Doktori (PhD) Értekezés Tézisei Adatok a cluster fejfájás klinikumához és pathomechanizmusához

Doktori (PhD) Értekezés Tézisei Adatok a cluster fejfájás klinikumához és pathomechanizmusához Dr. Ertsey Csaba Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Neurológiai Klinika 2005-1 -

Bevezetés A cluster fejfájás (CF) a humán medicinában ismert egyik leghevesebb fájdalom-szindróma: rohamokban jelentkezõ, féloldali, cranialis autonóm tünetekkel kísért fejfájás jellemzi. Elnevezése jellegzetes lefolyására utal: a rohamok egy pár hétig vagy hónapig tartó perióduson belül, halmozódva jelentkeznek (cluster periódus vagy cluster epizód). A gyakoribb epizodikus forma mellett a betegek kb. 20%-ában a rohamok egy évet meghaladó idõn át hosszabb szünet nélkül követik egymást (krónikus CF). A CF fájdalom a frontotemporalis tájra lokalizált, egy cluster perióduson belül oldaliságát ritkán változtatja. A fejfájást kísérõ ipsilateralis tünetek részben lokális parasympathicus aktiválódásra utalnak (könnyezés, orrfolyás, orrdugulás, a conjunctivalis erek és az a. temporalis superficialis tágulata), részben lokális sympathicus mûködészavarra (miosis, Horner-triász). A 15-180 perc idõtartamú rohamok általában napi 1-2 alkalommal ismétlõdnek. A CF rohamok gyakran ugyanazon napszakban jelentkeznek (cirkadián ritmus), a cluster periódusok pedig az év meghatározott idõszakában térnek vissza (cirkannuális ritmus). A fájdalom erõssége miatt feltételezhetõ, hogy a CF jelentõs befolyást gyakorol a betegek életminõségére. Pathomechanizmus A CF-t korábban a vascularis fejfájások közé sorolták. A jelenleg elfogadott ún. neurovascularis elmélet a fájdalmat a n. trigeminus aktiválódásával, a parasympathicus tüneteket a trigemino-autonóm reflexszel, a rohamok idõbeli viszonyait a hypothalamus pacemaker-aktivitásával magyarázza. Anatómiai és kísérletes adatok alapján a CF fájdalmat a n. trigeminus 1. ága mediálja. A n. trigeminus ill. a cranialis parasympathicus rendszer aktiválódására a megfelelõ neuronpopulációk marker peptidjeinek (calcitonin génrelációs peptid /CGRP/, vasoactiv intestinalis polypeptid /VIP/) CF roham során az ipsilateralis vena jugularis externában észlelt koncentráció-növekedése utal. A parasympathicus aktiválódás feltehetõen egy agytörzsi trigeminoautonóm reflexíven keresztül jön létre. A cranialis sympathicus kiesési tüneteket az a. carotis interna zömmel parasymapthicus aktiválódás okozta vasodilatatiojával, a canalis caroticusban futó sympathicus rostok neurapraxiás sérülésével magyarázzák. A trigeminus neuronok számos receptort expresszálnak (többek közt szerotonin, NMDA, GABA-A, NK-1, adenozin, vanilloid, és opiát-receptorokat). Egyes receptorok modulációja a trigeminalis aktiválódást gátolja, emberben a fejfájást megszünteti. Legtöbb kísérletes és humán adat az agyi erek ill. a n. trigeminus 5-HT1B/1D receptoraira ill. a nucleus caudalis n. trigemini 5-HT1D receptoraira ható sumatriptanról gyûlt össze; az újabban felismert receptorok ill. ligandjaik szerepét kiterjedten vizsgálják. A hypothalamus számos biológiai folyamat ritmusát szabályozza. A CF circadian és circannualis ritmusa vetette fel, hogy a hypothalamus a rohamok pacemakereként mûködik. PET és funkcionális MRI vizsgálatok igazolták, hogy CF rohamban a posterior hypothalamus aktiválódik, majd a roham végén az aktiválódás megszûnik. A fenti eredmények dacára a CF pathomechanizmusának több részlete, mint a nervus trigeminus aktiválódásának mikéntje ill. a hypothalamus és a nervus trigeminus közötti kapcsolat ma sem tisztázott. - 2 -

Vizsgálatainkban a CF klinikumának, kezelésének és pathomechanizmusának egyes kérdéseit kívántuk tisztázni. A CF és egyes vizsgálatokban kontrollként szereplõ migrén kórisméjét a Nemzetközi Fejfájás Társaság (International Headache Society, IHS) kritériumai alapján állítottuk fel. Egészséges kontrolloknak olyan személyeket válogattunk be, akiknél CF, migrén, mindennapos fejfájás ill. ún. krónikus vagy gyakori epizodikus fejfájás kizárható volt. A továbbiakban az egyes vizsgálatokat külön fejezetekben tárgyaljuk. A cluster fejfájás klinikumának vizsgálata Háttér: A Nemzetközi Fejfájás Társaság klasszifikációja korábbi klinikai vizsgálatok alapján a CF tüneteit, lefolyási formáit meghatározta. Ugyanakkor több, a CF klinikumával kapcsolatos kérdés megválaszolatlanul maradt. Az sem volt világos, hogy van-e különbség a különbözõ populációk ill. férfiak és nõk CF tünetei között. Bár a CF férfiakban gyakoribb, egy közlés szerint a nõk aránya az emancipációval párhuzamosan nõ; késõbbi vizsgálatok nem tisztázták ezt a kérdést. A fentiek miatt célul tûztük ki a CF klinikumának vizsgálatát. Módszerek: A vizsgálat során a Neurológiai Klinika 271 betegének részletes dokumentációját tekintettük át. Közülük 22-rõl strukturált kérdõívvel prospektív adatgyûjtést is végeztünk, további 15 fõ adatait telefonon pontosítottuk. Eredmények: A fájdalom szigorúan féloldali volt, a CF kezdetén a betegek 55.3%-ában jobb oldalra lokalizálódott. Oldalváltást a késõbbi periódusok során 13.8% figyelt meg. Egy idõben mindkét oldalon jelentkezõ rohamról egy beteg sem számolt be. A fájdalom leggyakrabban a periorbitalis (35.1%) ill. temporalis (33.5%) régióban kezdõdött: extratrigeminalis fájdalom 10.1%-ban fordult elõ. A legtöbben erõs, éles, hasító fájdalomról számoltak be. A betegek 72.5%-a a roham során hirtelen változó (pl. lüktetõ, hasító) fájdalmat tapasztalt. A CF roham kísérõjelenségei közül leggyakrabban a parasympathicus aktiválódás tünetei (könnyezés 88.2%, conjunctiva-belövelltség 80.9%, orrfolyás 78.7%), ritkábban sympathicus kiesési tünetek (ptosis 65.8%, miosis 17.9%) fordultak elõ. A betegek jelentõs része számolt be egyéb, a migrénre jellemzõ tünetekrõl (nausea 47.9%, vomitus 25.9%, photophobia 74.4%, phonophobia 56.1%). Négy beteg (1.5%) számolt be egyéb jellemzõk alapján CF-nak tartható, de autonóm tünettel nem kísért rohamokról. A CF rohamot megelõzõ auráról 58 beteg esetén volt információnk: somatosensoros aura 7, vizuális aura egy esetben fordult elõ. Valamennyi aurát észlelõ beteg férfi volt; egyiküknek a CF mellett migrénje is volt. A CF roham átlagos idõtartama 78 perc volt, a legtöbben 30-60 percig tartó rohamokat észleltek (a betegek 28%-a). Az átlagos napi rohamszám 2.1 volt; legtöbben napi 1 rohamot észleltek. Éjszakai CF rohamokról betegeink 56.5%-a számolt be. A cluster periódusok a legtöbb esetben (33.8%) két évnél ritkábban ismétlõdtek; évente ismétlõdõ periódust a betegek 25.6%-a észlelt. A CF periódus legtöbbször 4-12 hétig tartott, átlagos hossza 6.2 hét volt. A CF megjelenésének idõpontja legtöbbször a harmadik életévtizedre esett (30.3%); a legfiatalabb beteg 6 éves, a legidõsebb 69 éves volt. - 3 -

A CF lefolyási formái közül leggyakrabban a primer epizodikus CF fordult elõ (83.7%); 13.9%-nak volt primer krónikus cluster fejfájása, hat esetben (2.4%) epizodikusnak ill. krónikusnak sem tartható lefolyást észleltünk. A késõbbiekben a primer epizodikus CF betegek 6%-ának alakult ki krónikus CF-a, a primer krónikus CF betegek 13.9%-a szekunder epizodikus CF-ra váltott. Egy esetben a számos profilaktikummal szemben rezisztens primer krónikus CF a rohamok tartós sumatriptan-kezelése mellett alakult át epizodikussá. Más közlésekhez hasonlóan betegeink túlnyomó többsége (86.6%) dohányzott: legalább 1 csomaggal a dohányosok 71.6%-a fogyasztott naponta. Alkoholt a válaszadók 46.7%-a nem, vagy évente maximum 5 alkalommal fogyasztott, 38.6% alkalmanként, és csak 14.7% rendszeresen. Az elfogyasztott cigaretta ill. alkohol mennyisége kisebb volt, mint más közlésekben. Betegeink túlnyomó többsége férfi volt, a férfi : nõ arányt 4.2 : 1-nek találtuk. A fejfájás kezdete alapján képzett alcsoportokban az egymást követõ évtizedekben a férfi : nõ arány nem változott lényegesen, és nem mutatott összefüggést az adott korszak demográfiai viszonyaival. A CF klinikuma nõkben és férfiakban különbözött. Nõkben gyakoribb volt a primer epizodikus CF (90.4%), ritkábban fordult elõ jobb oldali fejfájás (47.8%). Oldalváltás nõkben szignifikánsan ritkábban fordult elõ, mint férfiakban (p=0.02). Nõkben a rohamok kissé rövidebb ideig tartottak (átlagosan 74 percig, míg a férfiaknál 79.4 percig). A kísérõtünetek közül nõkben szignifikánsan ritkábban fordult elõ könnyezés, conjunctivabelövelltség; nem számoltak be pupilla-eltérésekrõl, nem volt adat Horner syndromára. A rohamot nõkben szignifikánsan gyakrabban kísérte nausea, vomitus, ill. phonophobia. Betegeink 75%-a figyelt meg rohamprovokáló tényezõket, közülük legtöbben az alkohol (70.5%) ill. nitráttartalmú gyógyszerek (21.8%) provokáló hatásáról számoltak be. Ritkábban idõjárási tényezõk, psychés ill. fizikai megterhelés is okoztak rohamot. Megbeszélés: Észleléseink nagyobb magyar beteganyagon megerõsítették a CF klinikai fenotípusáról meglévõ ismereteket. Más vizsgálatokhoz hasonlóan gyakoribbnak találtuk a jobb oldali CF-t; a jelenségre nincs magyarázat. A fájdalom lokalizációja, kísérõtünetei a korábban közöltekhez hasonlóak voltak, alátámasztva a n. trigeminus és cranialis parasympathicus rendszer aktiválódására vonatkozó megfigyeléseket. A nausea gyakorisága hasonló, a photo-, és phonophobia aránya jóval magasabb volt, mint a korábbi közlésekben. A betegeink kb. 14%-ában elõforduló aura arra utal, hogy a CF rohamok kialakulásában a cortexnek is szerepe lehet. A CF idõbeli viszonyai (a roham idõtartama, gyakorisága, a periódusok tartama) nem tértek el a korábban észleltektõl. Az epizodikus ill. krónikus típusok közötti váltást más szerzõknél ritkábban figyeltük meg. A CF klinikai képe nõkben hasonló volt a korábbi, kisebb esetszámú közlésekben írtakhoz. Olasz megfigyelés szerint a nõk körében a CF a munkavállalás és dohányzás elterjedésével párhuzamosan vált egyre gyakoribbá. Saját anyagunkban 1960 és 2000 között a férfi : nõ arány nem változott jelentõsen. Mivel országunkban a nõk már 1960 elõtt tömegesen álltak munkába, megfigyelésünk nem feltétlenül mond ellent az olasz észlelésnek. - 4 -

Az idõjárás hatása a cluster fejfájásra Háttér: A cluster fejfájás fõ jellemzõjének tartott cirkadián ritmus a betegek kb. 50%-ára nem jellemzõ. Ennek egyik oka lehet, hogy a rohamot külsõ tényezõk provokálják; ilyen tényezõ lehet az idõjárás, melyrõl közismert, hogy számos nem-neurológiai kórkép mellett a migrén rohamot is provokálja. Módszerek: Kérdõíves vizsgálatunkba CF miatt gondozott ambuláns betegeket vontunk be. Kizáró kritérium volt az anamnézisben szereplõ migrén. A korábbi CF periódusok során tapasztaltakra vonatkozó kérdõívet a betegek többsége ambuláns kontroll során töltötte ki, kisebb részükhöz postán küldtük azt el. Eredmények: A vizsgált 28 CF beteg 53.6%-a jelezte, hogy az idõjárás befolyásolja fejfájásukat. Többségük a meteorológiai tényezõk hatását kedvezõtlennek tartotta: 39.3% számolt be arról, hogy idõváltozás hatására CF-rohamuk provokálódott, 32% gyakoribb, 46.4% erõsebb rohamokat észlelt egyes idõjárási tényezõk hatására. A fejfájás kimenetelét negatívan befolyásoló tényezõk között leggyakrabban az idõváltozást, szeles, párás ill. esõs idõt említették. Ugyanakkor a napos ill. száraz idõ általában kevesebb ill. enyhébb rohamokkal járt. A gyakrabban említett idõjárási tényezõk hatását az 1. táblázat foglalja össze. Megbeszélés: Idõjárási tényezõk a betegek több, mint 50%-ában befolyásolják a cluster roham erõsségét ill. megjelenésének gyakoriságát, egyes betegekben rohamot provokálhatnak. Mivel a vizsgálatnál a migrén fennállása kizáró kritérium volt, feltehetõ, hogy az idõjárás iránti érzékenység a CF velejárója. Ugyanakkor nincs adatunk arra, hogy az idõjárás milyen mechanizmussal befolyásolja a CF rohamokat. Ennek tisztázásához, az idõjárási hatások pontosabb megítéléséhez prospektív vizsgálatra lenne szükség; ennek elméleti alapjait egy olasz munkacsoport már tisztázta, de elkészültérõl nincs adat. Tényezõ A tényezõ által okozott változás A változást észlelõk aránya (%) Fronthatás erõsebb rohamok 39.3 rohamot provokál 35.7 gyakoribb rohamok 35.7 enyhébb rohamok 3.6 ritkább rohamok 3.6 Napos idõ ritkább rohamok 14.3 erõsebb rohamok 14.3 rohamot provokál 7.1 enyhébb rohamok 7.1 gyakoribb rohamok 3.6 Szeles idõ rohamot provokál 14.3 erõsebb rohamok 14.3 gyakoribb rohamok 7.1 Párás idõ rohamot provokál 14.3 erõsebb rohamok 14.3 gyakoribb rohamok 7.1 1. táblázat. Idõjárási tényezõk hatása a cluster fejfájásra - 5 -

Sumatriptan a cluster fejfájás kezelésében Háttér: A CF roham kezelésére a per os analgeticumok, non-steroid gyulladáscsökkentõk ill. ergotaminszármazékok nem alkalmasak; a betegek kb. 70%-ában hatékony oxigén-inhalatio adagolási nehézségek miatt nem terjedt el. Az 5-HT1B/1D receptor agonista sumatriptan bevezetése a CF roham kezelését forradalmasította. Vizsgálatunkban arra kerestünk választ, milyen gyorsan alakul ki a subcutan adott 6 mg sumatriptan hatása, ill. milyen mellékhatások fordulnak elõ tartósabb adása során. Módszerek: Húsz beteg 350 rohamát prospektív módon, adaptált kérdõívvel vizsgáltuk, melyet a roham kezelése alatt töltöttek ki. A kérdõív a fájdalom erõsségét, kísérõtünetek meglétét, a mellékhatások megjelenését, idõtartamát vizsgálta. Eredmények: A kezelt rohamok 83%-a erõs volt, 15%-a közepes, és csak 2%-a enyhe. Az injekció igen gyorsan hatott: húsz perccel a kezelés után a rohamok 95%-a megszûnt. A rohamok megszûnésének dinamikáját az 1. ábra mutatja. Érdekesség, hogy egy terápiarezisztens krónikus CF miatt gondozott betegünk rohamainak tartós sumatriptan-kezelése mellett több mint 3 évig tartó remisszió alakult ki. % 100 80 60 40 20 0 5 10 15 20 Idõ (perc) 1. ábra. Sumatriptan sc. injekció beadása után adott idõvel megszûnõ rohamok aránya. A mellékhatások terén nagy egyéni különbségek voltak. Kilenc beteg 140 rohamának kezelése alatt mellékhatást nem tapasztalt. Tizenegy beteg 210 kezelt rohama során összesen 242 mellékhatást jegyzett fel; ezek általában enyhék, 5-30 percesek voltak. Leggyakrabban a fej feszítõ érzését vagy zsibbadását, a végtagok zsibbadását észlelték (2. táblázat). Az injekció hatását valamennyi beteg kiválónak minõsítette, a tapasztalt mellékhatásoktól függetlenül. - 6 -

Mellékhatás Elõfordulás Az összes roham %-ában Feszítés, nyomás, lüktetés vagy zsibbadás a fejben 72 20.6 Végtagzsibbadás 63 18 Mellkasi, szívtáji nyomás, szorítás v. feszítõ érzés 32 9.1 Szívdobogás-érzés és/vagy szapora pulzus 27 7.7 Melegségérzet 27 7.7 Légszomj 7 2 Remegés 5 1.4 Gyomorgörcs 3 0.9 Szédülés 2 0.6 Fáradtságérzet 2 0.6 Verítékezés 1 0.3 Fülzúgás 1 0.3 2. táblázat. Sumatriptan sc. injekció adása után észlelt mellékhatások megoszlása. Megbeszélés: Kettõs-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban a sc. sumatriptan 15 perc alatt a CF betegek 74%- ában mérsékelte a fájdalmat, fejfájásmentessé 46% vált. A betegek a szert jól tolerálták. Más közlések szerint a sc. sumatriptan tartós adása során a hatékonyság nem csökkent, a mellékhatások incidenciája nem nõtt. Vizsgálatunk a korábbi észleléseket megerõsítette; új megfigyelés volt, hogy a több mellékhatást észlelõ betegek is jobbnak értékelték a sumatriptant, mint korábbi rohamgyógyszerüket. A sumatriptan élettani körülmények között nem jut át a vér-agy gáton, hatékonyságát vasoconstrictor hatásával magyarázták. Több észlelés, pl. a sumatriptan mellékhatás-profilja, ugyanakkor arra utal, hogy centralis hatása is van, amit részben a trigemino-cervicalis komplexumra, részben feltehetõen a hypothalamus mûködésére hatva fejt ki. Korábban már megfigyelték, hogy a CF-roham tartós sumatriptankezelése mellett a rohamfrekvencia változhat. Új észlelésünk volt, hogy a sumatriptan krónikus CF betegben hosszú remissziót okozhat; ez alátámasztja a feltételezést a sumatriptan centralis (feltehetõen hypothalamikus) hatásáról. A cluster fejfájás hatása az életminõségre Háttér: Az életminõség magába foglalja az egyén fizikai és pszichológiai állapotát, függetlenségének fokát, társadalmi kapcsolatait, személyes hitét, valamint a környezet lényeges jelenségeihez fûzõdõ viszonyát (WHO). Fogalmát gyakran szûkebb értelemben, az egészséggel kapcsolatos életminõség szinonímájaként használják: ez a vizsgált személy értékelése arról, milyen területen és mértékben gyakorol hatást életére a betegség és annak kezelése. Az egészséggel kapcsolatos életminõség (továbbiakban: életminõség ) standardizált, kérdõíves vizsgálata lehetõvé teszi a betegség tehertételének szubjektív (a beteg szemszögébõl való) meghatározását. Elkülönítenek az egészségi állapot egészének hatását vizsgáló (általános) ill. betegség-specifikus életminõség-kérdõíveket. - 7 -

A CF rohamot sokan életük legerõsebb fájdalmának tartják, mely nagy mértékben befolyásolja a munka-, ill. szabadidõs tevékenységeket. Míg a migrén és a tenziós fejfájás életminõségre gyakorolt hatását részletesen vizsgálták, a CF-ról kevés adat látott napvilágot. Ezért vizsgáltuk, megváltoztatja-e a CF az egyén életminõségét, eltér-e hatása a migrén életminõségre gyakorolt hatásától, ill. mik azok a tényezõk, melyek a cluster fejfájásban szenvedõ betegek életminõségét meghatározzák. Módszerek: A betegek életminõségét a CF periódus alatt, fejfájásmentesen vizsgáltuk, majd a vizsgálatot a remisszió szakában megismételtük. Az általános életminõség vizsgálatára a Medical Outcomes Study során kifejlesztett, 36 elembõl álló Short Form (SF-36) kérdõívet használtuk. Ez az általános életminõség vizsgálatának egyik legelterjedtebb eszköze: az életminõség 8 területét (domain) vizsgálja, közülük négy a fizikális, négy a mentalis egészségre vonatkozik. A fejfájás-specifikus életminõséget a Migraine-Specific Quality of Life (MSQ) kérdõív 2.1-es verziójával vizsgáltuk. Ez 14 kérdéssel három, a migrén hatásaira érzékeny életminõség-domaint vizsgál; pontszámai jó korrelációt mutatnak a migrén tüneteivel. A két kérdõívvel vizsgált életminõség-domainek definícióját a 3. táblázat tartalmazza. A SF-36 kérdéseire 3-5 pontos, a MSQ 2.1 kérdéseire 5 pontos Likert-skálán adhatók válaszok. A kiértékelés után az adatokat 100 pontos skálákra vetítettük; 0 pont jelentette a lehetõ legrosszabb, 100 pont pedig a maximális életminõséget. A kapott értékeket migrénesek és fejfájásmentes kontrollok adataival hasonlítottuk össze (Kruskal-Wallis ANOVA és Dunn tesztek). Név Rövidítés Definíció SF-36 Fizikális egészség Fizikai teljesítmény FT Mennyire befolyásolta az egészségi állapot a fizikai aktivitást (pl. sport) az elmúlt 4 hétben Szerep fizikai korlátozottsága SF Mennyire befolyásolta az egészségi állapot a napi (munkahelyi) tevékenységet az elmúlt 4 hétben Testi fájdalom TF Mennyi testi (nem psychés) fájdalmat tapasztalt az elmúlt négy hétben Általános egészségi ÁE Az általános egészségi állapot összefoglaló megítélése állapot Mentalis egészség Vitalitás VT Energia, fáradékonyság Társadalmi TT Mennyire befolyásolta az egészségi állapot a társadalmi tevékenység tevékenységet az elmúlt négy hétben Szerep emocionális SE korlátozottsága Mentalis egészség ME Hangulat, emocionalitás az elmúlt négy hétben Mennyire befolyásolták emocionális problémák a napi (munkahelyi) tevékenységet az elmúlt 4 hétben MSQ 2.1 Szerepet korlátozó SZK Milyen mértékben korlátozza a migrén a napi aktivitást Szerepet gátló SZG Milyen mértékben hiúsítja meg a migrén a napi aktivitást Emocionális hatások EMH A migrén emocionális hatásai (frusztráció, reménytelenség érzése) 3. táblázat. Az SF-36 ill. MSQ 2.1 kérdõívek vizsgálta életminõség-területek - 8 -

Késõbbi vizsgálatainkban 25 életminõség-domainre kiterjedõen kerestük a cluster fejfájás és migrén hatásai közötti különbséget. Többek között a szerepek (munkahelyi, családi, társadalmi) ellátásának képességét, a rekreatív tevékenységeket, testi egészséget, szexuális életet, alvást, energiát, hangulatot, irritabilitást, frusztrációt, a kognitív tevékenységeket, a fejfájás miatti aggodalmat ill. szégyenérzetet, a saját egészségi állapot megítélését, a gyógyszerhasználatot, ill. a fejfájás anyagi kihatásait vizsgáltuk. Az egyes kérdésekre igen/nem választ lehetett adni. Eredmények: 35 CF beteget vizsgáltunk, életminõségüket 53 migrénes és 62 fejfájásmentes kontroll személyével hasonlítottuk össze. A csoportokat kor és nem szerint illesztettük. A CF betegek között szignifikánsan több volt a dohányos, a migrénesek között gyakrabban fordult elõ depresszió Az általános életminõséget vizsgáló SF-36 pontszámai a cluster periódus alatt hat domainben (SF, TF, ÁE, VT, TT, ME) szignifikánsan alacsonyabbak voltak a kontrollokénál. A remisszió szakában a CF betegek pontszámai nem tértek el szignifikánsan a fejfájásmentes kontrollokétól. A CF betegek testi fájdalomra (TF) és társadalmi tevékenységre (TT) vonatkozó pontszámai szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a migrénesekéi. A migrénesek pontszámai öt domainben (FT, SF, TF, ÁE, TT) szignifikánsan alacsonyabbak voltak a kontrollokénál. A fejfájás-specifikus életminõség vizsgálatakor mind a CF, mind a migrénes betegek pontszámai mindhárom domainben szignifikánsan alacsonyabbak voltak a kontrollokénál, de a két fejfájástípus között nem volt szignifikáns különbség. A remisszió szakában a CF betegek pontszámai csak minimálisan tértek el a fejfájásmentes kontrollokétól (4. táblázat). MSQ 2.1 domain CF periódus CF remisszió Migrén Kontroll Kruskal- Wallis ANOVA CF periódus vs. migrén CF periódus vs. kontroll Migrén vs. kontroll SZK 39.64 92.16 46.92 97.26 <0.0001 ns <0.01 <0.01 SZG 52.19 95.97 67.37 99.2 <0.0001 ns <0.01 <0.01 EMH 50.96 94.84 75.43 99.19 <0.0001 ns <0.01 <0.01 4. táblázat. A fejfájás-specifikus életminõség vizsgálata: átlagos pontszámok és p értékek. A domainek nevét l. a 3. táblázatban. ns: nem szignifikáns (p>0.05). A SF-36 testi egészségre vonatkozó négy domainje (FT, SF, TF, ÁE) közül a testi fájdalomra ill. a szerep fizikai korlátozására vonatkozók pontszámai a MSQ 2.1 valamennyi domainjével szignifikáns korrelációt mutattak. A SF-36 mentalis egészséggel kapcsolatba hozható négy domainje (VT, TT, SE, ME) közül három (VT, TT, ME) a MSQ 2.1 emocionális hatásokat mérõ domainjével, kettõ (VT, SE) emellett a MSQ 2.1-nek a napi aktivitás gátlására vonatkozó domainjével is korrelált. - 9 -

Különbségek a cluster fejfájás és migrén életminõségre gyakorolt hatásában A 20 CF és 26 migrén miatt gondozott beteg a felsorolt 25 domainbõl háromban számolt be szignifikáns különbségrõl. Cluster fejfájásban gyakrabban használtak profilaktikus kezelést (p=0.0024), míg a migrén nagyobb mértékben befolyásolta a gyermekneveléssel kapcsolatos teendõket (p=0.0011) ill. a betegek hangulatát (p=0.0326). A CF a betegek több mint 70%-a szerint legtöbbször a munkahelyi, otthoni ill. társadalmi szerepek ellátását, a fizikai megjelenést, alvást, energiát, a psychés feszültség és az egészségi állapot miatti aggodalom mértékét befolyásolta. A migrén a betegek többsége szerint a fentiek mellett a gyermeknevelést, koncentrálóképességet, hangulatot, ill. az irritabilitás mértékét is hátrányosan befolyásolta. Megbeszélés: Vizsgálatainkkal megállapítottuk, hogy a cluster periódus alatt mind az általános, mind a fejfájás-specifikus életminõség jelentõsen romlik. Rámutattunk, hogy a CF az általános életminõséget legalább olyan mértékben rontja, mint a migrén; a testi fájdalom és a társadalmi tevékenység korlátozottsága egyértelmûen súlyosabb CF-ban. Eredményeink jó egyezést mutattak az irodalomban egyedül fellelhetõ, olasz CF-betegeken végzett vizsgálattal. A 8 életminõség-domain közül öt (SF, TF, ÁE, TT, ME) mindkét betegpopulációban a kontrollokénál szignifikánsan alacsonyabb volt, a fizikai teljesítõképesség (FT) egyikben sem tért el a kontrollokétól. Az egyezések valószínûsítik, hogy a CF okozta életminõség-változások a nyelvikulturális környezettõl függetlenek. Más betegségek hatásaival összevetve elmondható, hogy a CF az életminõséget számos súlyos betegséggel (pl. myocardialis infarctus, peritonitis, alsó végtagi érszûkület) összemérhetõ mértékben rontja. A fejfájás-specifikus életminõséget CF-ban korábban nem vizsgálták. A MSQ2.1 kérdõívvel nem találtunk értékelhetõ különbséget CF és migrénes betegek életminõsége között. Az általános életminõség vizsgálatakor is csak két domainben TF és TT volt szignifikáns különbség a két fejfájás között. Feltételezésünk szerint a két kérdõív nem elég érzékeny olyan területekre, melyeket a CF jelentõsen befolyásol. Ugyanakkor az általunk késõbb összeállított, 25 domaint vizsgáló kérdõív sem talált lényeges különbséget a két fejfájás hatásaiban; ezt valószínûleg a választott mérési módszer okozta; Likert-skálával pontosabban mérhettük volna a fejfájások hatását. Jelenleg egy részletes, a CF és migrén hatásai közti különbséget is objektiváló kérdõíven dolgozunk. A cluster fejfájással kapcsolatos cerebrovascularis változások vizsgálata Háttér: Korábban a CF-t az agyi erek átmérõjének vagy véráramlásának változásaival magyarázták, amit a egyes kísérõtünetek (conjunctivalis vasodilatatio, az a. temporalis spf. esetenként fokozott pulsatioja), ill. angiographiás és extracranialis Doppler vizsgálatok alátámasztottak. Más klinikai vonások (az erõs fájdalom gyors fellépte, a betegek többségében az a. temporalis spf. fokozott pulsatiojának hiánya) viszont a vascularis elképzelést ellen szóltak. Vizsgálatunkban arra kerestük a választ, változik-e az agyi vérátáramlás és az a. cerebri media áramlási sebessége a CF roham alatt. - 10 -

Módszerek: A vizsgálatban 19 CF beteg vett részt. A méréseket CF roham alatt végeztük, majd a CF perióduson belül, rohammentesen megismételtük. A regionális agyi vérátáramlást (rcbf) 14 beteg nitroglycerinnel provokált, és egy beteg spontán CF rohama során ill. rohammentesen 99m Tc-HMPAO SPECT-tel, Elscint Apex SP-4 kamerával mértük. Az a. cerebri media áramlási sebességét 9 beteg spontán és 4 beteg provokált rohama alatt ill. rohammentesen mértük, EME 3D transcranialis Doppler (TCD) készülékkel. A SPECT és TCD vizsgálatokat nem ugyanazon rohamban végeztük; kilenc betegnél sikerült mindkettõt rohammentesen és roham alatt is elvégezni. Eredmények: A roham során a rcbf hét betegben nem tért a rohammentesen észleltektõl. Két esetben mérsékelt bifrontalis hypoperfusiot, hat esetben mérsékelt bifrontalis hyperperfusiot észleltünk a roham alatt, változatlan globalis perfusio mellett. Pathologiásnak tartható rcbf-változás nem volt. Az a. cerebri media (ACM) áramlási sebessége a cluster periódusban, de rohammentes állapotban vizsgálva nem tért el a kontrollokétól. A CF roham alatt a fejfájás oldali ACM áramlási sebessége szignifikáns mértékben csökkent, míg a fejfájásmentes oldalon nem volt szignifikáns változás. A változatlan globalis agyi perfusio mellett csökkenõ áramlási sebesség az ACM dilatatiojára utalt. Megbeszélés: Korábbi, 133 Xenon inhalatioval végzett agyi vérátáramlás-vizsgálatok többsége a CF roham alatt változatlan globalis perfusiot észlelt, bár egyesek a thalamus és sensoros cortex lokális aktiválódását is megfigyelték. A CF roham során észlelt változatlan globalis perfusio a korábbi észleléseket megerõsíti, a bifrontalisan észlelt nem konzekvens eltérések pedig valószínûtlenné teszik, hogy a cortex lenne a roham elindítója. A roham során TCD-vel a fejfájás oldali ACM-ben észlelt sebességcsökkenés megerõsítette más munkacsoportok eredményeit és összhangban volt késõbbi MR-angiographiás eredményekkel is. Provokált CF rohamok TCD-monitorozása szerint az ACM-ben a maximalis vasodilatatio már a fájdalom fellépte elõtt kialakul. A nem konzekvens rcbf-változásokat és a vasodilatatio ill. fájdalom idõbeli elkülönültségét is figyelembe véve vizsgálatunk alátámasztotta, hogy a CF roham során észlelt agyi vérkeringés-változások epiphenomenek. Az akusztikus kiváltott válaszok intenzitás-függése Háttér: A szerotonerg rendszer az agy legkiterjedtebb monoaminerg rendszere. A raphe-magvakból kiinduló ascendaló szerotonerg pályák számos rostralis strukturába, így a hypothalamusba és a cortexbe is küldenek rostokat. Kísérletes és humán adatok szerint a szerotonerg input a hypothalamus mûködését megváltoztatja. A szerotonin és metabolitjainak thrombocyta-, ill. plazmakoncentrációjának eltérései, a centralis támadáspontú szerotonin agonista m-klorofenilpiperazin (m-cpp) okozta kortizol-, és prolaktinszekréció változásai arra utalnak, hogy CF-ban a szerotonerg rendszer mûködészavara áll fenn, ami kihat a - 11 -

hypothalamus mûködésére is. A periferiás minták (plazma, thrombocyták) vizsgálata azonban a centralis szerotonerg rendszer mûködésérõl csak indirekt információt ad. Az akusztikus kiváltott válaszok (AEP) késõi komponenseit a corticalis információ-feldolgozás markereinek tekintik. Az AEP késõi komponenseinek amplitudója lineáris összefüggést mutat a kiváltó inger erõsségével. Számos kutatási eredmény támasztja alá, hogy az akusztikus kiváltott válaszok intenzitás-függése (IDAP) a raphe-corticalis szerotonerg pályák mûködésének markere, így alkalmas lehet a feltételezett szerotonerg mûködészavar vizsgálatára CF-ban. Módszerek: Az IDAP vizsgálatát 15 epizodikus CF betegben (rohammentesen a CF perióduson belül, ill. a remisszió szakában) és 13 fejfájásmentes kontrollban végeztük el. Kétoldalról a hallásküszöb felett 40, 50, 60 és 70 db erõsségû, 1000 Hz-es tonális ingereket alkalmaztunk. Az EEG-t tûelektróddal a Cz felett regisztráltuk és a kapcsolt mastoidokhoz referáltuk. Az egyes ingererõsségekkel kapott 100-100 választ átlagoltuk, majd azonosítottuk az N1 (60-150 ms latenciájú) és P2 (120-200 ms latenciájú) komponenseket. Meghatároztuk az egyes ingererõsségekhez tartozó N1 - P2 amplitudót, majd a lineáris összefüggést az amplitudó és ingererõsség között. Az ingererõsség és az N1 P2 amplitúdó nagyság összefüggését a kapott egyenes meredekségével fejeztük ki (amplitude - stimulus intensity function = ASF meredekség; µv/10 db). Eredmények: A késõi akusztikus kiváltott válaszok N1 és P2 komponensei valamennyi esetben jól felismerhetõek voltak. A CF betegek ASF meredeksége mind a cluster periódus alatt (1.53? 0.90 µv/10 db), mind a remisszió szakában (1.85? 1.20 µv/10 db) szignifikánsan nagyobb volt, mint a kontrolloké (0.77? 0.85 µv/10 db). A cluster periódusban ill. remisszióban észlelhetõ ASF értékek között nem volt szignifikáns különbség. A betegek ASF meredeksége nem mutatott összefüggést a CF klinikai jellemzõivel. Megbeszélés: Vizsgálatunk a sensoros információ corticalis feldolgozásának zavarát mutatta ki a cluster periódus és a remisszió idõszakában, mely a centralis szerotonerg rendszer mûködészavarára utal. Míg migrénben rohammentes állapotban több inger-modalitással észleltek hasonló eltéréseket, CF-ban csak egy korábbi észlelés utalt a corticalis ingerfeldolgozás zavarára: vizuális eseményfüggõ potenciálok (ERP) latenciájának megnövekedése az ERP-k létrehozásában szerepet játszó szerkezetek köztük a hypothalamus mûködészavarát vetette fel. Cluster fejfájásban a fény-, és hangingerek okozta discomfort küszöbe a roham alatt és roham-mentesen is alacsonyabb, mint a kontrolloké. Ez egyaránt lehet az érzékszervi pályák (elsõsorban a thalamus) ill. a cortex ingerlékenységét szabályozó raphe-corticalis pályák mûködészavarának következménye utóbbi egybevág az általunk észlelt eltérésekkel. Elvben nem zárható ki, hogy a vizsgálatunkkal kimutatott szerotonerg mûködészavar magának a fájdalomnak következménye, de ennek esélyét csökkenti, hogy az észlelt változások nem mutattak összefüggést a betegek klinikai jellemzõivel. - 12 -

A raphe-magvakból kiinduló szerotonerg pályák a cortex mellett a hypothalamus cirkadián ritmust szabályozó nucl. suprachiasmaticusába (NSC) is projiciálnak. Autoradiographiás vizsgálatok a hypothalamusban 5-HT1B, 5-HT1D és 5-HT1F receptorok jelenlétét bizonyították. Állatkísérletes és humán megfigyelések alátámasztják, hogy a szerotonerg rendszer a NSC mûködésére hatást gyakorol. In vitro a szerotonin megváltoztatja a NSC elektromos aktivitását. A NSC-ba kiterjedten projiciáló nucl. raphe dorsalis (NRD) elektromos ill. kémiai ingerlése a cirkadián ritmust megváltoztatja; a jelenség szerotonerg receptorokhoz kötött. A NRD sejtjei szerotonin (5-HT1B/1D) autoreceptorokat tartalmaznak; exogén szerotonerg szerek (pl. sumatriptan) a NRD és ezen keresztül a NSC - aktivitását megváltoztatják. A szerotonin humán cirkadián pacemakert befolyásoló hatására utal, hogy a szelektív szerotonin reuptake inhibitorok gyakran felborítják az alvás ritmusát, míg depresszióban az ACTH-, kortizol-, ill. növekedésihormon-szekréciós ritmus megváltozik, és a REM fázis latenciája lényegesen lerövidül. Szintén a szerotonerg input hypothalamusra gyakorolt hatására utal, hogy a triptánok rendszeres adása a CF roham- gyakoriságát csökkenti, ill. a trigeminus sensoros ágának átmetszése után is fennmaradó CF rohamok sumatriptannal megszüntethetõk. Eredményeink figyelembe vételével valószínûsíthetõ, hogy CF-ban a raphe-hypothalamikus szerotonerg ingerületátvitel zavara áll fenn. Ennek eredményeképpen megváltozhat a NSC egyes neuronjainak excitabilitása, ami a pacemaker aktivitás megváltoztatásával szerepet játszhat a CF rohamok létrejöttében. A nociceptin plazmakoncentrációjának vizsgálata Háttér: 1994-ben új opioid receptort izoláltak, mely nagy strukturális hasonlóságot mutatott a klasszikus (?,?,?) opioid receptorokkal. Késõbb felfedezett endogén ligandját orphanin FQ-nak nevezték el. Az érvényes klasszifikáció szerint a receptort nociceptin-receptornak (NOP) nevezik, az orphanin FQ helyett pedig a nociceptin (N/OFQ) elnevezést használják A nociceptin 17 aminosavból álló neuropeptid, mely a NOP receptorhoz nagy affinitással kötõdik, de nem aktiválja a klasszikus opioid-receptorokat. A nociceptin a NOP receptorok aktiválásával elsõsorban az N- típusú Ca++-ioncsatornákra ill. a befelé egyenirányító K+-áramlásra hatva csökkenti a neuronok ingerlékenységét és gátolja a presynaptikus neurotranszmitter-felszabadulást. A NOP receptor az idegrendszer számos struktúrájában kimutatható, többek közt a cortexben, a hypothalamusban, corpus mamillaréban, a thalamus magjaiban, a limbikus rendszer struktúráiban, az agytörzsben (colliculusok, locus coeruleus, ventralis tegmentalis area) stb. A sensoros mûködésekben résztvevõ struktúrák közül megtalálható a Gasser-dúc és a hátsó gyöki ganglionok neuronjaiban, a gerincvelõi hátsó szarv valamennyi rétegében, a trigeminus érzõmagjaiban, a spinothalamikus és trigeminothalamikus pályákban, a locus coeruleusban, periaqueductalis szürkeállományban (PAG), a raphemagvakban, a thalamus intralaminaris és medialis magvaiban, ill. a sensoros cortexben. A nociceptin/nop rendszer számos idegrendszeri mûködés szabályozásában vesz részt, így a fájdalomérzés kontrolljában, a mozgás és koordináció szabályozásában, az autonóm mûködésekben, a stresszválaszban, a szexuális - 13 -

magatartás, agresszió ill. egyes memóriamûködések szabályozásában. A sensoros strukturák közül a periferiás idegvégzõdésekben és a hátsó gyöki sensoros neuronokban a nociceptin a hagyományos opioidokhoz hasonlóan analgetikus hatású, de ez nem kötõdik a?,?,? opiát receptorok aktiválódásához. A gerincvelõi hátsó szarvban és a nucleus tractus spinalis nervi trigemini-ben a nociceptin a klasszikus opioidokhoz hasonlóan gátolja a transzmissziót és a C-rostok repetitív ingerlésekor kialakuló "wind-up" jelenséget. Ugyanakkor a fájdalomérzés kontrolljában szerepet játszó rostralisabb struktúrákban (periaqueductalis szürkeállomány, rostralis ventromedialis nyúltvelõ (RVM), nucleus dorsalis raphe és locus coeruleus) mind analgetikus, mind antianalgetikus hatásait megfigyelték, a kísérleti paradigmától, speciestõl, dózistól, ill. alkalmazási módtól függõen. Emberben a ganglion trigeminale neuronjainak kb. 70%-a, köztük a trigeminovascularis rendszer markereit tartalmazó valamennyi neuron nociceptin immunoreaktivitást ad, és a NOP receptor mrns-ét expresszálja. Ez az elrendezõdés arra utal, hogy a nociceptin szerepet játszhat a neuropeptidek felszabadulásban a trigeminalis végzõdésekbõl, és ezáltal a trigeminovascularis rendszer mûködésének szabályozásában. Ez indított arra, hogy a nociceptin plazmaszintjét vizsgáljuk cluster fejfájásban és késõbb migrénben. Módszerek: A nociceptin plazmakoncentrációját 14 epizodikus CF betegben mértük. A vérvételt a cluster perióduson belül, de fejfájásmentes állapotban végeztük, legalább 3 órával az utolsó CF roham után ill. a következõ roham elõtt. A vérvételt legalább 1 hónappal a cluster periódus megszûnte után megismételtük. Késõbbi vizsgálatunkban 15 migrénes (7 aura nélküli ill. 8 aurával járó migrén miatt gondozott beteg) nociceptin plazmaszintjét mértük fejfájásmentes állapotban. Mindkét vizsgálatban fejfájásmentes, nem és kor szerint illesztett kontrollok adataival vetettük össze az eredményt. Az éhgyomri vérmintákat elõre meghatározott idõben, reggel 8 és 9 óra között vettük a vena cubitalisból K- EDTA-val alvadásgátolt, proteáz-inhibitort (0.6 TIU Aprotinin) ttartalmazó csövekbe. Centrifugálás után a plazma-mintákat mini-sorb csövekben 80 o C-n tároltuk. Méréskor az 1 ml-es plazma-mintákat azonos térfogatú 1%-os trifluoro-ecetsavval (TFA) centrifugáltuk. A nociceptin extrakcióját C18 Sep-Pack oszlopon végeztük. Az oszlopon levõ mintákat 1%-os trifluorecetsavval mostuk, és 60%-os acetonitrilben oldott 1% TFA-val oldottuk le. Ezután a mintákat vákuumcentrifugában bepároltuk. A rekonstruált eluátumon végeztük a radioimmunoassay-t, a kereskedelemben kapható 125I-Nociceptin kit segítségével. A mérést végzõ személy elõtt a diagnózis nem volt ismert. Eredmények: Elsõ vizsgálatunkban 14 epizodikus cluster fejfájás miatt gondozott beteg (11 férfi, átlagéletkor 49.1? 15.4 év, betegségtartam 13.2? 10.6 év) vett részt. Profilaktikus kezelésben részesülõ, ill. egyéb gyógyszert rendszeresen fogyasztó beteget nem választottunk be. A kontrollcsoportot 22, nemi megoszlás szerint illesztett egészséges, gyógyszert rendszeresen nem fogyasztó személy alkotta; átlagos életkoruk 39.9? 13.1 év volt, nem tért el szignifikánsan a betegekétõl. A cluster periódusban a plazma nociceptinkoncentrációja 4.91? 1.96 pg/ml volt (min.: 2.88 pg/ml, max.: 9.58 pg/ml). Ez szignifikánsan (p<0.01) - 14 -

alacsonyabb volt, mint a kontrolloké (9.58? 2.57 pg/ml, min.: 7.11 pg/ml, max.: 15.86 pg/ml). A cluster periódus után, a remisszió idõszakában a betegek plazma nociceptin-szintje 8.60? 1.47 pg/ml volt (min.: 4.2 pg/ml, max.: 10.26 pg/ml), szignifikánsan (p<0.01) magasabb, mint a periódus alatt. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a remisszióban lévõ CF betegek és fejfájásmentes kontrollok nociceptin-értékei között (15. ábra). A CF betegek nociceptin-koncentrációja nem mutatott korrelációt az életkorral, betegségtartammal, a vizsgálatkor fennálló cluster periódus idõtartamával, ill. a napi rohamszámmal. Mintavételi nehézségek miatt a cluster roham alatt nem vizsgáltuk a nociceptin-koncentrációt. Késõbbi vizsgálatunkban 15 migrénes (7 aura nélküli ill. 8 aurával járó migrén miatt gondozott beteg) nociceptin szintjét mértük (218). A betegek átlagéletkora 35.2? 15.5 év, betegségtartama 11.0? 9.9 év volt. A 28 fõs egészséges kontroll csoport átlagos életkora nem különbözött szignifikánsan (35.6? 14.1 év). A migrénesek nociceptin plazmakoncentrációja rohammentes állapotban 5.53? 2.05 pg/ml (min.: 3.75, max.: 10.01 pg/ml) volt, szignifikánsan (p<0.01) alacsonyabb, mint a kontrolloké (9.61? 2.51 pg/ml) (min.: 6.59, max.: 15.86 pg/ml). Az aura nélküli migrénesek nociceptin-szintje az aurával kísért migrénben szenvedõkénél kissé alacsonyabb volt (4.48? 0.51 vs. 6.44? 2.48 pg/ml); statisztikai elemzést a kis esetszám nem tett lehetõvé. Megbeszélés: Vizsgálatunkkal elsõként közöltünk adatokat a nociceptin plazmakoncentrációjáról önálló fejfájásokban. A vizsgálati protokollban igyekeztük kiküszöbölni a fejfájás-roham esetleges akut hatását a plazma nociceptin-koncentrációjára: a mintavétel és a hozzá idõben legközelebbi roham között legalább 3 óra telt el, ezért nem valószínû, hogy a mért nociceptin-értékek a roham következményeit ill. a rohamot közvetlen megelõzõ változásokat tükröznék. A nociceptinrõl eddig publikált humán vizsgálatok egymásnak ellentmondó adatokat közöltek. Akut fájdalom (szülés) során normális, fibromyalgiában szignifikánsan alacsonyabb nociceptin-koncentrációt írtak le. Egy másik közlésben akut, szubakut és krónikus fájdalom-syndromában szenvedõ betegek nociceptinkoncentrációi szignifikánsan magasabbak voltak a kontrollokénál, és a fájdalom idõtartamával korreláltak. Az adatok értelmezését nehezíti, hogy különbözõ aetiológiájú fájdalom-syndromákat idõtartamuk alapján csoportosítottak, és nem vizsgálták, eltér-e az egyes kórképekben a nociceptin-koncentráció. Ugyanakkor az eddigi közlések és saját adataink alapján kizárható, hogy a nociceptin-koncentráció a fájdalom idõtartamától függne, vagy amint mások feltételezik - a krónikus fájdalom okozta stress-válasz következménye lenne. A Gasser-dúc trigeminovascularis sejtjeinek nociceptin-, és NOP receptor mrns pozitivitása arra utal, hogy a nociceptin szerepet játszhat a trigeminovascularis atkivitás szabályozásában. A Gasser-dúc ill. a trigeminus C-rostjainak ingerlése a dura ereinek tágulatát okozza; ez a jelenség a neurogén duralis vasodilatatio (NDV). Állatkísérletben a nociceptin a NDV kialakulását dózis-függõ módon gátolta, hatását a szelektív NOP receptor antagonista [Nphe 1 ]NC-(1-13)-NH 2 nociceptin-fragmens dózisfüggõen antagonizálta. Az agyi nagyarteriákban a nociceptin ill. a NOP receptor mrns nem mutatható ki, és a nociceptin in vitro nem - 15 -

változtatja meg az agyi arteriák átmérõjét. Ezek alapján a nociceptin a neurogén duralis vasodilatatiot a trigeminalis neuron NOP receptorain keresztül gátolja. Vizsgálatunk és az irodalmi adatok alapján valószínû, hogy a nociceptin részt vesz a trigeminovascularis rendszer regulációjában. A cluster periódusban észlelt alacsonyabb plazma nociceptin-koncentráció mellett megnõhet az esélye a CF rohamok kialakulásának. A migrénesekben észlelt alacsonyabb plazmanociceptinkoncentrációnak hasonló hatása lehet. Jelenleg a NOP receptor számos peptid-, és nem-peptid természetû ligandja áll fejlesztés ill. állatkísérletes vizsgálatok alatt; észleléseink felvetik annak lehetõségét, hogy a NOP receptor a cluster fejfájás és migrén kezelésének is új molekuláris célpontja lehet. - 16 -

Az értekezés témájához kapcsolódó saját közlemények 1. Afra J, Ertsey C, Jelencsik H, Dabasi G, Panczel G. SPECT and TCD studies in cluster headache patients. Funct Neurol 1995; 10:259-264. 2. Jelencsik I, Bozsik Gy, Afra J, Ertsey C. Tapasztalatok sumatriptannal a cluster fejfájás kezelésében. Ideggy. Szle. / Clin. Neurosci. 1996; 49:361-364. 3. Ertsey C, Manhalter N, Bozsik G, Afra J, Jelencsik I. Health-related and condition-specific quality of life in episodic cluster headache. Cephalalgia 2004; 24:188-196. 4. Ertsey C, Hantos M, Bozsik G, Tekes K. Circulating nociceptin levels during the cluster headache period. Cephalalgia 2004; 24:280-283. 5. Afra J, Berky M, Bozsik Gy, Ertsey C, Szok D, Tajti J et al. A cluster fejfájás kezelésének protokollja. Cephalalgia Hungarica 2004; 11:29-35. 6. Afra J, Ertsey C, Bozsik G, Jelencsik I. Cluster headache patients show marked intensity dependence of cortical auditory evoked potentials during and outside the bout. Cephalalgia 2005; 25:36-40. Az értekezés témájához kapcsolódó elõadáskivonatok 1. Ertsey Cs, Aranyi Zs, Jelencsik I. Trigeminal SEP examinations in cluster headache. Cephalalgia 1999; 19:386. 2. Ertsey C, Arányi Zs, Jelencsik I. R-R interval in cluster headache. European Journal of Neurology, 1998;5(suppl.3):S67. 3. Ertsey C, Folyovich A, Bozsik G, Bodrogi L, Jelencsik L. Left internal carotid aneurysm causing trigeminal neuralgia followed by cluster-like headaches. Cephalalgia 1999; 19:432-433. 4. Ertsey C, Bercsényi A, Jelencsik I. Cluster headache: susceptibility to weather. Cephalalgia 20, 358. 2000. 5. Ertsey C, Jelencsik I, Bodrogi L, Toth M, Czirják S. Metastatic Tumor in the Hypophyseal Region Causing Hemicrania Continua-Like Headache. J Neurol Sci 2001; 187(Suppl 1.):71. 6. Ertsey C, Hantos M, Bozsik Gy, Afra J, Tekes K. Circulating nociceptin levels in migraineurs: preliminary data. Cephalalgia 2003; 23:731. 7. Ertsey C, Bozsik Gy, Afra J, Jelencsik I. Changes in attack frequency and cluster headache type after prolonged sumatriptan treatment. Cephalalgia 2003; 23:759. - 17 -

Az értekezéshez szorosan nem kapcsolódó fontosabb referenciák Közlemények 1. Ertsey C, Jelencsik I, Bozsik Gy, Áfra J. Sumatriptan a migrén roham kezelésében Ideggy. Szle. / Clin. Neurosci. 1996; 49:25-29. 2. Ertsey C, Jelencsik I. Cough headache associated with Chiari type-i malformation: responsiveness to indomethacin. Cephalalgia 2000; 20:518-520. 3. Bartos A, Kalvach P, Trost M, Ertsey C, Rejdak K, Popov L et al. Postgraduate education in neurology in central and eastern Europe - Report of the participants at the first European Co-operation Neurology Workshop held in Trest, Czech Republic, 13-20 April 2000. European Journal of Neurology 2001; 8(6):551-558. 4. Kovacs GG, Ertsey C, Majtenyi C, Jelencsik I, Laszlo L, Flicker H et al. Inherited prion disease with A117V mutation of the prion protein gene: a novel Hungarian family. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2001; 70(6):802-805. 5. Ertsey C, Jelencsik I. A migrén genetikája. Ideggy. Szle. / Clin. Neurosci. 2001;54:68-76. Könyvfejezetek 1. Ertsey C. Az érzékeszervi pályák legfontosabb zavarai. In: Rajna P (ed.): Táblázatos ideggyógyászat háziorvosok és fogorvosok részére. Trier, Budapest, 2000. p.13-32. 2. Ertsey C. Neurodegeneratív betegségek. In: Rajna P (ed.): Táblázatos ideggyógyászat háziorvosok és fogorvosok részére. Trier, Budapest, 2000. p.198-212. 3. Ertsey C. Dementiák és memóriazavarok. In: Szirmai I (ed.) Tabularium neurologiae. Melania, Budapest, 2000. 4. Jelencsik I, Ertsey C. Migraine. In: Kéri G, Toth I (eds.). Molecular Pathomechanisms and New Trends in Drug Research. Taylor & Francis, London, 2002, p. 324-349. - 18 -