A szívizomsejt ioncsatornái és azok működése

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A szívizomsejt ioncsatornái és azok működése"

Ilona Farkasné
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 A szívizomsejt ioncsatornái és azok működése Dr. Bárándi László Viktor Passzív transzport Egyszerű diffúzió: H 2 O, O 2, CO 2, lipid oldékony anyagok, ionok Csatornán át történő diffúzió: Permeabilitás: ionok átmérője szelektivitási filter Ingerlékenység: feszültségfüggő receptorral űködő mechanoszenzitív A megnyílás minden vagy semmi jellegű. Az ionáram iránya és nagysága Eredete: diffúziós potenciál aktív transzport Nernst és Goldman egyenlet A sejtmembrán mint kondenzátor: V = I R τ = R C A nyugalmi potenciál 1

diffúzió: Permeabilitás: ionok átmérője szelektivitási filter Ingerlékenység: feszültségfüggő receptorral űködő mechanoszenzitív

2 A feszültségfüggő Na csatornák működése AP I Na = g Na (E m E Na ) kontrakció Abszolút Refrakter periódus Relatív Na + csatorna (Nav1.5) szerkezete I. II. III. IV. S egyetlen polipeptid lánc 4 TM domain (I-IV) 6 TM szegmentum (S 1 -S 6 ) minden domainben S 4 : voltage sensor S 3 : aktivációs kapu S 6 : inaktivációs kapu S 5 -S 6 :közötti hurok: selectivity filter Na + áram Gyors aktiváció és inaktiváció T akt.1 ms T inakt 1 ms Aktivációs, inaktivációs paraméter 1.5 window - Membránpotenciál + -1 mv Aktivátorok: Depolarizáció -6 mv fölé Batrachotoxin, ATX-II, Skorpió toxinok -9 mv Gátlószerek: TTX, STX, I. o. antiaritmikumok, Lokálanesztetikumok 5 na Élettani funkció: AP gyors felszálló fázisa Gyors intraventricularis ingerületvezetés Hozzájárul a plato-fázishoz 1 ms Kóros mûködés: Aritmogenezis korai extrák lassú terjedése long QT syndoma 2

selectivity filter Na + áram Gyors aktiváció és inaktiváció T akt.1 ms T inakt 1 ms Aktivációs, inaktivációs paraméter 1.

3 L- tipusú Ca 2+ csatorna szerkezete α I. II. 1 III. IV. Szívizomban: α 1C, α 2C, β, δ α 1 : konduktív pórus Ca 2+ -függô inaktiváció α 2 : drog-kötôhely, regulatorikus alegység δ: drog-kötôhely, regulatorikus alegység PKA-függô foszforiláció β: kapuzási sajátságok módosítása csatorna alegységek összeszerelése PKC-függô foszforiláció egyetlen polipeptid lánc 4 TM domain (I-IV) 6 TM szegmentum (S 1 -S 6 ) minden domainben S4: voltage sensor S3: aktivációs kapu S6: inaktivációs kapu S5-S6:közötti hurok: selectivity filter L- tipusú Ca 2+ áram Gyors aktiváció T akt 2-3 ms Lassú, bifázisos inaktiváció T inakt 1 / 1 ms mv inaktivációja feszültség- és Ca2+-függô I Ca - Perforált patch: gyors + lassú inaktiváció I Ca - Ruptured patch + EGTA -4 mv I Ba - csak lassú inaktiváció 5 pa Ca 2+ 1 ms Inhibitoricus Ca 2+ -kötôhely L-tipusú Ca 2+ áram sajátságai Verapamil, Diltiazem Aktivátorok: Gátlószerek: Élettani funkció: Dihydropyridin kötôhelyek Depolarizáció -3 mv fölé BAY K 8644 PKA- és PKC-függô foszforilációs helyek (Reguláció) Szerves: Dihydropyridinek, Verapamil, Diltiazem Szervetlen: Mn 2+, Co 2+, Cd 2+, Ni 2+ (nem szelektív) Ingerképzés (SA, AV csomó) Atrio-ventricularis átvezetés Plato-fázis kialakítása Ca 2+ -influx, kuplung (CICR) Kóros mûködés: Aritmogenezis: EAD, lassú vezetés -> reentry 3

sajátságok módosítása csatorna alegységek összeszerelése PKC-függô foszforiláció egyetlen polipeptid lánc 4 TM domain (I-IV) 6 TM szegmentum (S 1 -S 6 ) minden domainben S4: voltage sensor S3:

4 L-tipusú és T-tipusú Ca 2+ áramok T 5 µm Ni 2+ -érzékeny áram L HP = -5 mv Nisoldipin-érzékeny áram -5 mv -7 mv HP = -7 mv T + L T-tipusú Ca 2+ áram sajátságai Felnôtt kamrai szívizomban NEM expresszálódik, de Embryonális szívben valamint adult nodalis szövetekben és Purkinje sejtekben expresszálódik. Remodeling során (cardiomyopathia) az expresszió visszatér. Gyors aktiváció és inaktiváció (mindkettô ms tartományban) V akt and V inakt sokkal negatívabb, mint a I Ca-L esetében Aktivátorok:Depolarizáció -6 mv fölé α-adrenerg (NE) és purinerg (ATP) agonisták endothelin-1 Hiányzik a béta-adrenerg szabályozás és a Ca 2+ -függô inaktiváció! Gátlószerek: Ni 2+ (5 µm), mibefradil, szervetlen L-csatorna blokkerek (nem szelektív) Élettani funkció:pacemaker potenciál a SA és AV csomóban és a Purkinje sejtekben Sejtnövekedés és differenciálódás irányítása a magzati életben Kóros mûködés: Aritmogenezis: cardiomyopathia, hypertrophya (endothelin-1) Pórus-formáló K + csatorna alegységek családfája 4

Gyors aktiváció és inaktiváció (mindkettô ms tartományban) V akt and V inakt sokkal negatívabb, mint a I Ca-L esetében Aktivátorok:Depolarizáció -6 mv fölé α-adrenerg (NE) és purinerg (ATP) agonisták

5 A feszültségfüggő K csatornák működése I K = g K (E m E K ) Voltage-gated K + csatornák (Kv) szerkezete 4 csatornafehérje homotetramer vagy heterotetramer elrendezésben, mindegyik 6 TM domaint tartalmaz Az S 5 -S 6 szegmentumok közötti hurkok alkotják a konduktív pórust Tranziens outward K + áram (I to1 ) sajátságai Csatornafehérjék: Kv4.3, Kv1.4 (+ KChIP2) Töltéshordozó: K + Aktivátor: Depolarizáció -2 mv fölé Gátlószer: 4-aminopyridine Élettani funkció: Korai (1. fázis) repolarizáció -> hajtóerô az I Ca 2+ számára Gyors aktiváció és inaktiváció T akt 1 ms T inakt 1 ms Lassú és bifázisos recovery T rec 1 ms (Kv4.3) / 1 ms (Kv1.4) +5 mv Epicardium Endocardium -8 mv.5 na 5 ms.25 na 1 ms 5

3, Kv1.4 (+ KChIP2) Töltéshordozó: K + Aktivátor: Depolarizáció -2 mv fölé Gátlószer: 4-aminopyridine Élettani funkció: Korai (1.

6 Delayed rectifier K + áramok és I Ks I Ks HERG Selectivity filter, C-type inasctivation gate Pore helix Voltage sensor I Ks Interaction modulates deactivation Activation gate és I Ks kinetikai sajátságai T akt 5 ms T deakt 3 / 3 ms Rendkívül gyors inaktiváció az IKr nem kumulálódik repetitív ingerléskor -4 mv C -> O -> I O -> C 5 pa 1 s I -> O +3 mv -3 mv I Ks T akt 1 ms T deakt 1 ms Nincs inaktiváció C -> O 1 s 2 pa O -> C -4 mv +5 mv szerepe a repolarizációban 1 pa 1 2 Idô (sec) 6

gyors inaktiváció az IKr nem kumulálódik repetitív ingerléskor -4 mv C -> O -> I O -> C 5 pa 1 s I -> O +3 mv -3 mv I Ks

7 és I Ks sajátságai Aktivátorok: Gátlószerek: Depolarizáció -2 mv fölé III. o. antiaritmikumok: E-431, Dofetilid, d-sotalol I Ks Depolarizáció mv fölé PKA-függô foszforiláció Chromanol, TEA, Cs + (nem szelektív) Élettani funkció: Terrminális repolarizáció Repolarizációs rezerv idözítése Kóros mûködés: Aritmogenezis: Long QT-syndroma (veleszületett vagy szerzett) EAD E.C. Inward rectifier K + áram (I K1 ) 4 csatornafehérje homotetramer vagy heterotetramer elrendezésben, mindegyik 2 TM domaint tartalmaz A TM szegmentumok közötti hurkok alkotják a konduktív pórust 4 mv áram (na) ms +6 mv Steady-state áram Aktivátorok: Negatív membránpotenciál magas K + Gátlószerek: Depolarizáció, Ba 2+ Élettani funkció: Nyugalmi potenciál Terminális repolarizáció felgyorsitása Steady-state I-V karakterisztika Membránpotenciál (mv) mv Inward rectification Azonnali aktiváció, minimális inaktiváció áram (na) I K1 szerepe a repolarizációban 2 pa I K1 1 2 Idô (sec) 7

idözítése Kóros mûködés: Aritmogenezis: Long QT-syndroma (veleszületett vagy szerzett) EAD E.C.

8 Cl - csatornák sajátságai Ca 2+ -aktivált I - Cl (I Cl-Ca ) Szerkezet: alegységenként 4 TM domain Aktivátor: Ca 2+ növekedése Gátlószerek: 9-AC, DIDS, SITS, tetrandrine camp-aktivált I - Cl (I Cl-cAMP, CFTR) Szerkezet: 12 TM domain Aktivátorok: PKA-függô foszforiláció ( * ) (camp, forskolin) Gátlószerek: 9-AC, glibenclamid, arylaminobenzoát Feszültség-aktivált I - Cl (I Cl-Vol, CLC) Szerkezet: 16 TM + 1 domain Aktivátorok: Depolarizáció, Sejtduzzadás Acidózis, Ca 2+ növekedése Gátlószerek: 9-AC, DIDS, SITS, tamoxifen, Gd 3+ Sejttérfogat szabályozása! * 5 I Cl szerepe a repolarizációban 5 V m (mv) áram (pa) V rev = -5 mv Outward áram Inward áram Idô (ms) V m (mv) Idô (ms) I Cl gátolva 4 Az I Cl aktivációja dominánsan outward áramot eredményez, ami rövidíti az akciós potenciált és védelmet nyújt az aritmiák (EAD, DAD) kialakulása ellen Na + / Ca 2+ exchanger (NCX) sajátságai Isoformák: NCX1, NCX2, NCX3 NH 2 COOH Ca 2+ -kötô domain Funkció: Elektrogén Na + /Ca 2+ csere: 3 Na + / 1Ca 2+ Gátlószerek: Szelektív: XIP, SEA4 Nem szelektív: La 3+, Ni 2+ (5 mm) Élettani funkció: Ca 2+ eliminációja a systolet követôen Ca 2+ -belépés a systole elején Kóros mûködés: Aritmogenezis: DAD 8

Szerkezet: 16 TM + 1 domain Aktivátorok: Depolarizáció, Sejtduzzadás Acidózis, Ca 2+ növekedése Gátlószerek: 9-AC, DIDS, SITS, tamoxifen, Gd 3+ Sejttérfogat szabályozása!

9 A kamrai akciós potenciált kialakító ionáramok Outward áram I K1 I to1 2 pa 5 pa Akciós potenciál 7 pa Inward áram Az inward és outward áramok plato (2) alatti finom egyensúlya I Ca 6 pa Az upstroke () és a terminális repolarizáció (3) egyaránt pozitív feedback! I Na 2 na 9

outward áramok plato (2) alatti finom egyensúlya I Ca 6 pa Az upstroke

Hasonló dokumentumok

Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet

Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet Az ioncsatorna fehérjék szerkezete, működése és szabályozása Panyi György www.biophys.dote.hu Mesterséges membránok