Vázizom Simaizom. Szentesi Péter

Átírás

1 Vázizom Simaizom Szentesi Péter

2 A harántcsíkolt izom struktúrája általános felépítés LC-2 Izom LC1/3 Izom fasciculus LMM S-2 S-1 HMM rod Miozin molekula S-1 LMM HMM S-2 S-1 Izomrost H Band Z Disc A csík I csík M Z-Szarkomér-Z Miofibrillum 42.9 nm H H Miofilamentumok 14.3 nm Vastag (Miozin) filamentum Z Z I C Troponin T F Aktin Vékony filamentum Tropomiozin

3 A harántcsíkolt izom struktúrája membránrendszerek Triád Miofibrillum (kontraktilis fehérjék) 2. Szarkoplazmatikus retikulum (SR) longitudinális tubulus 3. SR terminális ciszterna 4. Transzverzális tubulus 5. Szarkolemma 6. Mitokondrium

4 A harántcsíkolt izom struktúrája a vékony és a vastag filamentum felépítése Aktin Troponin Tropomiozin Z- vonal Vastag filamentum Miozin Vékony filamentum Kereszthíd TN-I TN-C TN-T Aktin Tropomiozin

5 A miofibrillumot felépítő fehérjék Név Hely Méret (kda) % Miozin Vastag filamentum Aktin Vékony filamentum Tropomiozin Vékony filamentum Troponin (TnC, TnI, TnT) Vékony filamentum Titin Gap filamentum Nebulin N vonal C-protein Vastag filamentum Miomezin M vonal α-aktinin Z vonal H-protein Vastag filamentum <1 I-protein A csík <1 Filamin Z vonal <1 Desmin Z vonal <1

6 Az akto-miozin ciklus I. a Ca 2+ szerepe Ca 2+ jelenlétében (felső ábra) Tm éstni elmozdul actin-miozin kölcsönhatás HMM Tm A Tm P TnT Tm A TnC TnI Tm HMM Troponin TnC Ca 2+ kötés TnI inhibició TnT Tm kötés TnC TnI TnC TnI Tm TnT -Ca 2+ +Ca 2+ TnT Tm Tm A TnI A Tm TnC P TnT Ca 2+ hiányában (alsó ábra) Tm és TnI gátló pozícióban A aktin Tm tropomiozin M miozin Tn troponin HMM nehéz mero-miozin

7 Az akto-miozin ciklus II. a csúszófilamentum modell ATP P i ADP relaxáció kontrakció A aktin M miozin AM AM-ATP AM-ADP-Pi AM-ADP AM M-ATP M-ADP-Pi ATP a kontrakcióhoz és a relaxációhoz egyaránt szükséges

8 A hossz-feszülés diagramm µ 1.0 µ 3.65 µ 1.6 µ 0.15 µ 1.0 µ D C B µ 2.05 µ 20 0 A E Szarkoméra hossz (µm) µ 1.65 µ 1.05 µ IZOMFESZÜLÉS Feszülés a kontrakció alatt Feszülés fokozódás a kontrakció hatására Feszülés a kontrakció előtt 0 ½ normál Az izom által kifejtett erő függ az izom hosszától, mert egy kereszthíd által kifejtett erő konstans normál HOSSZ 2x normál a kereszthidak száma függ a vékony és vastag filamentumok relatív helyzetétől

9 Az izom AP vázizom A nyugalmi potenciál Nagysága -80 és -90 mv között Jelentős nyugalmi K + és Cl - konduktancia A potenciálváltozás Időtartama 2-3 ms (vázizom), ms (szívizom) Nagysága mv Gyors (TTX-érzékeny) Na + csatornák megnyílása depolarizáció Lassú K + csatornák megnyílása repolarizáció Kifejezett utódepolarizáció mv mv ms szívizom ms 50 mg. 1 g. A nyugalmi potenciál Nagysága -50 és -60 mv között (ha van) simaizom A potenciálváltozás Időtartama ms Nagysága mv AP és a kontrakció megindulása közötti idő (latencia) > 100 ms mv ms 1 g.

10 A membránpotenciál-változás szerepe Kontrakció összehúzódás, melyet AP vált ki +50 Kontraktúra összehúzódás, melyet nem AP vált ki 0.1 mn 2 or 30 s mv mg ms Depol. A depolarizáció összehúzódást idéz elő, függetlenül az akciós potenciál kialakulásától (K + -kontraktúra) az extracelluláris Ca 2+ jelenlététől Ca 2+ intracelluláris raktárból származik

11 Elektro-mechanikai kapcsolat vázizmokon I. myofibrillumok sarcolemma SR-longitudinális tubulusai SR-terminális ciszterna T-tubulus Dihidropiridin receptorok (DHPR) triád Ca 2+ - felszabadulás Rianodin receptorok (RyR)

12 Elektro-mechanikai kapcsolat vázizmokon II. T-tubulus szarkolemma RyR szarkoplazmatikus retikulum (SR) longitudinális tubulus DHPR Ca 2+ Ca 2+ SERCA pumpa Parv terminális ciszterna TnC kontraktilis fehérjék

13 A DHPR szerepe vázizom A DHPR intracelluláris része kötődik a RyR-hoz fehérje-fehérje kölcsönhatás külső kalcium nem szükséges szívizom A DHPR intracelluláris része nem kötődik a RyR-hoz fehérje-fehérje kölcsönhatás nincs külső kalcium szükséges DHPR I II III IV SR RyR

14 A RyR és az IP 3 R szerkezete RyR homotetramer három izoforma IP 3 R RyR1 vázizom RyR2 szívizom RyR3 agy, homotetramer három izoforma szinte minden sejtben SR Ca 2+ FKBP12 RyR Triadin Calsequestrin

15 A RyR szabályozása kalcium-indukált kalciumfelszabadulás kalcium-függő inaktiváció [Ca 2+ ] i R rel 1.5 V m [mv] ms + koffein K 1 (sec -1 ) [Ca 2+ ] (M)

16 Elemi kalciumfelszabadulási események emlősök izmain Line-scan kép x-y kép X idő 20 µm 400 ms 2 F 0 20 µm

17 Depolarizáció indukált [Ca 2+ ] i változás 120 mm KCl 0.0 s 1.8 s 3.6 s 5.4 s 7.2 s 50 µm KCl 2 s 10 µm

18 A vázizomműködés törvényszerűségei I. szummáció, tetanusz 1 inger Izom rángás Inger 8 inger/s Feszültség 50 inger/s Tetanusz Erő [Ca 2+ ] i Két egymást követő AP által kiváltott kontrakció összegződhet, mert az AP refrakter periódusa rövidebb, mint a kontrakció időtartama az [Ca 2+ ] i koncentráció a repolarizáció után még emelkedett Folyamatos szummáció = tetanusz Inkomplett tetanusz = részleges relaxáció van az egyes AP-k között Komplett tetanusz = nincs relaxáció az egyes AP-k között 1 s

19 A vázizomműködés törvényszerűségei II. Motoros egység = egy axon által beidegzett izomrostok Izomerő szabályozása = aktív egységek száma Precíz mozgás szabályozása = izomrostok száma egy egységben Recruitment - fáradás Soros és párhuzamos elasztikus elemek (energetika) Hipokalcémiás tetánia Denervációs túlérzékenység (nachr a véglemezen kívül)

20 Energia források a vázizomban I. Kapilláris Izom sejt 2 Anaerob glikolízis L-laktát Glikogén 1 közvetlen foszforiláció Glükóz Kreatin foszfát ADP Piruvát ATP Kreatin ADP CO 2 3 Oxidatív foszforiláctió O 2 Zsírsav Mitokondrium útvonal sebesség mennyiség ATP/glükóz 1. direkt foszforiláció igen gyors igen limitált - 2. glikolízis gyors limitált oxidatív foszforiláció lassú nem limitált 36

21 Energia források a vázizomban II. Direkt foszforiláció: ATP -> ADP + P i Glikolízis: a glikogén (vércukorból képződő poliszacharid) biológiai oxidáció»» CO 2 + víz + energia»» creatininfoszfát képződik creatininfoszfát lebomlásából szárazó energia»» beépül az ADP-be és átalakul ATP-vé elégtelen oxidáció»» tejsav (izomláz) Oxidatív foszforiláció A légzési lánc működése során protonokat pumpál ki a mitokondrium. A kialakuló proton gradiens működteti a protontranszporttal kapcsolt ATP szintázt.

22 Az izom teljesítménye Sebesség (m*sec -1 ) V Teljesítmény Teljesítmény (N*m*sec -1 ) 3 Erő (N) F 0 az összehúzódás sebessége függ a terheléstől az izom teljesítménye (P = F * v) függ a terheléstől harang alakú görbe optimális terhelés [~F 0 / 3] hatásfok ~ 20%

23 Munkavégzést kísérő változások a tréning és a fizikai teljesítőképesség Teljesítmény tréning erős tréning nincs tréning enyhe tréning idő Átlagtól való eltérés Óra

24 Izomtípusok Szemmozgató izom Gastrocnemius Soleus Kontraktilis erő A depolarizáció hossza Milliszekundum kontrakció sebessége alapján gyors lassú energiaforrás alapján oxidatív glikolitikus

25 Izomrost típusok harántcsíkolt izomban Jellemzők Gyors oxidatív Gyors glikolitikus Lassú oxidatív II. A II. B I. Miozin ATP-áz aktivitása nagy nagy alacsony SR Ca 2+ -pumpa aktivitása nagy nagy alacsony Oxidatív kapacitás - mitokondrium - kapilláris sűrűség - mioglobin tartalom nagy vörös izom kicsi fehér izom nagy vörös izom rostátmérő kicsi nagy közepes glikolítikus kapacitás nagy nagy mérsékelt mechanikai válasz gyors gyors lassú

26 Simaizom

27 A simaizmok osztályozása I. A B több-egységes simaizom (A) egymástól függetlenül működő sejtek viscerális simaizom (B) üreges szervek falában

28 A simaizmok osztályozása II. Posztganglionáris szimpatikus neuron simaizom sejt Axon varikozitás Posztganglionáris paraszimpatikus neuron A B több-egységes simaizom (A) minden sejt külön beidegzést kap viscerális simaizom (B) sejtek között gap-junction beidegzés varikozitások formájában

29 A simaizmok osztályozása III. Vascularis (érfalak izmai) Gyomor-bél rendszer Bronchus izomzat (tüdő) Húgyhólyag Körkörös (csövek, sphincterek) Hosszanti kötegekben Laprétegben Tónusos (hosszantartó) Fázisos (periódikusan ismétlődő)

30 A simaizom AP Aorta Mezenterikus artéria 0 mv mv mv -40 Very Orad Corpus Mid Orad Corpus Orad Antrum mv idő (s) véna portae s 20 mv 3. 5P 2.5 Kaudális Antrum 10 s mv lassú hullámok ms s

31 A kontraktilis fehérjék sötét testecskék sötét testecskék aktin filamentumok aktin AKTIN TROPOMIOZIN MIOZIN P S 1 S 2 HMM (45nm) aktin filamentumok Myosin filaments Tropomiozin Miozin filamentumok LMM (110nm) sejt membrán szarkoméra nincs Z vonal helyett dense bodies (sötét testecskék) vékony filamentum aktin tropomiozin vastag filamentum miozin

32 Az akto miozin ciklus Miozin kináz (inaktív) ATP + Ca ++ - Ca++ Kináz-calmodulin-Ca ++ ADP P i P i Miozin foszfatáz kereszthíd ciklus ATP ADP + P i Pi simaizom miozin + aktin ATPáz aktivitása 0 miozin foszforiláció (%) 100 [Ca 2+ ] i megemelkedik Ca 2+ - calmodulin (CaM) CaM kináz (CaMK) aktiválódik miozin könnyűlánc (MLC) foszforilálódik aktin-miozin kölcsönhatás összehúzódás MLC defoszforilálódás (foszfatázok) elernyedés

33 Összehúzódás szabályozása I. a vékony filamentum és a calponin szerepe NYUGALMI ÖSSZEHÚZÓDÁS KÖZBÜLSŐ [Ca 2+ ] Calponin P Aktin Miozin fej P P Tropomiozin P defoszforilált állapotban a calponin a vékony filamentumhoz kötődik csökken a lehetséges kereszthidak száma feszülés foszforilált állapotban a calponin leválik a vékony filamentumról nő a lehetséges kereszthidak száma feszülés

34 Összehúzódás szabályozása II. a foszfatázok szerepe 1,0 feszülés 0,8 0,6 0,4 0,2 foszfatázok aktiválva 0,0 [Ca 2+ ] i a regulátor fehérjék foszforilációs állapotának változtatása feszülés [Ca 2+ ] i függvény eltolódása

35 Összehúzódás szabályozása III. a latch-bridge Ca 2+ - CAMK Latch-state erő A + M ATP Pi foszfatáz ADP + Pi A + Mp kereszthíd ciklus ADP + Pi V 0 vagy ATP fogyasztás A M A Mp ATP Neurotranszmitter vagy hormon idő Latch-state Pi foszfatáz latch-bridge = tartós összehúzódás alacsony energiafelhasználással MLC defoszforilációja AM állapotban következik be miozin ATPáz aktivitása AM tartósan fennmarad tartós feszülés Plaszticitás a simaizomhoz nem rendelhető nyugalmi hossz

36 Simaizomműködés szabályozása humorális és hormonális hatások Szöveti faktorok hipoxia hiperkapnia szöveti metabolitok (pl. tejsav, adenozin) NO Egyéb humorális hatások acetilkolin (machr) hisztamin (H1 és H2 receptorok) szerotonin kininek és egyéb vazoaktív polipeptidek noradrenalin (α-adrenerg) adrenalin (β-adrenerg) ADH (vazopresszin) oxitocin (uterus, tejmirigyek kivezető csövein) ösztrogének progeszteron glükokortikoidok, pajzsmirigy hormonok permisszív hatása

37 A simaizomsejt kalciumhomeosztázisa Feszültség-vezérelt csatornák P2X Na + Ca 2+ Ligand- vezérelt csatornák Ca 2+ K + IP 3 IP 3 R Ca 2+ ER Ca 2+ Na + Ligand- vezérelt metabotróp receptorok SERCA pumpa Ca 2+ PMCA pumpa Pumpák és exchangerek

38 Az intracelluláris [Ca 2+ ] szabályozása Influx a felszíni membránon keresztül feszültség- és ligandvezérelt csatornák exchanger-ek Felszabadulás ic. tárolóhelyekről Endoplazmatikus retikulum (IP 3 R, RyR) SR (RyR) [Ca 2+ ] i emelésének mechanizmusai Kötődés Kalciumot eltávolító rendszerek ATP-függő pumpák szarko- endoplazmatikus retikulum Ca-ATPáz (SERCA) felszíni membrán Ca-ATPáz regulatórikus fehérjék celluláris mátrix Exchanger-ek felszíni membrán mitokondrium

39 Kalcium-raktárak által vezérelt csatornák (CRAC, SOCE) TCR Icrac PM PLCγ 1 IP 3 R IP 3 fyn Y P Ca 2+ Ca 2+ ER Ca 2+ CRAC=calcium release activated channel SOCE= store operated calcium entry

40 Egyes izomtípusok összehasonlítása vázizom simaizom szívizom vékony és vastag filamentum igen igen igen szarkomera igen nem igen kontrakció sebessége gyors és lassú nagyon lassú lassú aktiváló Ca 2+ SR ER & extracelluláris SR & extracelluláris Ca 2+ aktiváció helye troponin miozin &? troponin feszülés fokozza az erőt nem igen igen idegi hatás serkentő serkentő vagy gátló serkentő vagy gátló hormonális hatás részleges jelentős jelentős nyugalmi membránpotenciál -90 mv, stabil -40 és -70 mv között, instabil -65 mv, stabil akcióspotenciál 4-6 ms >100 ms ms

41 Izombetegségek Myasthenia gravis Miotóniák Hipokalémiás periodikus paralízis (Na + csatorna) Hiperkalémiás periodikus paralízis (Na + csatorna) Kálium aggrevált miotónia (Na + csatorna) Miotónia congenita (Cl - csatorna) Paramiotónia congenita (Na + csatorna) Disztrófiák Duchenne izom disztrófia (dystrophin hiányzik) Becker-típusú izom disztrófia (dystrophin hibás) Szarkoglikanopátiák Malignus hipertermia (RyR, DHPR) Central core disease (RyR, DHPR) Szerzett miopátiák öregedés inmobilizáció

42 Köszönöm a figyelmet! Az Élettani Intézetben müködik izomélettani munkacsoport, melynek munkájához lehet csatlakozni.