna + -felszabadulás - Negatív feed-back A -áram és a -felszabadulás között kétirányú kapcsolat van A -áram -felszabadulást vált ki, pozitív összefüggés A Ca-felszabadulás gyorsítja a Cacsatorna záródását, tehát itt negatív visszacsatolás működik Ez utóbbi negatív feed-back gátlást, Cadependens inaktivációnak nevezzük (CDI) A folyamat nem direkt, hanem CaM útján alakul ki Védi a sejtet a túlzott mértékű - beáramlástól Minél több szabadul fel, annál jobban fékezi a további beáramlást!!

23 A szimpatikus tónusfokozódás egyik célpontja a -áram ATP AC β1-r Gs-protein camp PKA I CaL A β-adrenerg szignál (szimpatikus tónus) során a kontrakciós erő növekszik A sejtben egy komplex folyamat játszódik le A folyamat egyik fő résztvevője a áram A beáramlás jelentősen fokozódik Az SR tartalma növekszik A felszabaduló mennyiség is növekszik, így a kontrakció is Fiziológiás körülmények között tachycardiában jelenik meg AC: Adenilát-cikláz PKA: Protein-kináz A

24 felszabadulás és kontrakció

25 T-Tubulus RyR csatorna Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás Na CaX Ryanodin rec. 3.Visszavétel ATP PLB SERCA SERCA [ ] i 1.Beáramlás 2.Felszabadulás Myofilament

26 RyR1: a vázizomban expresszálódik RyR2: szívizomban RyR3: szélesebb körű expresszió, de elsősorban agyban Tetramer, minden alegység 560 kda N-terminális régióban sok regulatív domén található, mely kontrollálja a nyitást-zárást PKA, CaMKII foszforilációs helyet tartalmaz Calstabin (FKBP12.6) Immunophylin protein családba tartozik Csak szívizomban expresszálódik Stabilizálja a RyR zárt állapotát Kontrollálja a nyitvatartást Pathológiás körülmények között leválik a Ryr-ről Az SR Ca release csatornájának (ryanodin receptor, RyR) modellje

27 A CICR lehetséges aktivátor mechanizmusai Amikor influx hatására a ryanodin receptorok megnyílnak, és áramlik az SR-ből a citoplazmába, -indukált -release-nek nevezzük (CICR) influx = beáramlás az extracelluláris térből a sejtbe influx többféle módon létrejöhet, a legfontosabb az L-típusú áram I CaL I CaT I Na I NCX SR Ryanodin-receptor Lehetséges Ca-influx módok L-típusú Ca-csatorna (I CaL ) T-típusú Ca-csatorna (I CaT ) Ca-beáramlás a Na-csatornán keresztül (megváltozott permeábilitás miatt) Ca belépés az NCX-en keresztül (magas feszültség, vagy magas Na i szint miatt)

28 PLB SERCA A felszabadulás negatívan szabályozza a áramot + RyR -csatorna Negatív feed-back [ ] i -felszabadulás A -áram és a -felszabadulás között kétirányú kapcsolat van A -áram -felszabadulást vált ki, pozitív összefüggés A Ca-felszabadulás gyorsítja a Cacsatorna záródását, tehát itt negatív visszacsatolás működik Ez utóbbi negatív feed-back gátlást, Ca-dependens inaktivációnak nevezzük (CDI) A folyamat nem direkt, hanem CaM útján alakul ki Védi a sejtet a túlzott mértékű - beáramlástól

29 Kontrakció A szívizom funkcionális szinciciumként működik, a sejtek közötti kapcsolatot gap junction-ok biztosítják A kontraktilis apparátus elemi egysége a szarkomer, Z-lemezek határolják Vékony (aktin) és vastag (miozin) filamentekből áll, és egyéb járulékos proteinkeből Troponin C-T-I-tropomiozin komplex Alacsony Ca-esetében a troponin-tropomiozin komplex elfedi az aktinon a miozin kötőhelyet

30 Ca felvétel a szarkoplazmás retikulumba

31 T-Tubulus RyR csatorna Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás Na CaX Ryanodin rec. 3.Visszavétel ATP PLB SERCA SERCA [ ] i 1.Beáramlás 2.Felszabadulás Myofilament

32 Az SR Ca-pumpa (SERCA2) szerkezete és a transzport lépései Struktúra: 10 transzmembrán hélix. A protein 70%- a a membrán citoszol felőli oldalán van ( -lánc, foszforilációs és nukleotid kötő hely, membránon kívüli domainek, billenő tag) M 4 -M 6 & M 6 : kötésben és transzportban fontos hélixek. A transzport lépései: E 1 : 2 magas affinitású kötése, ATP kötés, foszforiláció + konf. vált. E 2 -be E 2 : 2 release az SR-be, két proton transzportjával, konf. vált. E 1 - be

33 A foszfolambán (PLN) szerepe Homopentamer fehérje A SERCA endogén inhibitora A SERCA működést regulálja, nemcsak szívizomban, hanem vázizomban is Defoszforilált állapotban gátló hatást fejt ki a SERCA-ra, vagyis a Ca-visszavétel sebessége és mértéke csökken Foszforilációját elsősorban a PKA végzi, de a CaMKII is foszforilálhatja Foszforilált állapotban csökken a SERCA-PLN interakció, és a transzport fokozódik (pl.: szimpatikus tónusban) pozitív luzitróp hatású (gyorsítja a relaxációt) PLB

34 A SERCA2 inhibitorai, illetve fontosabb szabályozó faktorai A SERCA fontosabb (pato)fiziológiás szabályozó faktorai Ca: az elérhető Ca mennyisége ([Ca] i ) alapvetően meghatározza a pumpa mindenkori aktivitását ph: a pumpa működése szempontjából optimális ph 8, a ph jelentős csökkenése (különösen ph < 7,4, azaz acidózis) esetén csökken a pumpa aktivitása (is), ezáltal a szívizom relaxációja (is) ATP: a pumpa 2 ATP-kötő hellyel rendelkezik (szubsztrát + reguláció) általában az ATP mennyisége nem limitáló tényező, de súlyos iszkémia alatt, az ATP szintézis lassulása miatt csökkenhet a SERCA aktivitása (is), s ezáltal a szívizom relaxációja (is) Mg: a SERCA aktuális szubsztrátja valószínűleg Mg-ATP, így a Mg koncentráció jelentős csökkenése gátolhatja működését (is) A SR Ca-ATPáz (SERCA 2 ) farmakológiai inhibitorai Thapsigargin (TG) (K d < 2 pm) Ciklopiazonsav (CPA) 2,5-di(tert-butyl)-1,4-benzo-hidrokinon (TBQ)

35 A Na/Ca kicserélő (NCX) és a szarkolemma Ca pumpája

36 T-Tubulus csatorna A ciklus részfolyamatai RyR Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás Na CaX Ryanodin rec. 3.Visszavétel ATP PLB SERCA SERCA [ ] i 1.Beáramlás 2.Felszabadulás Myofilament

37 A Na/Ca kicserélő (NCX) szerkezeti modellje XIP: exchange inhibitory protein

38 Forward mód (Ca-eltávolítás) Az NCX kétféle működési módja Reverz mód (Ca-belépés) 1 nettó pozitív töltés be (inward áram) 1 nettó pozitív töltés ki (outward áram) Transzport irányát meghatározza: aktuális membránpotenciál (akciós potenciál) Külső és belső Na-ion koncentrációk (E Na ) (elsősorban kóros körülmények között) Külső és belső Ca-ion koncentrációk (E Ca ) (legfontosabb szabályozó faktor) E Na/Ca ~ -40 mv; ettől pozitívra reverz, negatívra forward működés van!

39 Az NCX egyensúlyi potenciálja [K + ] o ~ 4,5 mm [Na + ] o ~ 140 mm [ ] o ~ 1,8mM I K I NCX [K + ] i ~ 135 mm [Na + ] i ~ 10 mm [ ] i ~ 100 nm 1000 nm Egyensúlyi potenciál ~ -90 mv Egyensúlyi potenciál: az egész AP alatt folyamatosan változik a Ca i változása miatt Diasztoléban (Ca i ~ 100 nm) ~ -40 mv Szisztoléban (Ca i ~ 1000 nm) ~ mv

40 Reverz mód (Ca beáramlás) E ncx= mv +10 mv -80 mv E K= - 90 mv Forward mód (Ca eltávolítás) A valóságban, a Ca-felszabadulás dinamikusan változtatja a reverzál potenciált egy akciós potenciál alatt. Ezért a reverz mód az akciós potenciál legelejére szorul vissza, ahol a Caszint még alacsony.

41 A felszabadulás pozitívan szabályozza az NCX-et SERCA PLB -csatorna NCX + Negatív feed-back + Na + [ ] i - felszabadulás RyR Azaz, ha nő a beáramlás, növekszik a felszabadult mennyisége is (+). A több felszabadult intenzívebb eltávolítást okoz az NCX-en (+), ugyanakkor fékezi a további beáramlást (-). Így biztosít egyensúlyt, és védi a sejtet a túltöltődéstől Az egyensúly alapfeltétele, hogy a beáramló mennyisége megegyezzen az eltávolított -mal

42 A szarkolemma pumpája Lassú kinetikájú Ca-eltávolító mechanizmus Feltehetőleg 1 ATP kötésre 1 -t távolít el Ca efflux Forward NCX A PMCA (plazmamembrán Ca- ATPáz szintén végez effluxot Jelentősége gyakorlatilag elhanyagolható A) A PMCA lineáris reprezentációja: 10 TM régió, foszfolipid (PL) szenzitív régió, calmodulin-kötő régió (CaM-BD), stb. B) A PMCA kétdimenziós modellje: autoinhibíciós állapotban (bal), - CaM stimulációt követően (jobb) Normál Ca-tranziens során a transzport sebessége < 1 μm/l (Ca-influx 300; Ca-release 1000; SERCA: 200; NCX: 30 μm/l)

43 Egyes transzporterek szerepe a relaxációban A felszabadult Ca 70%-át a SERCA távolítja el Az eltávolítás 28 %-áért az NCX felelős Egyéb mechanizmusok (PMCA, mitokondrium) szerepe nem jelentős Ezek az adatok megközelítően helyesek nyúl, kutya, és ember esetében. Patkánynál azonban a SERCA:NCX arány %

44 II. A háztartás szabályzásának alapelvei

45 A háztartás feladata ARTÉRIÁS VÉRNYOMÁS + + PERCTÉRFOGAT + + Teljes perifériás rezisztencia Szívfrekvencia VERŐTÉRFOGAT + KONTRAKCIÓ Intracelluláris ciklus Funkcionális szempontból a háztartás alapvető feladata a stabil szívizom kontrakció biztosítása

46 T-Tubule RyR csatorna A Ca ciklus transzportlépései Na + / pumpa (NCX) 3Na + Na CaX Ryanodin receptor ATP PLB SERCA SERCA

47 T-Tubule csatorna Ca mozgások a ciklus alatt RyR Na + / pumpa (NCX) 3Na + 3.Eltávolítás Na CaX Ryanodin rec. A stabil Ca ciklus követelményei: 3.Visszavétel 1. Influx = Efflux 2. Ca felszabadulás PLB = Visszavétel SERCA ATP SERCA [ ] i 1.Influx 2.Release Myofilament

48 A Ca ciklus során fellépő kölcsönhatások SERCA PLB -csatorna NCX Positive feedforward + Negative feed-back + Na + Positive feedforward [ ] i -felszabadulás RyR - Ha a felszabaduló Ca A Ca influx és a Ca eltávlítás (Ca vesztés) - Ha a felszabaduló Ca A Ca influx és a Ca eltávolítás (Ca felvétel) - Stabil állapotban az influx és efflux megegyezik és a felszabadult Ca mennyisége nem változik

49 A Ca háztartás szabályzása Autoreguláció Vegetatív idegrendszer A Ca háztartás saját szabályozó mechanizmussa A Ca fluxusok interakcióján alapul A Ca háztartás stabilitásának alapja Nem igényel külső beavatkozás (pl. foszforiláció) Egy cikluson belül már érvényesül Szimpatikus és paraszimpatikus hatások Az alapja a foszforilációs állapot változása Néhány egymást követő ciklus alatt érvényesül Az autoregulációval együtt működik

50 Autoreguláció mechanizmusa Stabil állapot Influx = efflux Instabil állapot Influx >>> efflux Instabil állapot Influx > efflux influx efflux influx efflux influx efflux Ha a Ca + release Ca töltődés hirtelen csökken A feed Ca influx back negatív kontrol Stabil a feed-back-je Ca állapot influxon alatt erősödik csökken influx A feed forward Az hatás influx a és Ca az effluxra egyenlő erősödik csökken efflux A fluxusokon Az influx érvényesülő sokkal kissé nagyobb kölcsönhatások mint az efflux megegyeznek felszabadulás Nincs A sejt A gyorsan Ca töltődés, töltődik lassul se Ca Ca-mal vesztés felszabadulás felszabadulás

51 Egy példa a tiszta autoregulációra: extrasystole Extra stimulus Ineffektív stim. Normál de nagyobb kontrakció Normal ütés Extra ütés Kompenzációs pauza

52 A háztartás inotrop szabályozása

53 Adrenerg és muszkarin receptorok a kardiovaszkuláris rendszerben

54 Főbb szignáltranszdukciós folyamatok α1-r β1-r M 2 -R β1 szignál: Gs-protein Adenilát-cikláz camp PKA target protein α1 szingnál: Gq-protein PLC IP3 + DAG PKC target protein IP3R M 2 szignál: Gi-protein Adenilát cikláz gátlás camp gátlás PKA gátlás

55 A ciklus inotrópiájának szabályozási pontjai 1. Ca-áram (ICa) 2. SR Ca visszavétel (PLB inhibition) 3. Ca release (RyR) 4. Miofilamentumok Ca szenzitivitása Ca tranziens amplitúdója 2. Kontrakciós erő 3. Ca tranziens relaxációs ideje gyorsul (+ luzitróp hatás) A miofilamentek Ca szenzitivitás csökkenésének az oka a TnI foszforilációja, így gyorsul a Ca leválás. Ez csökkenti a Catranziens amplitúdót, de a gyorsítja a relaxációt. Az amplitúdó csökkentő hatást a másik 3 bőven ellensúlyozza

56 A ciklus inotrópiájának szabályozási pontjai A sejt Ca szintje fokozódik a megnövekedett Ca influx révén A nagyobb kontrakció a nagyobb mennyiségű felszabadult Ca-nak (ryanodin receptor) és a troponin-i foszforiláció következménye A pozitív inotrópia során létrejövő tachycardia miatt rövidebb az idő Ca visszavételre. Ez fokozott SERCA működés révén válik lehetővé A Ca efflux transzportere (NCX) nem foszforilálódik! A nagyobb transzport a nagyobb felszabaduló Ca nagyobb hajtóere révén jön létre

57 Az autoreguláció és a foszforilációs mechanizmus együttműködése A foszforiláció csak a csatornák konduktanciáját (vezetőképességét) növeli meg, de nem képes egyensúlyt létrehozni a fluxusok között A fluxusok közötti balansz foszforiláció esetén is az autoreguláció feladata Autoreguláció nélkül a foszforiláció koordinálatlan Ca be- és kiáramláshoz és ritmuszavarokhoz vezetne

58 III. PRELOAD A szív végdiasztolés rosthosszúságát meghatározó tényezők összessége: azaz a kamrába beáramló vér mennyire feszíti meg a kamrafalat? Ha nő a végdiasztolés hossz, nő a kontrakció = Frank-Starling elv INFLOW RESISTANCE PITVARI KONTRAKCIÓ + KAMRAI COMPLIANCE AFTERLOAD (OUTFLOW RESISTANCE) PRELOAD - FREKVENCIA VÉNÁS VÉRTÉRFOGAT VÉNÁS VISSZAÁRAMLÁS TELJES VÉRTÉRFOGAT LÉGZÉS + IZOMPUMPA GRAVITÁCIÓ VÉNÁS NYOMÁS!!!! (Legfontosabb) + - VÉNÁS COMPLIANCE

59 IV. AFTERLOAD Azon hatások összessége, amelyek a kamrai kontrakció ellen hatnak! Meghatározói: Aortaimpedancia Kamrai falfeszülés Aortaimpedancia: összkeringési ellenállás. Függ: 1. Teljes perifériás ellenállás, 2. aortafal tulajdonságai, 3. vér viszkozitása. Ha növekszik, nő az afterload is. Kamrai falfeszülés: Az a feszülés, amely szisztole alatt biztosítja a kamrából a vér kiürülését. Ha növekszik, nő az afterload

60 Mikor lépnek működésbe a külső szabályozó faktorok? A kardiovaszkuláris adaptáció és integráció egyik alapja a kalcium háztartás modulációja!!!!!!!! Fizikai igénybevétel (testmozgás) inotrópia, preload révén Terhesség Hipotenzió (hipovolémia, arrhytmia, kardiogén sokk, ortosztatikus hipotenzió, szívelégtelenség stb.) Hipertenzió (kontrakció, frekvencia, érsímaizom tónus) Szívelégtelenség

61 III. A háztartás zavarai szívelégtelenségben

62 Szívelégtelenség definíciója A szívelégtelenség komplex klinikai tünetegyüttes, melynek következtében csökken a kamrai verőtérfogat, és romlik a vénás visszaáramlás. Ezek csökkent miokardiális kontrakcióval, és a relaxáció zavarával párosulhatnak. A folyamat mögött komplex biokémiai, és elektrofiziológiai folyamatok állnak, melyek elősegítik a súlyos ritmuszavarok kialakulását.

63 ETIOLÓGIA Számos szívbetegség közös végpontja a szívelégtelenség! 3 fő oka van: 1. A kamra túlterhelése Nyomásterhelés (pl.: aortaszűkület) Hipertrófiához vezet. Térfogatterhelés (pl.: mitrális billentyű elégtelenség) A kamra tágul 2. Szívizom vesztés : ischaemia, infarktus, fertőzések, mérgezések 3. Csökkent kamrai töltődés: Egyes arrhytmiák (tachykardia), egyes kardiomiopátiák, pericarditis

64 KOMPENZÁCIÓS MECHANIZMUSOK SZÍVELÉGTELENSÉGBEN A perctérfogat-csökkenés kompenzálása miatt jönnek létre: 1.Frank-Starling mechanizmus: A kevesebb kipumpált vér miatt a végdiasztolés térfogat megnő, és az ehhez hozzáadódó vér nagyobb kamrai falfeszülést hoz létre 2. Szimpatikus aktiváció: Nő a keringő katekolaminok szintje, a hatás a β1-receptorokon keresztül jön létre. (később deszenzitizálódnak) 3. Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer A vese perfúziójának csökkenése váltja ki. Az angiotenzin II. erős érszűkítő hatású 4. Hipertrófia A falvastagság növekedése csökkenti a falfeszülést 5. Megnövekedett arteriovenosus oxigén felvétel

65 CELLULÁRIS VÁLTOZÁSOK SZÍVELÉGTELENSÉGBEN Szívelégtelenség során, számos sejtszintű változás következik be. Ezen változások a sejtfelszíni, és az intracelluláris csatornaproteineket érintik (főleg). Ezeket a vizsgálatokat különböző (modell állat, módszer) szívelégtelenség modelleken végezték Az adatok között gyakran ellentmondás van!!! Ioncsatornákat érintő változások K+ csatorna downreguláció AP megnyúlás Na+ csatorna downreguláció vezetési sebesség lassul Connexin fehérjéket érintő változások vezetési sebesség lassul Pacemaker áram remodelling Bradycardia Kalcium háztartást érintő változások

66 háztartást érintő legfontosabb változások szívelégtelenségben T-Tubulus RyR RyR szivárgás NCX Reverz mód NCX NCX 3Na + Forward mód Na + SR PLB SERCA ATP [ ] i Nagyobb NCX aktivitás Csökkent SERCA funkció SR tartalom csökken Myofilament Kontrakció csökken tranziens felszabadulás amplitúdója csökken

67 Csatorna/transzporter Változás Sz.e-ben Mit okoz? -csatorna RyR-receptor SERCA Nem változik A RyR változatlan, de a calstabin leválik Expressziója csökken Szivárgó az SR-ből diasztole alatt SR tartalma csökken NCX Expressziója növekszik SR tartalma csökken + DAD SR tartalma csökken, mert Szivárgó az SR-ből a RyR-receptoron keresztül Csökkent visszavétel a SERCA-n keresztül Nagyobb NCX aktivitás Csökkent kontrakció

68 T-Tubulus RyR Aritmogenezis szívelégtelenségben NCX Késői utódepolarizáció (DAD) β-ar NCX Reverz mód NCX 3Na + Forward mód SR Na + PLB Diasztolés szivárgás SERCA K + Na + K-csatorna downreguláció ATP Jelentős akciós potenciál megnyúlás Korai utódepolarizáció (EAD)