Az agyi értónust befolyásoló tényezők

Átírás

1 2016. október 13.

2 Az agyi értónust befolyásoló tényezők Vazoaktív metabolitok EC neurotranszmitterek SIMAIZOM ENDOTHELIUM LUMEN

3

4 Kereszthíd aktiváció a simaizomban Ca 2+ -által stimulált myosin foszforiláció 4 Ca 2+ Calmodulin, Cm Ca Cm 4 Ca Cm 4 myosin light chain kinase (MLCK) myosin light chain kinase regulatory light chain ATP Mg 2+ ADP P relaxation contraction P myosin phosphatase

5

6 Az érátmérő változása (%) glibenclamide ATP - + K + aprikalim ATP camp cgmp vasodilators A K ATP aktivációra kialakuló vazodilatációt az ischaemia gátolja K ATP Aprikalim: K ATP nyitó Glibenclamide:K ATP záró APK=aprikalim kontroll mol/l APK mol/l APK 1 ó 2 ó 4 ó Ischaemia után

7 Az érátmérő változása (%) Az ischaemia/reperfúzió nem károsítja a K Ca funkciót charybdotoxin, iberiotoxin K Ca vazodilatátor K + Ca 2+ depolarizáció 30 vazokonstriktor kontroll Ischemia után mol/l

8 Copyright 2001 American Physiological Society Izolált érszegmens vizsgálata (nyomás és áramlás kontrolált preparátum) Bryan, R. M. et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: H2011-H

9 Példa egy tipikus miogén válaszra Fokozott intralumináris nyomás vazokonstrikciót vált ki (egér ellenállásér) Schubert R et al. Cardiovasc Res 2008;77:8-18 European Society of Cardiology All rights reserved.for permissions please journals.permissions@oxfordjournals.org

10 Nyomás-indukálta átmérő és intracelluláris Ca 2+ változás hörcsög rezisztencia arteriolában Schubert R et al. Cardiovasc Res 2008;77:8-18 European Society of Cardiology All rights reserved.for permissions please journals.permissions@oxfordjournals.org

11 Izolált simaizom sejtek agyi arteriolából

12 patch clamp technikával mért csatorna áramok (befelé egyenirányító K + csatorna K IR )

13 Az ischemia-reperfúzió megváltoztatja a K+ csatornák aktiválhatóságát

14 EtOH kontrahálja a nyomás alatt tartott agyi artériákat Liu P. et.al. PNAS 2004;101: Copyright 2004, The National Academy of Sciences

15 EtOH által kiváltott agyi értónus fokozódással párhuzamosan nő az artéria fal Ca 2+ tartalma Diltiazem: Ca2+ csatorna blokkoló Liu P. et.al. PNAS 2004;101: Copyright 2004, The National Academy of Sciences

16 EtOH hatására csökken a BK csatorna aktiváció (BK csatorna Ca 2+ által aktivált K + csatorna- ha aktiválódik a simaizomsejt hiperpolarizálódik) Liu P. et.al. PNAS 2004;101: Copyright 2004, The National Academy of Sciences

17 Hogyan lesz a mechanikai feszültség növekedéséből vazokonstrikció. Schubert R et al. Cardiovasc Res 2008;77:8-18 European Society of Cardiology All rights reserved.for permissions please journals.permissions@oxfordjournals.org

18 Az érsimaizom K + csatornáinak aktivációja vazodilatációt, zárása vazokonstrikciót okoz

19 K + csatornák fontos effektor fehérjék K + csatornák szabályozzák a vaszkuláris tónust, K + csatornák hatására alakul ki a membrán potenciál és szabályozzák az intracellulláris Ca 2+ forgalmat (szintet) Az érsimaizom 5 féle K + csatornát tartalmaz (hat) Ca 2+ -activated K + (BK Ca ), ATP-sensitive K + (K ATP ), inward rectifier K + (Kir), voltage-gate K + (Kv) two pore domain K + (K 2P )

20 ATP szenzitív K+ csatorna Ezek a csatornák számos más helyen is funkcionálnak

21 Miként befolyásolják az ATP függő K + csatornákat a másodlagos hírvivők NPY, hisztamin, szerotonin úgy okoznak konstrikciót az agyi ereken, hogy gátolják a K ATP csatornákat

22

23

24

25

26 A K + csatornák funkciója számos betegségben károsodik, csökken a vazomotor aktivitás, első sorban a dilatátor mechanizmusok károsodnak

27 Vascular Smooth Muscle cgmp Ca ++ V m Guanylate cyclase RELAXATION Gap Junction L Nitric oxide (NO, EDRF) Endothelium NOS EDHF Agonist V m Nitric oxidesynthase Argnine Nitric oxide citruline The smooth muscle effect is terminated by phosphodiesterase 5 removes the cgmp and allows intracellular Ca ++ to rise: Viagra (sildenafil) works by inhibiting phosphodiesterase5.? Endothelin Shear Stress, e.g., Ach, bradykinin, histamine Unfortunately nitro-vasodilators (e.g. nitroglycerine) also work by elevating cgmp. The combined effect of Viagra and nitroglycerine can be life threatening! NO diffuses from endothelium to VSM, activates guanylate cyclase to produce cgmp. cgmp, which reduces intracellular Ca ++ by inactivating an L-type Ca ++ channels. cgmp also sensitizes the myosin sensitivity to Ca ++.

28 Perivaszkuláris axonterminálisok az agyi érfali simaizomzat határán Szinaptikus vezikulák-több transzmitter, gyakori a kolokalizáció A denerválás csökkenti, az idegingerlés fokozza az ürített molekulák mennyiségét Az agyi érfalban specifikus receptorok mutathatók ki Mi az idegi szabályozás jellegzetessége: gyors

29