Antilipidaemiás kezelés és atherosclerosis Karádi István dr. Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika 1 Az elmúlt évtized kutatásai új megvilágításba helyezték az érelmeszesedés folyamatát és a klasszikus virchowi degeneratív és gyulladásos elmélet számos új mechanizmussal és résztvevővel gazdagodott. Az atherosclerotikus érbetegség klasszikus major rizikótényezői megőrizték domináns szerepüket, azonban az új, részletekbe menően megismert pathofiziológiai változások bővebb magyarázatot adnak arra, hogy az ismert rizikótényezők miért eredményeznek individuálisan eltérő súlyosságú érbetegséget. Megismerésre kerültek azok a tényezők is, amelyek az atherosclerotikus plakkok esendőségét, tehát vulnerabilitását befolyásolják és jelentős szerepet játszanak a konkrét érkatasztrófák létrejöttében. Az atherosclerosis kezdeti fázisát az endothelsejtek aktivációja jellemzi, amely során mononukleáris sejtek infiltrálják az intimát és LDL depozitumok keletkeznek. A modifikált LDL molekulák a makrofágokban akkumulálódnak, habos sejteket képezve (foam cells), majd szétesésüket követően létrejön az atherosclerotikus plakk nekrotikus lipid magja (lipid core), amely nagymértékben befolyásolja a plakk ruptúrára való hajlamát. A folyamatot e mellett apoptosis, simaizom sejtek migrációja és az extracelluláris mátrix felszaporodása jellemzi. A fennálló gyulladásos folyamat megvékonyítja a plakk kötőszövetes fedőrétegét, az ún. fibrózus sapkát ( fibrous cap ), amely váratlanul megrepedve thrombotikus szöveti tényezőket érintkezésbe hoz a vér alakos elemeivel és alvadási faktoraival, mely nagy gyorsasággal vérrögképződést kiváltva az artériát elzáró thrombosishoz vezethet. Immunológiai folyamatok az atherosclerosis progressziójában A atherosclerotikus folyamat során egy citokin cascade figyelhető meg, amely az interferon-gamma és az interleukin-1 (IL-1), valamint a tumor necrosis factor (TNF) által indukálva, különböző adhéziós molekulák termelődését serkentve krónikus gyulladást idéznek elő. A proinflammatórikus citokinek jelentős mennyiségű nitrogén oxid, peroxynitrit
2 termelődését segítik elő, mely utóbbi cytotoxikus hatással rendelkezik és a mitokondriális funkciót is gátolja. Más immunológiailag fontos mechanizmus is aktiválódik. Ezek közül jelentőséggel bírnak a TL receptorok (toll-like receptor, TLR), melyek fertőző ágensek, pl. baktériumok antigén szerkezetének felismerésében játszanak szerepet. Genetikailag determináltan hypooaktív TLR a hordozó egyedekben fokozott esélyt kelt atherosclerosis okozta érbetegségekre. Egy immunológiai folyamat során mindig felvetődik a kérdés, hogy mi a felelős antigén? A vizsgálatok során bebizonyosodott, hogy az oxidált LDL elleni antitestek jelenléte, illetve az ezt követően megjelenő aktivált CD4+ és CD8+ T sejtek befolyásplják az érelmeszesedés folyamatát. Az endothelsejtek által expresszált CD 137 antigén ugyancsak hozzájárul az érelmeszesedés progressziójához. Angiogenesis és hypoxia atherosclerosisban Az artériákat ellátó vasa vasorumok jelentős szerepet játszanak az atheroscleroticus plakk kilakulásában, progressziójában és jelen adatok szerint ruptúrájában is. Úgy tűnik, hogy a mikroerek száma egyenes arányban van az atherosclerosis progressziójával, illetve a plakkok vulnerebilitásával. A plakkok áramlás felöli oldala tartalmaz több mikroeret, ott ahol a shear stressz is nagyobb és a makrofágok és simaizimsejtek is nagyobb számban észlelhetők. Az eddigi vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy a mikroerek bizonyos fokig destabilizálják a plakkokat és a szöveti egységet megszakítva gyengítik azt. Ezen a területen az áramlás felöli váll területén következik be a plakk ruptúrák zöme, kiváltva az ér eredetű katasztrófát. Az nem tisztázott, hogy ezek a mikroerek artéria, véna, vagy lymphatikus eredetűek-e, mert az esetleg további magyarázattal szolgálna a funkciójukra vonatkozóan. A mikroerek mindezek mellett pathológiás struktúrát mutatnak, gyakran hiányzik az élettani endothelsejt struktúrájuk, esetleg a borító bazálmembrán réteg is. Akár a növekvő tumorokban, hiányozhatnak az endotheliális keresztkötések ( endothelial junction ) és az interendotheliális rések nyitottak, kiszélesedettek, amelyek lehetővé teszik sejtek és makromolekulák kilépését a környezetbe. A mikrovaszkulatúra kialakulását az atherosclerotikus érkörnyezetben főként a plakkban létrejövő hypoxia regulálja. A hypoxia foka egyrészről az intima megvastagodásától, másrészről és elsősorban az adott réteg makrofág tartalmától függ. Ez azzal magyarázható, hogy a makrofágokban olyan intenzív anyagcsere folyik, mely eleve hypoxiához vezet. Az eddigi vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a hypoxia kiváltotta
3 mikrovaszkuláris proliferáció elégtelen és a kialakult, pathológiásnak is mondható mikroér struktúra képtelen a plakkok szöveti hypoxiáját megszüntetni. Infekció és atherosclerosis Az elmúlt évtizedben jelentős mennyiségű adat gyűlt össze arra vonatkozóan, hogy bizonyos infektív ágensek kiválthatnak atherosclerosist, vagy legalábbis hozzájárulhatnak progressziójához. A megvádolt kórokozók közül a cytomegália virus (CMV), a Chlamydia pneumoniae, a Helicobacter pylori, a Herpes simplex virus 1-es és 2-es típusa, a Hepatitis A virus és bizonyos periodontalis pathogének esetében lehetett epidemiológiai módszerekkel igazolna a fenti összefüggést. Az egyértelművé vált, hogy az infekció mellett a gazdaszervezet genetikailag determinált immunválasza (pl. citokinek génjeinek polimorfizmusa vagy a toll-like receptorok polimorfizmusa) meghatározó az atherosclerosis kialakulásában. A mechanizmusra vonatkozóan többet tudunk. Ezek az infektív ágensek elsősorban intracelluláris pathogének, melyeket a makrofágok bekebeleznek és az atherosclerosisban kitüntetett szerepet játszó sejtekbe juttatva génállományukat, a célsejtek adott ingerekre a gének termékeit expresszálják. Ezek a sejtek elsősorban az endothelsejtek és a simaizomsejtek, melyekben az infekció prokoaguláns termékek produkcióját (pl.szöveti faktor, thrombomodulin, PAI-1 stb.) váltanak ki. Antiapoptotikus hatást is kiváltanak, mely a plakkok tömegének növekedéséhez vezethet. A vulnerábilis plakk A plakkruptúra az érkatasztrófák jelentős részében megelőzi az akutan keletkező thrombus létrejöttét. A koszorúerek esetén mintegy az esetek 75%-ban a plakk megrepedése okolható az akut coronaria syndroma létrejöttéért. Sokáig vita tárgyát képezte, hogy myocardialis infarctus létrejöttekor diffúzan elhelyezkedő vulnerábilis plakkokkal kell számolnunk, vagy csak néhány plakk éri el azt az állapotot, mely a ruptúra esélyével járhat. Az eddig elvégzett post mortem vizsgálatok alapján 1-2 plakk esetében volt feltételezhető a kritikus vulnerabilitás. Míg a coronariákban az erek proximális részében várható a vulnerábilis plakk létrejötte, addig a carotisoknál a bifurcatio tájéka a predomináns szegmens. A fibrózus sapka elvékonyodása kritikus a vulnerabilitás szempontjából, bár numerikusan
4 nagy az átfedés a stabil plakkokkal. A coronáriák esetében 100 mikronnál vastagabb fibrózus sapka gyakorlatilag véd a ruptúra ellen. Jelenleg csak invazív módon, intravaszkuláris ultrahang alkalmazásával lehet adatokat nyerni a plakk magterületének lipid tartalmáról, a lumen és a plakk távolságáról. Egy új módszerrel, a palpográfiával a fibrózus sapka vastagságának megítélése is lehetővé vált. Az atherosclerosis terápiája A fenti, az atherosclerosis elméletének jelenlegi fejlődési stádiumának új ismeretei korántsem határoznak meg a klinikai gyakorlatban is alkalmazott kezelési módszereket. Napjainkban is a legfontosabb szempont az ismert klasszikus, ún. major rizikófaktorok elleni küzdelem, mégpedig az eddigi intervenciós epidemiológiai adatok alapján meghatározott célértékek elérésével. A cukorbetegség, a krónikus veseelégtelenség, a hypertonia vonatkozásában utalunk kiadványunkban megjelenő, e témaköröket részletesen tárgyaló közleményekre. Az alábbiakban az atherosclerosis regressziójában jelentős eredményeket felmutató antilipidaemiás kezelés alapelveit ismertetjük. Fokozott atherogenitással járó dyslipidaemiák kezelési elvei A. IIa típusú hyperlipoproteinaemiák (ld. 1. táblázat hyperlipoproteinaemiák fenotípusos, Fredrickson szerinti felosztása) A legsúlyosabb és életkorban legkorábban jelentkező kardiovaszkuláris betegségek a IIa fenotípushoz tartozó familiaris hypercholesterinaemiában (FH) szenvedő betegek esetében figyelhetők meg. A betegség lényege, hogy az LDL (low density lipoprotein) receptorok génjének mutációja miatt a sejtek felszínén expresszálható receptorok száma mintegy a felére csökken. Emiatt az LDL molekulák eliminációja károsodik és keringési idejük megnövekszik. Mindemellett intracelluláris koleszterin szintézis növekedés figyelhető meg, ezáltal extracellulárisan és intracellulárisan is hypercholesterinaemia keletkezik. A homozigóták 20 éves koruk körül már súlyos érbetegségben szenvednek, de már 2 éves korban is megfigyeltek myocardialis infarctust. A heterozigóták szérum koleszterin szintje 9-16 mmol/l közötti és
5 férfiakban már 40 éves kor alatt, nőkben 50 éves kor előtt gravis ischaemiás szívbetegség alakulhat ki. A familiaris hypercholesterinaemia olyan súlyos állapot, hogy a 2007-ben megjelent legújabb európai ajánlások a betegség nagyon korai és agresszív antilipidaemiás kezelését ajánlják és gyakorlatilag a többi atheroscleroticus érbetegség antilipidaemiás kezelési ajánlásaitól elkülönítve tárgyalják a rizikóhelyzet extrém súlyossága miatt. A poligenikus típusú egyéb IIa hypercholesterinaemiák mérsékeltebb szérum koleszterin szint emelkedéssel járnak, ennek megfelelően kevésbé súlyos az atherosclerosis rizikó. Terápiájában közepes (10 mg rosuvastatin, 20 mg atorvastatin, 40 mg simvastatin, 80 mg fluvastatin) vagy nagydózisú sztatin, illetve sztatin+ezetimib terápia ajánlott. Egyes esetekben ioncserélő gyanták, esetleg LDL-apheresis is alkalmazásra kerül. B. IIb típusú (familiaris kevert típusú) hyperlipoproteinaemia Ez a lipideltérés jelentős atheroscleroticus rizikóval jár, az infarktust elszenvedett betegek mintegy 20 %-a ide tartozik. Lényege a máj fokozott apolipoprotein B100 termelése, melynek hátterében genetikai okok tárhatók fel (legújabban egy intracelluláris szignál protein, az upstream stimulatory factor-1 /USF-1/ genetikai szerepét igazolták). A fokozott apo B100 szintézis eredményeképpen nagyobb mennyiségű VLDL, illetve ennek további következményeként több LDL kerül a keringésbe. Jelentős hypercholesterinaemia, illetve mérsékeltebb hypertriglyceridaemia jellemzi a lipidprofilt. A betegek egy részében a metabolikus syndromára jellemző egyéb rizikófaktorok halmozódása figyelhető meg. Kombinált antilipidaemiás terápia (sztatin+fibrát, sztatin+ nikotinsav, sztatin+ omega-3 zsírsavak) alkalmazandó. C. III.típusú hyperlipoproteinaemia A chylomicron remnantok felszaporodásával járó, nagy kardiovaszkuláris rizikóval járó állapot. Bár a lipideltérés genetikai alapja (az apolipoprotein E2/E2 genotípus) relatíve gyakori (mintegy 1:100 a populációban), a III. típus ritkán figyelhető meg (0,1% alatt), mert egyéb genetikai és környezeti faktorok (pl. obesitas, hypothyreosis, diabetes) szükségesek a
6 manifesztálódásához. Súlyos, korai atherosclerosissal járhat, jellemző a koronáriák megbetegedése mellett a perifériás erek elmeszesedése is. Terápiájában a fibrátok kitűnően alkalmazhatók, ezért bár ritkán fordul elő és kerül diagnosztizálásra felismerése döntő lehet a beteg sorsa szempontjából. D. Atherogén dyslipidaemia (IV. típusú hyperlipoproteinaemia atherogén formája) A metabolikus syndromában leggyakrabban megfigyelhető lipid konstelláció. Fokozott VLDL termelődés eredményeképpen hypertriglyceridaemia és csökkent HDLkoleszterin szint jellemzi. Feltehetően az inzulinrezisztenciával összefüggésben a májból kiáramló, magas triglycerid tartalmú VLDL-1 molekulák átalakulása során az LDL triglyceridben és proteinben dússá válnak és úgynevezett kicsi és sűrű (small and dense) LDL molekulák szaporodnak fel. Ez az LDL frakció 1,7 mmol/l-es triglycerid szint felett detektálható, fokozottan érzékeny az oxidatív stresszre és a fiziológiás LDL receptorokhoz való kötődése csökkent. Ennek következtében a specifikus makrofág receptorokon keresztül eliminálódik és hozzájárul a plakk-képződésben döntő szerepet játszó habos-sejtek (foam cells) fokozott képződéséhez. Terápiájában a fibrátok, omega-3 zsírsavak monoterápiában, illetve sztatinokkal, nikotinsav készítményekkel való kombinációja ajánlott. A kombinált terápia fokozott óvatosságot igényel, mert a tapasztalatok szerint a sztatin+ fibrát kombináció fokozhatja a myopathia veszélyét. A fibrátok közül a fenofibrát adása ajánlott elsősorban, gemfibrozil kontraindikált, mert emeli a sztatinok plazma koncentrációját. Idős kor, veseelégtelenség, tudatzavarok esetén alkalmazása meggondolandó. A kardiovaszkuláris rizikóhelyzettől függően ajánlott terápiás lipoprotein lipid célértékek (ld. 1. ábra) A V. Magyar Kardiovaszkuláris Terápiás Konszenzus Konferencia (2011. november) ismét állást foglalt a kardiovaszkuláris rizikóstátustól függő lipoprotein lipid terápiás célértékek vonatkozásában. Az igen nagy kardiovaszkuláris rizikóval rendelkező csoportban a koronáriabetegség mellett fennálló 2-es típusú diabetes mellitis, vagy 1-es típus mikro-, illetve makroproteinuriával, vagy koronária betegség és perifériás érbetegség, metabolikus
7 szindróma, erős dohányzás, vagy krónikus vesebetegség szerepel. Az ajánlott szérum koleszterin célértéke 3,5 mmol/l, az LDL-koleszterin pedig 1,8 mmol/l. A három legfontosabb akut érkatasztrófa fennállása esetén (akut koronaria szindróma, ischamiás stroke, illetve kritikus végtag ischaemia esetén a koleszterin és LDL-koleszterin értéktől függetlenül nahydózisú statinkezelés szükséges. A nagy kardiovaszkuláris rizikót jelentő csoportba az igazolt érbetegeket, illetve ettől függetlenül a 2-es típusú diabetest (az 1-es típust amennyiben mikro-,vagy makroalbuminuria jelei észlelhetők) és a krónikus veseelégtelenségben szenvedőket sorolták. Ebben a csoportban az elérendő koleszterin célérték 4,5 mmol/l, az LDL 2,5 mmol/l. A tünetmentes, nagy kardiovaszkuláris rizikót képviselő csoportban számos anyagcsere állapot, fokozott rizikót jelentő érjelenség, extrém hypertonia, vesebetegségre utaló tünet, illetve ezek kombinációja szerepel. Az elérendő szérum koleszterin szint 5,0 mmol/l, az LDL-koleszterin pedig 3,0 mmol/l. Mindhárom csoportban a triglycerid ajánlott szérum szintje 1,7 mmol/l, a HDL-koleszterin esetében pedig férfiakban 1,1, nőkben pedig 1,3 mmol/l. megjegyzendő, hogy a 2007-es európai ajánlás már az egész populációra vonatkozóan az 5,0 mmol/l-es koleszterin érték elérését tűzi ki célul. Új utak és remények az antilipidaemiás kezelésben A statin kezelése lehetőséget adott az atheroscleroticus megbetegedések mérséklésére, azonban a betegek egy részében mellékhatások vagy gyógyszer interakciók miatt ez a módszer sikertelen. Két irányban tűnik sikeresnek a gyógyszerfejlesztés. Egyrészről az apolipoprotein B 100 termelődését gátló, az apolipoprotein B 100 mrns komplementer antiszenz oligonukleotid parenteralis alkalmazása. Ez azt jelenti, hogy a transzkripciót követően a transzlációt megakadályozza egy, az mrns-hez kötődő oligonukleotid, mert a komplex az mrnáz H hatására lebontódik és jelentősen csökken a peptidképződés. Ezzel a módszerrel az LDL-koleszterin, és az eddig befolásolhatatlan atherogén lipoprotein frakció, a lipoprotein(a) szintje is mintegy 40%-kal csökkenthető. A másik irány az LDL receptorok lebontásában aktív részt vállaló PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin/9, mely a sejtek felszínére szecernálódva, az LDL receptorhoz kötődnek és fokozott kataboliznusukat segítik elő. Monoklonális antites parenterális alkalmazásával megakadályozhatjuk a PCSK9 LDL receptorhoz való kötődését és ezáltal az LDL receptorok számának növelését, illetve a membránhoz történő recirkulációját segíthetjük elő.
8 IRODALOM Thim T, Hagensen MK, Bentzon, Falk E: From vulnerable plaque to atherothrombosis. J Intern Med 263:506-516, 2008 Sluimer JC and Daemen MJ. Novel concepts in atherogenesis:angiogenesis and hypoxia in atherosclerosis. J Pathol 218:7-29, 2009-08-24 V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia 2011 Nov.25. Metabolizmus Suppl 2012/1
9 1. táblázat Hyperlipoproteinaemiák Fredrickson szerinti felosztása és a lipoprotein lipidek kóros változásai Típus Lipideltérés Patomechanizmus I. típus Chylomicronaemia Genetikai lipáz elégtelenség IIa típus LDL szaporulat a. Az LDL receptor mutációja. b. Az apo B100 mutációja c. Fokozott apo B100 szintézis IIb típus VLDL és LDL Fokozott apo B100 szaporulat szintézis III. típus remnant szaporulat apo E2/2 genotípus + szekunder tényezők IV. típus VLDL szaporulat Különböző genetikai okok miatt fokozott VLDL képződés és csökkent elimináció V. típus VLDL és chylomicron Fokozott VLDL szintézis szaporulat és csökkent chylomicron és VLDL elimináció különböző Genetikai okok miatt
10 1. ábra Lipoprotein lipid célértékek (mmol/l) a kardiovaszkuláris rizikó függvényében.