HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

2005; 9 (3-4):141 238. Alapító elnök: FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei: DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR Nemzetközi szerkesztõbizottság: Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság: Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Barna István, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ: RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ: ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk: PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar Hypertonia Társaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja ISSN 1418 477X A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a Tel.: 210 0279 Fax: 313 0250 E-mail: hunghyp@axelero.hu Szerkesztõ: Vincze Judit Borítóterv: Gál Tibor Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup, Creo Kft. Grafika: Ángyán Gergõ Megjelenik negyedévente. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 6500.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 1950.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 80.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.) A lapot kiadja: MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.

Tartalom / Content HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):141 238. ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A sejtszintû lipidanyagcsere és a lipidek szerepe a vesebetegség progressziójában The importance of cellular lipis metabolism and lipids in the progression of renal diseases Paragh György, Katona Evelin................................... 143 A nitrogén-monoxid-rendszer szerepe a vese ischaemia-reperfúziós károsodásában The role of nitric oxide in the pathogenesis of renal ischemia-reperfusion injury Rusai Krisztina, Reusz György.................................... 150 Az érfali tágulékonyság mérésének gyakorlata és klinikai jelentõsége Assessment and clinical significance of arterial stiffness Tislér András, Fekete Cs. Bertalan, Taha el Hadj Othmane, Egresits József, Kiss István......... 157 Az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak potenciális szerepe a krónikus vesebetegek kezelésében The possible role of n-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of chronic renal failure Varga Zsuzsa........................................... 165 Krónikus vesebetegek lipidcsökkentõ kezelésének amerikai ajánlása American guidelines of lipid lowering treatment or chronic renal diseases Paragh György, Katona Evelin, Balogh Zoltán............................ 175 Az erythropoietin-terápia aktuális kérdései új lehetõségek a renalis anaemia kezelésében Current issues of erythropoietin therapy new possibilities for the treatment of renal anaemia Szegedi János........................................... 181 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES Membranosus nephropathiás betegeink klinikai adatai, a kórlefolyás alakulása immunszuppresszív terápia mellett Clinical data, course of disease in patients with membranous nephropathy, treated with immunosuppressive therapy Polner Kálmán, Haris Ágnes, Árkossy Ottó, Krizsán Mária, Arányi József, Bõke Mária, Braunitzer Henrik, Térmeg János, Kaszás Ilona.................................... 189 Vesebiopsiával igazolt ANCA-asszociált vasculitises betegek ellátásával szerzett tapasztalataink Our clinical experiences by treating biopsy proven ANCA associated vasculitic patients Haris Ágnes, Polner Kálmán, Arányi József, Bõke Mária, Braunitzer Henrik, Krizsán Mária, Térmeg János, Árkossy Ottó, Koroknai László, Mázik Róbert, Kaszás Ilona............... 197 Echokardiográfiás mutatók hypertoniás szülõk sportoló és nem sportoló gyermekeiben Echocardiographic parameters in athletic and non-athletic children of hypertonic parents Pavlik Gábor, Horváth Patrícia, Studinger Péter, Kneffel Zsuzsanna, Kispéter Zsófia, Petrekanits Máté, Sidó Zoltán................................... 207 A könny karbamidtartalmának meghatározása: noninvazív lehetõség a hemodialízis hatékonyságának ellenõrzésére Measuring of/the tear urea content: a possible noninvasive method in monitoring of hemodialysis Müllner Nándor, Vámos Rita, Bajor Tamás, Farkas Ágnes...................... 213 KÖNYVISMERTETÉS........................................... 220 CIKKREFERÁLÁS............................................ 222 KONGRESSZUSI HÍREK, BESZÁMOLÓK................................. 224 TÁRSASÁGI HÍREK............................................ 230

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A sejtszintû lipidanyagcsere és a lipidek szerepe a vesebetegség progressziójában The importance of cellular lipis metabolism and lipids in the progression of renal diseases Paragh György, Katona Evelin DEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):143 149. ÖSSZEFOGLALÁS A cardiovascularis megbetegedések igen jelentõs szerepet játszanak a krónikus vesebetegségben szenvedõ betegek életkilátásait illetõen. Az utóbbi idõben a vascularis szövõdmények ezen betegeknél a vezetõ halálokot adják, ezért fontos annak az ismerete, hogy az érelmeszesedésre hajlamosító tényezõk hogyan változnak krónikus vesebetegségben. Jelen cikkben a szerzõk az atherosclerosis szempontjából jelentõs szereppel bíró lipidanyagcsere jellegzetességeit részletezik. Ezt követõen rámutatnak azokra az anyagcsere-módosulásokra krónikus vesebetegségben, mely atherogen lipideltéréshez vezet, és ezáltal elõsegíti az érelmeszesedés kialakulását. Ezen kívül felhívják a figyelmet arra, hogy ezek az elváltozások nemcsak az érelmeszesedést, hanem az alapbetegséget is befolyásolják, fokozzák a mesangialis matrix képzõdést, a mesangialis sejtek proliferációját, és ezáltal a vesebetegség progresszióját. Felhívják a figyelmet arra, hogy a lipidcsökkentõ kezelés az atherosclerosis prevención kívül a vesebetegség progressziójának gátlásához is vezet. A jelenleg forgalomba lévõ lipidcsökkentõk közül a statinok nemcsak a lipidcsökkentõ, hanem az ún. non-lipid vagy pleiotrop hatás útján is képesek gátolni az atherogenesist és a vesebetegség progresszióját. Kulcsszavak: veseelégtelenség, lipidabnormalitás, habos sejt Levelezési cím: Dr. Paragh György DEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika 4012 Debrecen Nagyerdei krt. 98. RÖVID TARTALOM Bevezetés Intracelluláris koleszterinszintet meghatározó tényezõk A HDL hatása az intracelluláris koleszterin szintre A lipidek hatása a vesefolyamatokra SUMMARY Cardiovascular disease is known to play a significant role in the survival of patients with chronic kidney disease. In the pas few years, vascular complications have been recognized as the leading causes of death and, therefore, warrants an understanding of the predisposing factors of atherosclerosis that occur in kidney diseases. In the present article the authors detail the characteristics of lipid metabolism that are important from the point of view of atherosclerosis. Furthermore, they describe those modifications of metabolism, in chronic kidney disease, that lead to atherogenous lipid abnormalities, with consequent development of atherosclerosis. A part from this, they emphasize that these changes are not limited to atherosclerosis alone, but also influence general disease state, increase mesangial matrix formation, and proliferation of mesangial cells, with resultant progression of kidney disease. They stress that in addition to their prevention of atherosclerosis, lipid lowering drugs also promote the inhibition of kidney disease progression. Of the lipid lowering agents in circulation, statins not only impact on lipid levels, but through their so called non-lipid or pleitropic effects are capable of inhibiting atherogenesis and kidney disease progression. Key-words: renal failure, lipid abnormality, foam cell Bevezetés A dializált betegek több mint 50%-a hal meg cardiovascularis szövõdmény következtében. Az Amerikai Egyesült Államokban a cardiovascularis halálozás 65,1% volt a dializált betegekben. Olaszországban és az Egyesült Királyságban végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az akut myocardialis infarctus 16 19-szer gyakrabban fordult elõ veseelégtelenségben, mint az átlag populációban (1). Ezen cardiovascularis szövõdmények szempontjából a krónikus vesebetegeknél is jelentõs sze-

144 PARAGH GYÖRGY, KATONA EVELIN HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA reppel bírnak azok a veszélyeztetettségi tényezõk, melyek a nem vesebeteg populációban is szerepet játszanak az érelmeszesedés kialakulásában. Ezen veszélyeztetettségi tényezõk közül kiemelt szereppel bír a lipidabnormalitás. A krónikus vesebetegségben szenvedõkben a lipidabnormalitások nagyobb prevalenciával fordulnak elõ, mint az átlagpopulációban: a nephrosis szindrómában szenvedõkben az emelkedett LDL-koleszterin elõfordulása 85%, a nephrosis nélküli krónikus vesebetegségben szenvedõkben: 10%, az átlagpopulációban: 40%. Emelkedett szérumtriglicerid-érték a nephroticus betegek 60%-ában, a nephrosis nélküli vesebetegekben 40%-ban, míg az átlagpopulációban 15%-ban fordul elõ (2). A vérzsírok szintjét egyrészt az exogén a táplálékkal felvett zsírok mennyisége és minõsége határozza meg, másrészt az endogén lipid szintézis mértéke és a képzõdött lipidek metabolizmusa. Az exogén lipidanyagcsere a tápcsatornában kezdõdik, ahol a zsírok az emésztõ enzimek hatására zsírsavakra és glicerinre bomlanak. Ezt követõen a bélbolyhok által felvételre kerülnek és a bélsejtekben zsírokká alakulnak. Az így létrejött kilomikron a nyirokutakon keresztül a keringésbe kerül. A trigliceridben gazdag kilomikron lebontását az erek falához lehorgonyzott lipoprotein-lipáz (LPL) végzi. A LPL hatására csökken a kilomikron trigliceridtartalma és ún. maradék vagy remnant kilomikron részecske jön létre, mely a máj felszínén elhelyezkedõ receptorok által kerül felvételre. Minél nagyobb mennyiségben veszik fel a májsejtek a kilomikron remnantot, annál inkább megváltozik a májsejtek zsírösszetétele, és ezáltal befolyásolja az endogén lipidszintézist. Az endogén lipidszintézis kulcsszerve a máj. A durva endoplazmatikus retikulumban termelõdik a VLDL fõ apolipoproteinje az apob100, melyhez egy ún. microsomalis transzfer protein segítségével triglicerid kapcsolódik, és ezt követõ érési folyamat eredményeként jön létre a trigliceridben gazdag VLDL-részecske. Ez a kilomikronhoz hasonlóan, az erek falához lehorgonyzott lipoprotein-lipáz által kerül lebontásra, és egy ún. intermediate density lipoprotein (IDL) képzõdik. Az IDL egy része a Nucleus SREEP transzkripció HVGCoA-reduktáz HVGCoA-aszintáz LDL-receptor endoplasmaticus reticulum recirkuláció vesicula SRA1 SRB1 Od66 SRB2 HMGCOA-red LDL receptor aminosavak koleszterin endosoma LDL Gyulladásos citokinek N ACAT Lisosoma Coated PLT SREEP koleszterol-észter csepp Coated vesicula SCAP Golgi-komplexum 1. ábra. Az intracelluláris koleszterinszintet meghatározó tényezõk

2005; 9 (3-4):143-149. A SEJTSZINTÛ LIPIDANYAGCSERE ÉS A LIPIDEK SZEREPE A VESEBETEGSÉG PROGRESSZIÓJÁBAN 145 késõbbiek során a májsejtek által felvételre kerül és metabolizálódik, másik része a hepaticus lipáz hatására LDLlé alakul, mely a koleszterin fõ szállítója (3). INTRACELLULÁRIS KOLESZTERIN- SZINTET MEGHATÁROZÓ TÉNYEZÕK Nemcsak a májsejtek képesek koleszterinképzésre, hanem minden sejtünk képes erre, hiszen a koleszterin a sejtek egyik fontos építõanyaga, és jelentõs szerepet játszik a sejt mûködését meghatározó intracelluláris jelátviteli folyamatokban is. A sejtek koleszterinképzésének egyik fontos szignálja a sejt koleszterintartalmának csökkenése. Ezt követõen az endoplazmatikus retikulumon elhelyezkedõ sterol regulated element binding protein, melyen N- és C-terminálisával a citoplazma felé néz, koleszterin hiányban a sterol cleveage activated protein által lebontásra kerül az N-terminálisnál, mely a sejtmagba jut, és ott a koleszterin-anyagcserében jelentõs szerepet játszó fehérjéket transzkripcionális szinten szabályozza. Fokozza a HMG- CoA-szintetáz termelését, mely az intracelluláris koleszterinszintézis kulcsenzime és meghatározója az intracelluláris koleszterinszintézis mértékének. Fokozza a HMG-CoA reduktázt és fokozza az LDL-receptor expreszszióját. Az LDL-receptor fokozott expressziója elõsegíti az extracelluláris térbõl történõ koleszterinfelvételt, és ezáltal a sejt mind az intracelluláris képzés, mind az extracelluláris felvétel fokozásán keresztül biztosítja a mûködéséhez szükséges koleszterinszintet. Abban az esetben, ha a sejt koleszterintartalma megnõ, akkor a szabályozó mechanizmusok révén gátlódik az intracelluláris koleszterinszintézis kulcsenzime, a HMG-CoA-reduktáz és az LDL-receptor-szintézis, valamint fokozódik az acil-coa-acetiltranszferáz aktivitása, mely inaktív észter formájában raktározza a koleszterint, így védekezik a sejt az ellen, hogy a koleszterin jelentõs mértékben intracellulárisan felhalmozódjon (1. ábra). Abban az esetben, ha az extracelluláris térbõl módosult LDL kerül felvételre, akkor nem a specifikus LDL receptoron keresztül veszi fel a koleszterint, hanem az ún. scavenger receptoron keresztül, melynek két típusa van az SRB2 és az SRA1 (4). Az acetilált és oxidált LDL az SRA1-hez történõ kötõdést követõen endocitózissal kerül felvételre, a koleszterin- észter hidrolizálódik a lisosomában és szabad koleszterin keletkezik. Abban az esetben, ha ennek a szintje jelentõsen emelkedik, ez toxikus a sejt számára. Az SRA expresszióját nem szabályozza az intracelluláris koleszterintartalom (5-7). Az SRB2 vagy CD36 nagy affinitással rendelkezik a mieloperoxidáz által kismértékben oxidált LDLhez, mely a gyulladásos állapotokban és diabetes mellitusban fokozódik (8). Az így felvételre került koleszterin nem váltja ki az elõbb említett feedback mechanizmust, és így a sejtek jelentõs mértékben halmoznak fel koleszterint, ezáltal jön létre a koleszterinben gazdag habos sejt, mely az atherosclerosis kezdeti lépése (2. ábra). A HDL HATÁSA AZ INTRACELLULÁRIS KOLESZTERINSZINTRE A krónikus vesebetegségben jellegzetes eltérés a HDL szintjének a csökkenése és minõségi összetevõjének megváltozása. Ennek eredményeként megváltozik a HDL szerkezete és funkciója, így jelentõs mértékben csökken az antiatherogen hatása. Csökken a reverz koleszterintranszport, mely azt jelenti, hogy a perifériás sejtek felszínén elhelyezkedõ SRB1- receptorhoz kötõdve a HDL passzívan vesz fel koleszterint, vagy az adenozin-trifoszfát binding casette A1-en szabad koleszterin oxigén szabad gyökök modifikált LDL SR-AI Cd36 SR-BII monokinek (IL-1, TNF, PDGF) koleszterin-észter csepp habos sejt 2. ábra. A scavenger receptoron keresztül történõ koleszterinfelvétel habos sejt képzõdést vált ki

146 PARAGH GYÖRGY, KATONA EVELIN HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA (ABCA1) keresztül aktívan veszi fel a koleszterint a sejtekbõl, és az így felvett koleszterint a májba szállítja, ahol a 7-alfa-hidroxiláz hatására epesav képzõdik, mely epesav a tápcsatornába jut, és ily módon a szervezet képes megszabadulni fölös koleszterintartalmától. Ezen kívül a HDL jelentõs antioxidáns hatással rendelkezik. Ez az antioxidáns hatás gátolja a lipidek oxidatív módosulását, és ezáltal a lipid metabolizmus scavenger receptor felé történõ eltolódását (9). Másrészt a HDL direkt endothel hatáson keresztül gátolja a cytokinek indukálta adhéziós molekulák expresszióját, és így az atherogenesis kezdeti lépését. A krónikus vesebetegségben megfigyelhetõ a trigliceridben gazdag lipoproteinek fokozott képzõdése és a lipoprotein lipáz károsodása miatt ezen részecskék lebontásának csökkenése, melynek eredményeként triglicerid felhalmozódás mérsékelt koleszterin szaporulat és HDL csökkenés jön létre. Ezen kívül megfigyelhetõ a lipoproteinrészecskék összetételének megváltozása, és ezen összetétel módosulás elõsegíti a lipoproteinrészecskék oxidatív módosulását, és a koleszterin-anyagcsere scavenger receptor irányába történõ eltolódását. A LIPIDEK HATÁSA A VESEFOLYAMATOKRA kemoattraktánt protein 1 (MCAP1) expresszió fokozódását váltja ki (12). Számos szerzõ igazolta ezen korábbi eredményeket, mely szerint az LDL, VLDL, cytokin mediálta glomerularis monocyta infiltrációt eredményez. A monocyták és a mesangialis sejtek felszínén a lipidek hatására fokozottan expresszálódó MCAP1 elõsegíti újabb monocyták glomerularis térbe történõ beáramlását, azok aktivációját, melyek macrophagokká, majd habos sejtekké alakulnak (13-17). Az így aktiválódott macrophagok és habos sejtek szabadgyököket, cytokineket (IL-1, TNF, PDGF) termelnek, melyek visszahatnak a glomerularis macrophagok funkciójára és hatással vannak a mesangialis sejtekre (18). A mesangialis sejtek az endothelhez hasonlóan LDL receptort, SRA1, SRB1, illetve SRB2 receptorokat tartalmaznak (19) (3. ábra). Angiotenzin-II fokozza a scavenger receptorok expresszióját a mesangialis sejteken (20). Ezzel magyarázható az ACE gátlók a fibrosis csökkentésében kifejtett kedvezõ hatása a vesebetegekben. Kérdés az, hogy a termelõdõ cytokinek, növekedési faktorok hogyan módosítják a mesangialis sejtek funkcióját, hiszen ezek nagy mennyiségben képzõdnek hypercholesterinaemia esetén a mezangiumban nagymennyiségben beáramló monocyta, macrophag foam-sejt képzõdés során? Berfield és mtsai az inzulin like growth faktor (IGF-1) és az inzulin like growth faktor binding protein-5 (IGFBP-5) hatását vizsgálták a mesangialis sejtekre (21-23). Mesangialis sejtek egyik csoportját IGF-1-gyel, a másik csoportját inzulinnal inkubálták. Azt észlelték, hogy 7 napos IGF-1-gyel történõ inkubáció után megváltozott a sejtek morfológiája, vacuolák alakultak ki. Elektronmikroszkópos vizsgálattal ún. foam-sejtekre hasonlítottak ezek a sejtek, és Nile red O lipid festést használva lipid felhalmozódást lehetett kimutatni ezen sejtekben, míg az inzulinnal kezelt sejteknél hasonló elváltozás nem jött létre (24). Abban az esetben, ha a módosították a medium koleszterin-észtertartalmát, azt tapasztalták, hogy a magas koleszterin-észtert tartalmazó mediumban kifejezett volt a mesangialis sejtek habos sejtté történõ alakulása, és ezt a hatást a gyulladásos cytokinek jelentõs mértékben elõsegítették, míg az alacsony koleszterin-észter-tartalom esetén csökkent ez a hatás (22). Ezek a vizsgálatok is arra hívják fel a figyelmet, hogy a gyulladásos cytokinek és a növekedési faktorok fokozzák a lipi- Felvetõdik az a kérdés, hogy a keringésben lévõ lipoprotein partikulák milyen hatással vannak a vesére? Egyáltalán megfigyelhetõ-e az oxidált LDL felhalmozódása a glomerularis térben növekedett szérum-ldl és oxidált LDL esetén? Magil és vizsgálatai arra hívták fel a figyelmet, hogy a keringésben lévõ LDL és oxidált LDL felhalmozódása növeli a glomerularis LDL és oxidált LDL szintjét (10). Lu és mtsai koleszteringazdag táplálékkal tartottak patkányokat, és azt tapasztalták, hogy a glomerularis macrophagok száma és a habos sejt képzõdése jelentõs mértékben fokozódott (11). Lynn és mtsai arra hívták fel a figyelmet, hogy az oxidált LDL-hez hasonlóan, a VLDL is fokozza a macrophagok glomerularis felhalmozódását, amely hatását azáltal éri el, hogy a macrophag mesangialis sejtek - LDL-receptor - SR-A - SR-B1 - CD36/SR-B2 expresszálnak 3. ábra. A mesangialis sejtek endothel sejtekhez hasonlóan expresszálnak az intracelluláris koleszterin anyagcserét meghatározó receptorokat

2005; 9 (3-4):143-149. A SEJTSZINTÛ LIPIDANYAGCSERE ÉS A LIPIDEK SZEREPE A VESEBETEGSÉG PROGRESSZIÓJÁBAN 147 dek felvételét, és ha az extracelluláris környezet lipidtartalma nagyobb, akkor ez a hatásuk még kifejezettebb lesz. Ezt azáltal érik el, hogy fokozzák a SRA és SRB2 expresszióját, így segítik a módosult lipidek felvételét, növelik az extracelluláris szintézist, gátolják a lipidek sejtbõl való kiáramlását, ennek eredményeként intracelluláris lipid felhalmozódás és habos sejt képzõdés jön létre. A módosult lipidek szerepét támasztja alá Dominguez és mtsai által obes, spontán hypertensiv patkányokon végzett vizsgálat (25). Ezekben az állatokban glomerularis, intersticialis és vascularis károsodás szoros korrelációt mutatatott a glükoxidációval és lipoxidációval. A vizsgálatukban azt találták, hogy a hypercholesterinaemia hiányában nem fejlõdött ki vesekárosodás, ami arra utal, hogy a glomerulosclerosis interstitialis fibrosis kifejlõdése elsõsorban a lipoxidációtól függött. A glükoxidáció önmagában nem fejtett ki hatást. A lipidek szerepét igazolja a vesefolyamat progressziójában az is, hogy a Zucker obes patkányokban, melyekben glomerulosclerosis fejlõdik ki proteinuriával a szérumlipidszint csökkentése a betegség progressziójának és a proteinuriának a csökkenését eredményezte (26). A hypercholesterinaemián kívül a triglicerid is hatást gyakorol a vesefolyamatokra. Ezt Joles és mtsai olyan ovariectomizált, albumin hiányos nõstény patkányokban igazolta, amelyekben a koleszterin és triglicerid hatását egymástól függetlenül lehetett vizsgálni. Vizsgálataik során azt mutatták ki, hogy mind a hypercholesterinaemia, mind a hypertriglyceridaemia podocytakárosodást váltott ki proteinuriával és interstitialis fibrosissal (27). A mesangialis sejtek növekedési faktorokra, cytokinekre történõ koleszterin-anyagcsere változását az elõzõekben már ismertettük. Felvetõdik az a kérdés, hogy az LDL és az oxidált LDL milyen direkt hatást fejt ki a mesangialis sejtekre. Bassa és mtsai mesangialis sejteket 24 óráig inkubáltak különbözõ koncentrációjú LDL-t és oxidált LDL-t tartalmazó médiummal (28). Vizsgálatuk során azt találták, hogy a mesangialis sejtek triciummal jelzett tymidin felvétele nõtt, amely a sejtproliferáció és a fokozott DNS-szintézis jelzõje. Mily módon képes az LDL és az oxidált LDL befolyásolni a mesangialis sejtek proliferációját? Kamanna és mtsai vizsgálatai hívták fel a figyelmet arra, hogy az LDL és oxidált LDL a sejtmembrán proteinek foszforilációját fokozza. Elsõsorban a 150 200 kda molsúlyú fehérjék foszforilációja nõ. Ezen molsúlyú fehérjék PDGF-, EGF-receptorokat tartalmaznak, és ezáltal fokozódik a növekedési faktorok hatása a sejtre (29). Az LDL és az oxidált LDL lizofoszfatidil-kolin-tartalma ezen kívül aktiválja a foszfolipáz C-t, melynek eredményeként inozitolfoszfát, diacil-glicerol és proteinkináz- C aktiválódás jön létre (30). A proteinkináz-c- ativitás hatással van a sejt proliferációjában és differenciálódásában szerepet játszó Ras, Rho proteinek aktiválásában. Ezen kívül az intracelluláris koleszterin fokozódása a farnezil-pirofoszfát- és a geranil-geranilpirofoszfát-képzõdés fokozódásához vezet, melyek szintén jelentõs szerepet játszanak a fenti fehérjék aktiválásában. Amennyiben fokozódik az intracelluláris koleszterin szint a Ras, Rho proteinek fokozott aktivitása sejtproliferációt elõsegíti, amennyiben csökken akkor gátlódik a sejtproliferáció (31, 32) (4. ábra). Ezt igazolhatják azok a nagy tanulmányok, melyekben statinokat alkalmazva a HMG-CoA-reduktáz-gátlás eredményeként csökkentették az intracelluláris farnezil-pirofoszfát és geranil-geranil-pirofoszfát szintet, ezen keresztül a sejt proliferációjában és differenciációjában szerepet játszó fehérjék prenilizációját. Az utóbbi évek nagy prospektív, randomizált, multicentrikus és kettõsvak klinikai tanulmányai azt bizonyították, hogy a legerélyesebb koleszterincsökkentõ hatással rendelkezõ statinok jelentõs mértékben képesek csökkenteni a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. Ez a hatás nemcsak a lipidszintcsökkentõ hatással magyarázható, hanem a statinok pleiotrop hatásával. Ez a pleiotrop hatás magyarázhatja az ALERT vizsgálatban a vesetranszplantáción átesett betegeknél alkalmazott fluvastatin kedvezõ hatását (33). acetilkoenzim-a HMG-CoA mevalonat FPP (farnesil pyrophosphat) fehérjéhez való kötõdés Prenilizáció izoprenoid GGPP (geranylgeranyl pyrophosphat) 4. ábra. A mevalonát további metabolizmusa, mely meghatározza a fehérjék membránhoz kötõdését és ezen keresztül aktivációját a prenilizáció által

148 PARAGH GYÖRGY, KATONA EVELIN HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA Más vizsgálatok egyéb statinokkal igazolták azt, hogy a statin alkalmazása csökkenti a vesebetegség progresszióját és a klinikai tüneteket (34, 35). A statinok ezen kívül befolyásolják a tubularis plazminogén plazmin átalakulás révén az extracelluláris matrix remodellingjét és ezen keresztül gátolják az intersticialis fibrosist (36). Bustos és mtsai, Hernández-Presa és mtsai kimutatták azt, hogy az atorvastatin csökkenti az MCP-1, IL-8, metalloproteináz-3 (MMP-3) és COX-2 termelését, gátolja a macrophag infiltrációját (37, 38). A HMG-CoA-reduktáz gátlók a plazma lipoprotein-csökkentõ hatáson kívül a mesangialis lipoprotein lerakódás csökkenésével a mesangialis sejt proliferáció gátlásával, a monocyta macrophag intraglomerularis felszaporodásának csökkentésével és az általuk termelt cytokinek, növekedési faktorok mennyiségének csökkentésével gátolják a vesebetegség progresszióját, melyhez jelentõs mértékben hozzájárul a direkt vesesejtekre (mesangialis sejt, podocyta, tubularis sejt) a prenilizált fehérjéken keresztül kifejtett proliferáció gátló hatás (39, 40). Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a mesangialis sejtek a macrophagokhoz és az endothelsejtekhez hasonlóan rendelkeznek scavenger receptorokkal. Ezeken keresztül képesek felvenni a módosult lipidrészecskéket, mely az intracelluláris koleszterin fokozott felhalmozódását eredményezve habos sejt képzõdést válthat ki a mesangialis sejtekben is. Ugyanakkor a sejtek aktivációja szuperoxid-anion- és cytokintermelésen keresztül hat a környezõ sejtekre és ezzel elõsegíti a folyamat propagációját. A gyulladásos cytokinek akut hatásának eredményeként fokozódik a sejtfelszíni LDL és scavenger receptorok száma, ezáltal elõsegítve a sejtek fokozott koleszterin felvételét. Ez a kezdeti hatás segíti a sejtet az akut behatáshoz való alkalmazkodáshoz. Abban az esetben, ha ez a gyulladásos cytokin hatás tartósan megmarad, akkor a nagymértékû koleszterin felhalmozódás a habos sejt képzõdésen keresztül a sejt funkciójának módosulásához, a cytokintermelés fokozódásához és a vesebetegség progressziójához vezet. Ezt a mechanizmus jelentõs mértékben erõsítheti a koleszterinben gazdag extracelluláris környezet. Ez is arra hívja fel a figyelmet, hogy a gyulladásos cytokinek termelõdésén kívül a lipidcsökkentés is jelentõs szerepet játszhat a vesebetegség progressziójának gátlásában. IRODALOM 1. Raine AE, Margreiter R, Brunner FP, Ehrich JH, Geerlings W, Landais P, Loirat C, Mallick NP, Selwood NH, Tufveson G. Report on management of renal failure in Europe, XXII, 1991. Nephrol Dial Transplant 1992; 7(suppl. 2):7-35 2. Kasiske BL. Hyperlipidaemia in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32:S142-S156. 3. Beisiegel U. Lipoprotein metabolism. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl); A20-A23 4. Podrez EA, Febbraio M, Sheibani N, Schmitt D, Silverstein RL, Hajjar DP, Cohen PA, Frazier WA, Hoff HF, Hazen SL: Macrophage scavenger receptor CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte-generated reactive nitrogen species. J Clin Invest 2000; 105:1095-1108. 5. de Winther MP, Hofker MH: Scavenging new insights into atherogenesis. J Clin Invest 2000; 105:1039-1041. 6. Li AC, Glass CK. The macrophage foam cell as a target for therapeutic intervention. Nat Med 2002; 8:1236-1242. 7. Han J, Hajjar DP, Tauras JM, Nicholson AC: Cellular cholesterol regulates expression of the macrophage type B scavenger receptor, CD36. J Lipid Res 1999;40:830-838. 8. Li H, Freeman MW, Libby P: Regulation of smooth muscle cell scavenger receptor expression in vivo by atherogenic diets and in vitro by cytokines. J Clin Invest 1995; 95:122-133. 9. Schmitz G, Büchler C: ABCA1: Regulation, trafficking and association with heterotrimeric proteins. Ann Med 2002; 34:334-347. 10. Magil AB, Frohlich JJ, Innis SM, Steinbrecher WP: Oxidized low density lipoprotein in experimental focal glomerulosclerosis. Kidney Int 1993; 43:1243-1250 11. Lu J, Bankovic-Calic N, Ogborn M, Saboorian MH, Aukema HM: Detrimental effects of a high fat diet in early renal injury are ameliorated by fish oil in Han:SPRD-cy rats. J Nutr 2003; 133:180-186. 12. Lynn EG, Siow YL, O K: Very low-density lipoprotein stimulates the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in mesangial cells. Kidney Int 2000; 57:1472-1483. 13. Keane WF, Kasiske BL, O Donnell MP: Lipids and progressive glomerulosclerosis: A model analogous to atherosclerosis. Am J Nephrol 1988; 8:261-271. 14. Kamanna VS, Bassa BV, Kirschenbaum MA: Atherogenic lipoproteins and human disease: Extended concepts beyond the heart to the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997; 6:205-211. 15. Vaziri ND, Liang K: Down regulation of hepatic LDL receptor expression in expreimental nephrosis. Kidney Int 1996; 50:887-893. 16. Vaziri ND, Liang KH: Hepatic HMG-CoA reductase gene expression during the course of puromycin-induced nephrosis. Kidney Int 1995; 48:1979-1985. 17. Kamanna VS, Pai R, Roh DD, Kirschenbaum MA: Oxidative modification of low density lipoprotein enhances the murine mesangial cell cytokines associated with monocyte migration, differentiation and proliferation. Lab Invest 1996; 74:1067-1079 18. Diamond JR: Analogous pathobiologic mechanisms in glomerulosclerosis and atherosclerosis. Kidney Int Suppl 1991; 31:29-34. 19. Ruan XZ, Varghese Z, Powis SH, Moorhead JF. Dysregulation of LDL receptor under the influence of inflammatory cytokines: a new pathway for foam cell formation. Kidney Int 2001; 60:1716-1725. 20. Ruan XZ, Varghese Z, Powis SH, Moorhead JF. Human mesangial cells express inducible macrophage scavenger receptor. Kidney Int 1999; 56:440-451.

2005; 9 (3-4):143-149. A SEJTSZINTÛ LIPIDANYAGCSERE ÉS A LIPIDEK SZEREPE A VESEBETEGSÉG PROGRESSZIÓJÁBAN 149 21. Berfield AK, Spicer D, Abrass CK: Insulin-like growth factor I (IGF-I) induces unique effects in the cytoskeleton of cultured rat glomerular mesangial cells. J Histochem Cytochem 1997; 45:583-593. 22. Berfield AK, Abrass CK: IGF-1 induces foam cell formation in rat glomerular mesangial cells. J Histochem Cytochem 2002; 50:395-403. 23. Berfield AK, Andress DL, Abrass CK: IGF-1-induced lipid accumulation impairs mesangial cell migration and contractile function. Kidney Int 2002; 62:1229-1237. 24. Fowler SD, Greenspan P: Applications of Nile red, a fluorescent hydrophobic probe, for the detection of neutral lipid deposits in tissue sections. J Histochem Cytochem 1985; 33:833-836. 25. Dominguez JH, Tang N, Xu W, Evan AP, Siakotos AN, Agarwal R, Walsh J, Deeg M, Pratt JH, March KL, Monnier VM, Weiss MF, Baynes JW, Peterson R: Studies of renal injury. III. Lipid-induced nephropathy in type II diabetes. Kidney Int 2000; 57:92-104. 26. Maddox DA, Alavi FK, Santella RN, Zawata ET Jr.: Prevention of obesity-linked renal disease: Age-dependent effects of dietary food restriction. Kidney Int 2002; 62:208-219. 27. Joles JA, Kunter U, Janssen U, Kriz W, Rabelink TJ, Koomans HA, Floege J: Early mechanisms of renal injury in hypercholesterolemic or hypertriglyceridemic rats. J Am Soc Nephrol 2000; 11:669-683. 28. Bassa BV, Roh DD, Kirschenbaum MA, Kamanna VS: Atherogenic lipoproteins stimulate mesangial cell p42 mitogen-activated protein kinase. J Am Soc Nephrol 1998; 9:488-496. 29. Kamanna VS, Pai R, Roh DD, Kirschenbaum MA. Oxidative modification of low-density lipoprotein enhances the murine mesangial cell cytokines associated with monocyte migration, differentiation, and proliferation. Lab Invest 1996; 74:1067-1079. 30. Resink TJ, Tkachuk VA, Bernhardt J, Buhler FR: Oxidized low density lipoproteins stimulate phosphoinositide turnover in cultured vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb 1992; 12:278-285. 31. Williams LT: Signal transduction by the platelet-derived growth factor receptor. Scince 1989; 243:1564-1570. 32. Margolis B, Skolnik EY: Activation of ras by receptor tyrosine kinases. J Am Soc Nephrol 1994; 5:1288-1299. 33. Holdaas H, Fellström B, Jardine AG et al, on behalf of the Assesment of LEscol in Renal Transplantation (ALERT) Study Investigators: Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:2024-2031. 34. Harris KPG, Purkerson ML, Yates J, Klahr S: Lovastatin ameliorates the development of glomerulosclerosis and uremia in expreimental nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1990; 15:16-23. 35. Kasiske BL, O Donnell MP, Cleary MP, Keane WF: Treatment of hyperlipidemia reduces glomerular injury in obese Zucker rats. Kidney Int 1988; 33:667-672 36. Vrtovsnik F, Essig M, Iimura O, Griedlander G: Effect of lipid-lowering strategies on tubular cell biology. Kidney Int 1999; 56(Suppl 71):S92-S96. 37. Bustos C, Hernandez-Presa MA, Ortego M, Tunon J, Ortega L, Perez F, Diaz C, Hernandez G, Egido J. HMG-CoA reductase inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1998; 32:2057-2064. 38. Hernandez-Presa MA, Martin-Ventura JL, Ortego M, Gomez-Hernandez A, Tunon J, Hernandez-Vargas P, Blanco-Colio LM, Mas S, Aparicio C, Ortega L, Vivanco F, Gerique JG, Diaz C, Hernandez G, Egido J. Atorvastatin reduces the expression of cyclooxygenase-2 in a rabbit model of atherosclerosis and in cultured vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis 2002; 160:147-153. 39. Keane WF, Kasiske BL. Hyperlipidemia in the nephrotic syndrome. N Engl J Med 1990; 323:603-604. 40. Kaplan R, Aynedjian HS, Schlondorff D, Bank N. Renal vasoconstriction caused by short-term cholesterol feeding is corrected by thromboxane antagonist or probucol. J Clin Invest 1990; 86:1707-1714.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A nitrogén-monoxid-rendszer szerepe a vese ischaemia-reperfúziós károsodásában The role of nitric oxide in the pathogenesis of renal ischemia-reperfusion injury Rusai Krisztina, Reusz György Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika, Budapest HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):150 156. ÖSSZEFOGLALÁS A nitrogén-monoxid (NO) központi szerepet játszik a hypoxiás vesekárosodás patogenezisében. A NO-t termelõ NO-szintáz (NOS) izoformák elhelyezkedése, illetve az ischaemia-reperfúziós (I-R) károsodásban betöltött szerepe heterogén. Az endothelialis (e)nos által termelt NO protektív hatású hypoxiás vesekárosodásban és az ischaemiás prekondicionálás hypoxiás vesekárosodásra gyakorolt hatását is az enos által elõállított NO közvetíti. Az indukálható (i)nos enzim gátlása csökkenti a szöveti károsodás és gyulladás mértékét a vese I-R okozta károsodásában. A reperfúzió elõtt alkalmazott NO mérsékli a postischaemiás szöveti károsodást. Nincsen irodalmi adat arról, hogy a neuronális (n)nos hogyan változik és milyen szereppel bír vese ischaemiában. A NO rendszer bizonyítottan különbözõen viselkedik hímek és nõstények veséjében, nõstények jelentõsen védettebbek az ischaemiás vesekárosodással szemben. A nemek közötti különbség kialakulásában az androgéneknek van döntõbb szerepe, melyek többek között az endothelin és NO rendszer mûködését befolyásolják. Kulcsszavak: NO-szintázok, ischaemia-reperfúziós vesekárosodás, patogenezis, nemi különbségek ABSTRACT Nitric oxide (NO) plays a central role in the pathogenesis of hypoxic renal injury. The role of the three isoforms of NO synthases (NOSs) in renal ischemiareperfusion (I-R) injury is different. Endothelial (e)nos-mediated NO production is protective in renal hypoxic injury and also plays a pivotal role in the protective effect of ischemic preconditioning. Inhibitors of inducible (i)nos activity may be useful against the NO-mediated renal dysfunction and injury associated with I-R of the kidney. Administration of NO donors before reperfusion improves renal function and diminishes inflammatory responses. We have the least amount of data about the neuronal (n)nos in the pathogenesis of renal I-R injury. Females are much more resistant to I-R-induced kidney injury when compared with males. Synthesis of NO is influenced by gender hormones. The presence of testosterone, more than the absence of estrogen, plays a critical role in gender differences in susceptibility of the renal hypoxic injury. Levelezési cím: Dr. Rusai Krisztina Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekklinika 1083 Budapest Bókay utca 53-54. E-mail: rusai@gyer1.sote.hu RÖVID TARTALOM Bevezetés A NO-szintázok A NO hatásmechanizmusa A NO szerepe ischaemia-reperfúziós vesekárosodásban NOS gátlószerek hatása ischaemiareperfúziós vesekárosodásban NOS-gátlószerek hatása ischaemiareperfúziós vesekárosodásban NOS knock-out egerekkel végzett vizsgálatok NO-donor molekulák hatása hypoxiás vesekárosodásban Ischaemiás prekondicionálás és a NO-rendszer ischaemia-reperfúziós vesekárosodásban Nemi különbségek Key words: NO synthases, ischemia-reperfusion injury, pathogenesis, gender differences BEVEZETÉS A vese ischaemia-reperfúziós (I-R) károsodása 70-80%-ban felelõs az akut veseelégtelenség kialakulásáért. Sokk és az aortát érintõ mûtétek kapcsán alakul ki leggyakrabban, illetve elkerülhetetlen velejárója a vesetranszplantációnak (1). A donorból eltávolított vese az azonnali hûtés és gondos perfundálás ellenére is az ischaemiás károsodás jeleit mutatja. A recipiens szervezetében az ischaemiát követõ reperfúzió akut gyulladásos választ indukál, mely a KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Jelen tanulmány az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramok T46155 sz., F42563 sz. és az Egészségügyi Tudományos Tanács 184/ 2003. sz. támogatásával készült.

2005; 9 (3-4):150-156. A NITROGÉN-MONOXID-RENDSZER SZEREPE A VESE ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓS KÁROSODÁSÁBAN 151 NO hatásmechanizmusai NO>1 M NO hatásmechanizmusai NO<1 M nitrogén-monoxid szintázok (NOS) DNS-deamináció szuperoxid transzkripciós faktorok fehérje-nitroziláció peroxinitrit, izoposztrán NO hemet tartalmazó enzimek (sgc-on kívül) fehérje-nitráció szolubilis guanilát-cikláz (sgc) 1. ábra. A NO szintézise és hatásmechanizmusa graftmûködés késett megindulását okozhatja és a krónikus allograft nephropathia kialakulásában játszik szerepet (2). Az ischaemia okozta akut veseelégtelenség egymással összefüggõ kaszkád mechanizmusok sorából áll, melyek akut és krónikus következményekkel járnak. Az utóbbi évek kutatásai egyértelmûvé tették, hogy a vesében az I-R alatt végbemenõ celluláris és molekuláris folyamatok egy komplex immunválasznak felelnek meg. Az, hogy az ischaemiás vesekárosodás alatt jelentkezõ celluláris válasz bizonyos esetekben miért marad fenn tartósan és mennyire befolyásolja késõbbiekben a vese funkcióját, pontosan nem ismert. Az ischaemia megszûnése után a reperfúzió fázisában zajló folyamatok tovább rontják a vese mûködését. Az I-R-t követõ korai fázisban tubularis funkciózavarok és akut tubuláris nekrózis alakul ki. A tubulus károsodás kezdeti javulása ellenére viszonylagos tünetmentes periódus után proteinuria jelentkezhet, melyet glomerulosclerosis, arterialis obliteratio és interstitialis fibrosis kísér. Az ischaemia okozta akut veseelégtelenség gyógyítása jelenleg tüneti kezelésre szorítkozik. Jelen munkában az akut vesekárosodás, ezen belül az I-R károsodás folyamatában a vazoaktív, tubulusfunkciót befolyásoló és immunológiai folyamatokban szerepet játszó molekula, a nitrogén-monoxid (NO) hatásait, a kórfolyamatokban betöltött szerepét, illetve ezen patomechanizmus kapcsán felmerülõ jövõbeli terápiás lehetõségeket összegezzük. A NO-SZINTÁZOK A NO L-argininbõl citrullin átalakulás mellett oxigén jelenlétében keletkezõ rövid életû jelátvivõ molekula, melynek szintézisét a nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) enzim végzi. Az oxidációs folyamat kofaktorai a NADPH, FAD, FMN, tetrahidrobiopterin, Ca 2+ -kalmodulin és a hem. A NOS enzimnek jelenleg három izoformája ismert, melyek különbözõ sejtekben vannak jelen és eltérõen szabályozott a mûködésük. A neuronalis NOS (nnos vagy NOS I) és az endothelialis NOS (enos vagy NOS III) konstitutív enzimek és Ca 2+ -kalmodulin kötés hatására aktiválódnak. Az indukálható NOS (inos vagy NOS II) termelõdése lipopoliszacharid (LPS) és gyulladásos citokinek, elsõsorban interferon-gamma (IFN ), interleukin-1 (IL-1) és tumornecrosis factor-alfa (TNF ) hatására indul meg. Indukcióját követõen teljes mértékben aktív, az újonnan szintetizált enzim folyamatosan köti a Ca 2+ -kalmodulin komplexet (3). A közelmúltban egy negyedik, ún. mitokondriális NOS-t is leírtak, mely szintén konstitutív izoforma, de pontos funkciója egyelõre nem ismert (4). A NITROGÉN-MONOXID HATÁSMECHANIZMUSA A NO elsõsorban vazoaktív folyamatokban, a neurotranszmisszióban és gyulladásos mechanizmusokban vesz részt. A NO hatása erõs reakciókészsége és rendkívül rövid fél életideje (10-30 ms) miatt lokális. A sejten belül képzõdõ NO diffúzióval a környezõ sejtekbe jut. Hatását attól függõen fejti ki, hogy milyen koncentrációban termelõdik és milyen más mediátorok vannak jelen a környezetében (1. ábra). A NO nem rendelkezik saját receptorral, olyan enzimeket aktivál, melyek hem prosztetikus csoportot tartalmaznak, így hemvas részükhöz

152 RUSAI KRISZTINA, REUSZ GYÖRGY HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 1. táblázat A NO szintézisében szerepet játszó NOS izoformák (3) Lokalizáció Vesén belüli lokalizáció Neuronalis NOS (nnos, NOS I) idegrendszer, vázizomzat, vese, here, bõr, tüdõ macula densa, medullaris gyûjtõcsatorna, glomerulusok, vasa recta, idegsejtek Endothelialis NOS (enos, NOS III) endothel, motoneuron, vese glomerulusok, proximalis tubulusok, preglomerularis erek, felszálló vastag szegmens, gyûjtõcsatornák Mûködés konstitutív konstitutív indukálható Termelt NO koncentrációja nanomól nanomól mikromól Indukálható NOS (inos, NOS II) macrophag, neutrofil granulocyta, fibroblast, hepatocyta, endothel, simaizom, epithelsejt mesangialis sejtek, proximalis tubulus, medulláris felszálló vastag szegmens közvetlenül tud kötõdni. Normális körülmények között a NO többek között a hemcsoportot tartalmazó szolubilis guanilát-cikláz enzimet aktiválja, amely a simaizomsejt relaxációját okozza (érfal, bélfal, bronchusok simaizom relaxációja), gátolja a thrombocyták aggregációját, illetve a központi idegrendszerben befolyásolja a neurotranszmisszió folyamatát (1., 2. ábra). Az inos által elõállított 3 nagyságrenddel nagyobb koncentrációjú NO a ciklikus guanilát-cikláz enzimtõl függetlenül fejti ki hatását. Oxigén szabadgyökökkel reagálva citotoxikus nitrogén szabad gyökökké (peroxinitrit, izoprosztán) alakul (1. ábra), mely folyamat a nem specifikus immunválasz részeként a mikrobák elleni küzdelemben játszik fontos szerepet. Az oxigén szabad gyökökkel történõ reakció következtében kialakuló nitrozovegyületek a fehérjék módosításával (nitroziláció, nitráció) azok aktivitását és funkcióját változtatják meg (5). A NO a keringésbe jutva oxihemoglobinnal reagál, majd nitritté és nitráttá alakul át és a vesén keresztül ürül ki a szervezetbõl. E végtermékek mérése a szérumban és vizeletben lehetõvé teszi a szervezet összes NO szintézisének meghatározását. A NO a vesében fiziológiás körülmények között részt vesz a tubularis Na + -transzport, a tubuloglomerularis feedback szabályozásában és szerephez jut számos patofiziológiai folyamatban is (6). A NO szintézis gátlása a vesében a pre- és postglomerularis ellenállás, valamint a glomerularis kapilláris nyomás emelkedéséhez vezet, miközben a GFR nem változik számottevõen (7). Krónikus vesebetegségekben csökken a vesében a nnos expressziója (8) és krónikus veseelégtelenségben a renalis nnos enzim magasabb szintje protektív hatású (9). A NITROGÉN-MONOXID SZEREPE AZ ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓS VESEKÁROSODÁSBAN Ok Renalis ischaemia Központi idegrendszer idegi NOS Afferens impulzusok NO RAAS Agy A vesén belül a medulla és a nagy transzport aktivitású proximalis tubulusok a legérzékenyebbek hypoxiás károsodással szemben (10). Az ischaemia korai szakaszára elsõsorban a tubulussejtek hypoxiás károsodása (11), az endothel és szöveti gyulladásos sejtek aktiválódása és a kis erek elzáródása jellemzõ (3. ábra). Reperfúzió alatt megindul a leukocyták kitapadása, szövetközti térbe vándorlása és peritubularis felszaporodása (12). A kitapadt leukocyták reaktív oxigéngyököket, számos citokint és kemokint termelnek: interleukin-1 (IL-1), tumornecrosis factor-alfa (TNF-alfa), transforming growth factor-béta (TGF- ) és MCP-1-t (major chemoattractant protein-1). A gyulladásos válasz megindításában részt vesznek a vesetubulus sejtjei is proinflammatoricus citokin (IL-1, TNF- ) éskemokin (MCP-1, IL-8) termelésükkel (13). Az I-R vesekárosodás állatkísérletes modelljében lipopoliszachariddal (LPS) végzett elõkezelés következtében javult a vesekárosodás kimenetele. A vesében LPS elõkezelés hatására csökkent az IL-6 mrns expresszió, így elképzelhetõ, hogy az elõkezelés protektív hatásának közvetítésében az IL-6 szerepet játszik (14). Hisztamin-2-receptor gátló szer (ranitidin) adása szintén kedvezõbb túléléssel és csökkent IL-6 mrns expresszióval jár ischaemia-reperfúzió okozta vesekárosodásban (15). A gyulladásos citokinek és szabad gyökök aktiválják a nuclear factor- B (NF- B) és aktivátor protein-1 (AP-1) proinflamma- Szimpatikus tónus Vérnyomás Következmény Bal kamrai izomtömeg Arrhythmiák Ischaemia Szívelégtelenség Intimamegvastagodás Vazokonstrikció Atherosclerosis Artériák rugalmassága Nátriumretenció 2. ábra. A NO hatásmechanizmusa a szolubilis guanilát-cikláz aktivációján keresztül (3)

2005; 9 (3-4):150-156. A NITROGÉN-MONOXID-RENDSZER SZEREPE A VESE ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓS KÁROSODÁSÁBAN 153 ischaemia hypoxia ATP ph adenozin + + Na /K -transzport sejtek rugalmassága folyadék áramlik a sejtekbe vazokonstikció sejtduzzadás hemokoncentráció hipoxantin kapillárisok perfúziója O 2 leukocita-endothel interakció tubulus sejtek xantin oxidáz rekatív oxigéngyökök mediátorok mikrovaszkuláris permeabilitás intercticiális ödéma szöveti nyomás xantin lipidperoxidáció hypoxia reperfúzió szöveti károsodás leukocyták peritubularis felszaporodása 3. ábra. Az ischaemia-reperfúziós károsodás patomechanizmusa toricus transzkripciós faktorokat, melyek fokozzák az ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) és E-szelektin expresszióját. A leukocyta endothelium adhézió így tartósan fennmarad. Krónikus allograft nephropathia állatkísérletes modelljében kimutatták, hogy az endotheliumon keresztül történõ vándorlásban a leukocyták felszínén jelen levõ béta 2 -integrinek, melyek az ICAM molekulával alkotnak kötést, központi szerepet játszanak (16). A gyulladásos sejtekben a NF- B-n keresztül, valamint a belsõ medullaris gyûjtõcsatornák sejtjeiben és a mesangialis sejtekben indukálódik az inos enzim (17). Állatkísérletek szerint az inos-aktivitás emelkedik I-R vesekárosodás kezdeti napján a cortexben és a medullában is a mért NO végtermékek (NOx) felszabadulásának alapján. A regeneráció alatt a 7. napra a cortexben visszatér a normális szintre, de a medullában emelkedett marad. A NO lokális szintje befolyásolja a postischaemiás szövetek ereiben lezajló gyulladásos folyamatokat. Normális körülmények között a NO szintézise meghaladja a szuperoxidét. Reperfúzió alatt ugyanakkor a szuperoxid felszaporodás és az endothelsejtek csökkent enos aktivitásának következtében az egyensúly megbomlik, így thrombocytaaggregáció és simaizom konstrikció alakul ki. Nem szelektív NOS enzim gátlás nem károsodott szövetben hasonló microvascularis el-

154 RUSAI KRISZTINA, REUSZ GYÖRGY HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA változásokhoz vezet, mint az I-R (leukocyta és endothel interakció, thrombocytaaggregáció, hízósejt-degranuláció és fokozott albuminfiltráció). NO-donor molekulák, szuperoxid diszmutáz enzim és egyéb antioxidáns molekulák hatására a károsodott simaizom relaxáció helyreáll és javul a microvascularis diszfunkció (18, 19). Az inos által nagy koncentrációban elõállított NO fokozza az ischaemia okozta szöveti károsodás mértékét (20). Ennek oka, hogy az inos indukciója transzkripciós szinten valósul meg, a reperfúzió megindulása után csak órákkal tud fokozódni a szövetközti térbe vándorolt leukocytákban, illetve a tubulussejtekben a NO-termelés. Az így magas koncentrációban felszabaduló NO a szabad gyökökkel reagálva citotoxikus peroxinitritté és izoprosztánná alakul, melyek erõs vazokonstriktorok és közvetlenül toxikusak a tubulus sejtekre is. NOS-GÁTLÓSZEREK HATÁSA ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓS VESEKÁROSODÁSBAN In vitro körülmények között tenyésztett epithelialis sejtekben nem szelektív NOS- gátlás (21) vagy szelektív inos-termelõdés gátlás megakadályozza az ischaemiás károsodás kialakulását (22). Szelektív inos-gátlószerek csökkentik I-R vesekárosodásban a plazma kreatinin, nitrit és nitrát szintjét, illetve a szöveti károsodás mértékét. In vitro kísérletekben citokinindukció mellett mérsékelt NO-felszabaduláshoz vezetnek (23). NOS KNOCK-OUT EGEREKKEL VÉGZETT VIZSGÁLATOK inos knock-out egerekbõl izolált proximalis tubulus sejtek ellenállók voltak hypoxiával szemben, ugyanakkor enos és nnos knock-out egerekbõl származó proximalis tubulus sejtek nem (24). inos knock-out egerekben az I-R vesekárosodás csökkent mértékben zajlik, melynek oka az, hogy az inos hiánya fiziológiás körülmények között is emeli a hõsokk protein-72 (HSP-72) szintjét a vesében, ami I-R károsodásban protektív (25). NO-DONOR MOLEKULÁK HATÁSA HYPOXIÁS VESEKÁROSODÁSBAN L-arginin, amely a NO-szintézis szubsztrátja, egyszeri nagy dózisú, illetve többszöri kisebb dózisú adása állatkísérletes modellben csökkentette az I-R vesekárosodás mértékét. Ugyanakkor in vitro kísérletekben L-arginin adás fokozta a proximális tubulus sejtek érzékenységét hypoxiával szemben (26). Ennek oka, hogy az in vivo adott L-arginin ugyan az enos és az inos NO termelését is növeli, a vazodilatatív hatás elfedi a citotoxikus hatást. Az L-arginin mindezek mellett fokozza egyes hormonok, mint az inzulin, inzulin-like growth factor-1 (IGF-1), glukagon, növekedési hormon és szteroidok felszabadulását, melyek közül az inzulin és IGF-1 protektív I-R károsodásban. A D-arginin ugyanakkor nem befolyásolja a vesekárosodás kimenetelét, viszont a hormonok felszabadításában ugyanolyan hatékony, mint az L-izoforma. A NO donor molsidomin szisztémás adása I-R vesekárosodásban javítja a túlélést, illetve csökkenti a vesekárosodás mértékét. Az eredmények szerint molsidomin adása mellett csökken az I-R károsodásra jellemzõ citokin (TNF-, IL-1) és szuperoxid anion felszabadulás, illetve a neutrofilek szövet közötti térbe áramlása (27). Molsidomin intrarenalis adása I-R vesekárosodásban hasonló hatásúnak bizonyult. Csökkent a szuperoxid anion és a gyulladásos citokinek (TNF-, IL-1 és IFN- ) szintje, ugyanakkor a gyulladásellenes citokinek (IL-10) szintje emelkedett. A gyulladásos sejtek infiltrációja és a sejtadhéziós molekulák (ICAM-1, PECAM-1, VCAM és P-szelektin) expressziója kisebb volt a molsidimin-kezelt csoportban (28). A nitroprussid-nátrium, mely szintén exogén NO-donor molekula, hasonlóan protektív hatásúnak bizonyult. Nitroprussid-nátriummal kezelt állatokban az ischaemiás vesekárosodás mértéke és a neutrofil infiltráció csökkent, illetve RT-PCR-rel mérve alacsonyabb volt a p53 gén expressziója és az apoptoticus sejtek aránya a veseszövetben (29). A NO donor molekulák szisztémás hatása ugyanakkor nem kiszámítható, ezért a klinikai gyakorlatban még nem terjedt el terápiás alkalmazásuk. ISCHAEMIÁS PREKONDICIONÁLÁS ÉS A NO-RENDSZER HYPOXIÁS VESEKÁROSODÁSBAN Ischaemiás prekondicionálás hatására a vesében megnõ a NO-metabolitok termelõdése és az ENOS expressziója (30). enos knock-out egerekben az ischaemiás prekondicionálás nem befolyásolja az I-R vesekárosodás lefolyását, vad típusú társaikban azonban javította a kimenetelt és a szöveti károsodás mértékét. Nem szelektív NOS-gátlószer adása meggátolta, ugyanakkor inos-ra specifikus gátlószerrel végzett elõkezelés nem befolyásolta ezt a kedvezõ hatást (31). NEMI KÜLÖNBSÉGEK Humán és állatkísérletes vizsgálatok is kimutatták, hogy a legtöbb vesebetegség kialakulásában és progressziójában jelentõs különbség észlelhetõ a nemek között (32). Eltérés tapasztalható a vesetranszplantátum hosszú távú túlélésében, illetve annak egyik rizikófaktora, az I-R vesekárosodás kialakulásában is (33). Nõstény állatok veséje kevésbé érzékeny a hypoxia indukált károsodásra, mint a hímeké. Hím állatok veséjében fokozott vazokonstrikció, gyulladásos válasz, apoptosis és súlyosabb tubularis károsodás alakul ki ischaemiát követõen, így túlélésük rosszabb, mint a nõstényeké. A nemek közötti különbség kialakulásában a vazokonstriktív hatású endothelin, melynek szintézisét az ösztrogén befolyásolja, központi szereppel bír (34). Egy másik vizsgálat szerint tesztoszteron adása növelte a nõstények fogékonyságát a vese hypoxiás károsodására és ugyanilyen hatása volt a dihidrotesztoszteronnak is, amely nem tud ösztrogénné aromatizálódni. Hímek veséjében normális körülmé-

2005; 9 (3-4):150-156. A NITROGÉN-MONOXID-RENDSZER SZEREPE A VESE ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓS KÁROSODÁSÁBAN 155 nyek között alacsonyabb a konstitutív és nem konstitutív NOS aktivitás. Kasztrált hímekben a nem konstitutív enzim aktivitás normál és ischaemiás körülmények között is magasabbnak bizonyult, mint intakt állatokban, a konstitutív NOS-aktivitás ugyanakkor csak ischaemia hatására emelkedett. Tesztoszteronnal kezelt nõstény állatokban alacsonyabb postischaemiás konstitutív és nem konstitutív NOS aktiváció történt nem kezelt nõstényekhez képest (35). Sokk okozta szövetkárosodás is súlyosabb hím állatokban és itt is szerepet játszik a NO, bár eddig csak az inos szerepét vizsgálták (36). Renalis ischaemia hatására nõstény állatokban a Na + -K + -ATPáz (NKA) enzim kisebb mértékben transzlokálódik az eredeti basolateralis sejtfelszínhez kötött helyérõl, mint hímekben, így nõstényekben több a funkcionálisan aktív, a pumpafunkcióban részt vevõ NKA-molekula (37). Összefoglalva, hím és nõstény állatokban az I-R vesekárosodás mértéke és kimenetele különbözõ, melynek oka multifaktoriális és a NO-rendszer is bizonyítottan kulcsszerepet játszik a különbség kialakulásában. IRODALOM 1. Szabó A, Müller V. A transzplantált vese hosszú távú mûködését befolyásoló faktorok. Orv Hetil 2002; 143(51):2811-2819. 2. Szabó A, Heemann U. Ischemia/reperfusion and chronic allograft rejection. Transplant P 1998; 30:4281-4284. 3. Süveges Zs, Tory K, Vásárhelyi B, Reusz Gy. A nitrogén-monoxid szintázok genetikája szív- és érrrendszeri, valamint vesebetegségekkel összefüggésben. Hypertonia És Nephrologia 2001; 5(2):81-84. 4. Elfering SL, Sarkela TM, Giulivi C. Biochemistry of mitochondrial nitric-oxide synthase. J Biol Chem. 2002 Oct 11; 277(41):38079-86. 5. Krumenacker JS, Hanafy KA, Murad F. Regulation of nitric oxide and soluble guanylyl cyclase. Brain Res Bull. 2004 Feb 15; 62(6):505-15. 6. Baylis C, Harton P, Engels K. Endothelial derived relaxing factor controls renal hemodynamics in the normal rat kidney. J AM Soc Nephrol 1990; 1:875-881. 7. Blantz RC, Munger K. Role of nitric oxide in inflammatory conditions. Nephron 2002; 90:373-378. 8. AJ Szabo, L Wagner, A Erdely, K Lau, C Baylis. Renal neuronal nitric oxide synthase protein expression as a marker of renal injury. Kidney Int 2003; 64(5):1765-1771. 9. Erdely A, Wagner L, Müller V, Szabo A, Baylis C. Protection of Wistar Furth rat from renal disease is associated with maintained renal nitric oxide. J AM Soc Nephrol 2003; 14(10):2526-33. 10. Brezis M, Rosen SN, Epstein FH. The pathophysiological implications of medullary hypoxia. AM J Kid Dis 1989; 13:253-258. 11. Nath KA, Norby SM. Reactive oxygen species and acute renal failure. AM J Med 2000; 109:655-678. 12. Okusa MD The inflammatory cascade in acute renal failure. Nephron 2002; 90:133-138. 13. Bonventre JV, Zuk A. Ischemic acute renal failure: an inflammatory disease? Kidney Int. 2004 Aug; 66(2):480-5. 14. Heemann U, Szabo A, Hamar P, Muller V, Witzke O, Lutz J, Philipp T. Lipopolysaccharide pretreatment protects from renal renal ischemia/reperfusion injury: possible connection to an interleukin-6 dependent pathway. Am J Pathol 2000 Jan; 156(1):287-93. 15. Vannay A, Fekete A, Muller V, Strehlau J, Viklicky O, Veres T, Reusz G, Tulassay T, Szabo AJ. Effects of histamine an the h2 receptor antagonist ranitidine on ischemia-induced acute renal failure: involvement of IL-6 and vascular endothelial growth factor. Kidney Blood Press Res. 2004; 27(2):105-13. 16. Muller V, Hamar P, Szabo A, Vogelsang M, Philipp T, Heemann U. In vivo migration of lymphocytes in chronically rejecting rat kidney allografts. Transpl Int. 1999; 12(2):145-151. 17. Okusa MD: The inflammatory cascade in acute renal failure. Nephron 2002; 90:133-138. 18. Harrison DG. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction, J Clin Invest, 1997; 100:2153-2157. 19. Kurose I, Wolf R, Grisham MB, Granger DN. Modulation of ischemia-reperfusion-induced microvascular dysfunction by nitric oxide. Circ Res 1994; 74:376-382. 20. Shah V, Kamath P. Nitric oxide in liver transplantation: pathobiology and clinical implications. Liv Transpl, Vol 9, No 1 (January) 2003:pp 1-11. 21. Yu L, Gengaro PE, Niederberger M, Burke TJ, Schrier RW. Nitric oxide: a mediator in rat tubular hypoxia/reoxigenation injury. Proc Natl Acad Sci 1994; 91:1691-1695. 22. Peresleni T, Noiri E, Bahou WF. Antisense oligodeoxynucleotides to inducible NO synthase rescue epithelial cells from oxidative injury. AM J Physiol 1996; 270:F971-F977. 23. Chatterjee PK, Patel NS, Kvale EO. Inhibition of inducible nitric oxide synthase reduces renal ischemia/reperfusion injury. Kidney Int. 2002 Mar; 61(3):862-71. 24. Ling H, Gengaro PE, Edelstein CL. Effect of hypoxia on proximal tubules isolated from nitric oxide synthase knockout mice. Kidney Int 1998; 53:1642-46. 25. Ling H, Edelstein C, Gengaro P. Attenuation of renal ischemia-reperfusion injury in inducible nitric oxide synthase knockout mice. Am J Physiol 1999; 277:F383-90. 26. Tomé L, Yu L, de Castro I. Beneficial and harmful effects of L-arginine on renal ischemia. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1139-1145. 27. Garcia-Criado FJ, Eleno N, Santos-Benito F. Protective effect of exogenous nitric oxide on the renal function and inflammatory response in a model of ischemia-reperfusion. Transplantation 1998 Oct 27; 66(8):982-90. 28. Rodriguez-Pena A, Garcia Criado FJ, Eleno N. Intrarenal administration of molsodomine, a molecula releasing nitric oxide, reduces renal ischemia-reperfusion injury in rats. Am J Transplant 2004 Oct; 4(10):1605-13. 29. Martinez-Mier G, Toledo-Peereyra LH, Bussell S. Nitric oxide diminishes apoptosis and p53 gene expression after renal ischemia and reperfusion injury. Transplantation 2000 Nov 27; 70(10):1431-7.

156 RUSAI KRISZTINA, REUSZ GYÖRGY HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 30. Yamashita J, Ogata M, Itoh M. Role of nitric oxide in the renal protective effects of ischemic preconditioning. J Cardiovasc Pharmacol 2003 Sep; 42(3):419-27. 31. Yamasowa H, Shimizu S, Inoue T. Endothelial nitric oxide contributes to the renal protective effect of ischemic preconditioning. J Pharmacol Exp Ther J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jan; 312(1):153-9. 32. Müller Veronika, Szabó Attila. Nemi különbségek a vesebetegségek progressziójában. Lege artis medicinae 2004; 14(1):26-31. 33. Müller V, Szabo A, Viklicky O, Portl S, Heemann U. Sex hormones and gender related differences: their influence on chronic renal allograft rejection. Kidney Int 1999; 55:2011-2020. 34. Muller V, Losonczy G, Heemann U, Vannay A, Fekete A, Reusz G, Tulassay T, Szabo AJ Sexual dimorphism in renal ischemia-reperfusion injury in rats: possible role of endothelin. Kidney Int 2002 Oct; 62(4):1364-71. 35. Park KM, Kim JI, Ahn Y, Bonventre AJ, Bonventre JV. Testosterone is responsible for enhanced susceptibility of males to ischemic renal injury. J Biol Chem. 2004 Dec 10; 279(50):52282-92. 36. Losonczy G, Kriston T, Szabo A, Müller V, Harvey J, Hamar P, Heemann U, Baylis C. Male gender predisposes to development of endotoxic shock in the rat. Cardiovasc Res 2000; 47:183-191. 37. Fekete A, Vannay A, Ver A, Vasarhelyi B, Muller V, Ouyang N, Reusz G, Tulassay T, Szabo AJ. Gender differences in the alterations of Na + /K + -ATPase following ischemia/reperfusion injury in the rat kidney. J Physiol. 2004 Mar 1; 555(Pt 2):471-80.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES Az érfali tágulékonyság mérésének gyakorlata és klinikai jelentõsége Assessment and clinical significance of arterial stiffness Tislér András 1, Fekete Cs. Bertalan 1, Taha el Hadj Othmane 1, Egresits József 2, Kiss István 2 1 Semmelweis Egyetem 1. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest 2 Fõvárosi Önkormányzat Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia Profil, Budapest HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):157 164. ÖSSZEFOGLALÁS Az érfali tágulékonyság vizsgálata a klinikai érdeklõdés középpontjába került az elmúlt évtizedben, amit egyrészt a mindennapi gyakorlatban alkalmazható mérõmódszerek elterjedése, másrészt az érfali tágulékonyság egyes paramétereinek önálló prognosztikus értékérõl szerzett új ismereteink magyaráznak. Míg a pulzushullám terjedési sebesség (PWV) közvetlen kapcsolatban áll a nagyerek tágulékonyságával, addig az augmentációs index (AIx) a perifériáról visszaverõdõ hullám hatását is tükrözi, így értéke nemcsak a nagy-, hanem a kiserek állapotáról is nyújt információt. Mind az AIx, mind a PWV szoros kapcsolatban áll a klasszikus rizikófaktorokkal, és egyre több adat bizonyítja, hogy a két paraméter a cardiovascularis események tradicionális tényezõktõl független rizikófaktora. Bár számos lehetõségünk van az érfali tágulékonyság terápiás befolyásolására, a legtöbb tapasztalat a klasszikus és újabb antihypertensivumok érfali tágulékonyságra és centrális vérnyomásra kifejtett hatásáról gyûlt össze. A jövõ terápiás lehetõségét az érfali struktúrát közvetlenül befolyásoló gyógyszerek jelenthetik. Arra a kérdésre ugyanakkor, hogy a nagyerek tágulékonyságának megváltoztatása együtt jár-e a cardiovascularis események gyakoriságának csökkenésével, egyelõre nem rendelkezünk egyértelmû válasszal. Kulcsszavak: érfali merevség, augmentáció, amplifikáció, visszaverõdés SUMMARY In the last decade measurement of arterial stiffness became popular in everyday clinical practice due to the ease of measurement methods as well as the prognostic significance attributed to its results. While pulse wave velocity is a direct measure of arterial compliance, augmentation index relates not only to large but also to small arterial function. Both augmentation index and pulse wave velocity are related to classical cardiovascular risk factors and increasing body of evidence attest to their independent prognostic value for future cardiovascular events. There are several proven means to influence arterial stiffness, however most experience has been gathered with the use of classical and newer antihypertensive drugs. Future opportunities to alter arterial function may lie in drugs directly addressing arterial wall structure. Weather therapeutic alteration of arterial stiffness induces differences in cardiovascular outcomes, is to be established. Levelezési cím: Dr. Tislér András Semmelweis Egyetem 1. Sz. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi S u. 2/a. Email: atisler@t-online.hu RÖVID TARTALOM Bevezetés A nagyerek tágulékonyságának jelentõsége Az érfali tágulékonyság mérése Az érfali tágulékonyság összefüggése cardiovascularis rizikófaktorokkal Az érfali tágulékonyság önálló prognosztikai szerepe Az érfali tágulékonyság terápiás befolyásolása Összefoglalás Key-words: arterial stiffness, augmentation, amplification, reflectance BEVEZETÉS Az elmúlt évtizedekben a klasszikus és újabb vérnyomáscsökkentõkkel végzett vizsgálatok eredményei megalapozták az antihypertensiv terápia klinikai elõnyeire vonatkozó tudásunkat. Számos kérdés ugyanakkor megválaszolatlan maradt, amelyek közül kettõ különös érdeklõdésre tarthat számot: Mi magyarázza azt, hogy a klasszikus szerek (béta-blokkolók, diureticumok) alkalmazása során a cardialis események elõfordulása nem csökkent az epidemiológiai adatok alapján várható mértékben?

158 TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA Azonos mértékû vérnyomáscsökkenés esetén, az újabb antihypertensivumok (kálcium-csatorna blokkolók, ACE-bénítók, angiotenzin-receptor-blokkolók) alkalmazása jár-e többlet klinikai elõnnyel? Az elfogadott nézet szerint, az elsõ kérdésre a klasszikus vérnyomáscsökkentõk kedvezõtlen metabolikus mellékhatásai, míg a második kérdésre az újabb szerek vérnyomáscsökkenéstõl független pleiotrop mechanizmusai szolgálhatnak válasszal. A különbözõ antihypertensivumok ugyanakkor egymástól lényegesen eltérõ hatással vannak az érfali tágulékonyságra, és ezen keresztül az aortában uralkodó nyomásviszonyokra (az ún. centrális vérnyomásra), ami egyúttal jelentõs mértékben különbözhet az a. brachialisban bekövetkezõ nyomásváltozásoktól is. Ezek a mechanizmusok alternatív magyarázatot adhatnak a fenti két kérdésekre. Az érfali tágulékonyság vizsgálata a klinikai érdeklõdés középpontjába került az elmúlt évtizedben, amit egyrészt a mindennapi gyakorlatban alkalmazható mérõmódszerek elterjedése, másrészt az érfali tágulékonyság egyes paramétereinek önálló prognosztikus értékérõl szerzett új ismereteink magyarázhatnak. A jelen összefoglaló célja, hogy rövid áttekintést adjon az érfali tágulékonyság klinikumban leggyakrabban alkalmazott két paraméterérõl, ezen paraméterek prognosztikus értékérõl és befolyásolásuk lehetõségeirõl. A szerzõk reménye szerint a cikkben közöltek meggyõzik az olvasót arról, hogy a bevezetõben említett két kérdés megválaszolásában az érfali tágulékonyság és a centrális vérnyomás változása valóban jelentõs szerepet játszhat. rugalmas összehúzódásával a kiserek rendszerébe jutassa (1). Ezen felfogás szerint az aorta nyomásgörbe a systolés csúcsot követõen egyenletes, exponenciális lecsengést mutat a diastole során. Bár ez a modell részleges magyarázatot ad arra a megfigyelésre, hogy miért növekszik a centrális systolés és pulzusnyomás kevésbé tágulékony nagyerek esetén (pl. idõskorban), az elmélet ugyanakkor nem veszi figyelembe azt, hogy az érfali tágulékonyság mértéke a nagyartériák rendszerében nem egyforma, illetve azt, hogy a systolés nyomáshullám a perifériáról visszaverõdik és befolyásolja a centrális nyomásviszonyokat (2). Az alternatív modell szerint (1. ábra) a nagyerek rendszere egy végein majdnem teljesen zárt T-alakú csõrendszerre hasonlít, amelyben a systole alatt kiinduló nyomás(pulzus)- hullám energiájának egy része a csõrendszer végérõl visszaverõdve a kiindulási ponthoz (szívhez) visszaér, sõt innen ismét reflektálódik a periféria felé (1, 3). A centrális nyomásgörbe e szerint a modell szerint, tehát, egy kezdeti maximum után csökken, majd a visszaverõdõ nyomáshullámnak megfelelõen ismét emelkedik és oszcillatorikus lecsengést mutat. A nagyartériák rendszerében az alapvetõen elasztikus és kisebb mértékben kollagénrostokból álló centrális aorta tágulékonysága a legnagyobb és a tágulékonyság a periféria felé csökken. Ennek megfelelõen az aortából és annak ágaiból eredõ, elsõsorban simaizmokat tartalmazó muszkuláris nagyartériák (a. brachialis, a. radialis, a. femoralis stb.) tágulékonysága az aortához képest kisebb (4). A szívbõl a systole alatt kiinduló nyomás(pulzus)- hullám visszaverõdése nem egy jól meghatározott anatómiai ponton következik be, hanem mindenhol, ahol az érfali tágulékonyság a centrálisabban elhelyezkedõ érszakaszhoz képest csökken. Ilyenre példák az elágazódási pontok, az elasztikus-muszkuláris érátmenetek, illetve a kisartériához való csatlakozások (5). A számos apró reflexió végül egy visszaverõdõ hullámban egyesül. A visszaverõdõ hullám energiájának döntõ többsége az alsó testfélbõl származik. A nyomáshullám terjedési sebessége és a visszatérési idõ alapján számított egységes virtuális visszaverõdési hely emberben hozzávetõlegesen az a. iliaca / a. femoralis területére esik. A visszavert hullám jellegzetességeit (visszaverõdés ideje, amplitúdója) a nagyerek tágulékonysága mellett, a visszavert energia mennyisége, az ún. reflektancia határozza meg, amelyik jelentõs részben a kisartériák, rezisztenciaerek tágasságától függ. Ez pedig összefügg a kiserek strukturális (arteriolosclerosis, intima média hypertophia, kiserek száma) és funkcionális (vazokonstrikció, endothelfunkció) állapotával. tágulékony nagyerek merev falú nagyerek A NAGYEREK TÁGULÉKONYSÁGÁNAK JELENTÕSÉGE A klasszikus felfogás szerint ( szélkazán-funkció ) az elasztikus nagyerek feladata, hogy az ejekció alatt az artériás rendszerbe került vér systole alatt nem továbbított frakcióját tárolja, és a diastole során az érfal passzív 1. ábra. A nyomáshullám terjedése és visszaverõdése tágulékony és merev érfalak esetén (módosítva az 1. hivatkozásból)

2005; 9 (3-4):157-164. AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSÉNEK GYAKORLATA ÉS KLINIKAI JELENTÕSÉGE 159 Hgmm 140 120 100 80 60 Hgmm 140 120 a. brachialis aorta P 2 P 1 P 1 P AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSE sszikus szerek azért nem csökkentik a cardialis eseményeket az epidemiológiai adatok alapján várható mértékben, mert a centrális vérnyomásváltozás nem volt arányos az a. brachialisban észlelt nyomáscsökkenéssel; 100 80 P 2 PP 60 systole diastole fiatal systole diastole idõs 2. ábra. A nyomásgörbe az aortában és az a. brachialisban, fiatal és idõs egyénben (P1 primer hullám, P2 visszavert hullám, PP pulzusnyomás; P augmentáció) A fent említett modell jól magyarázza az egészséges fiatal egyén centrális aortájában mért nyomáshullám jellegzetességeit (2. ábra) (5, 6). Az ejekcióval és csúcsáramlással párhuzamosan észlelhetõ az elsõ nyomáshullám (P 1 ), amelynek mértékét az ejekció mennyisége mellett a centrális aorta tágulékonysága határozza meg, és amelynek fiziológiai szerepe a szélkazán funkció ellátása. A centrális nyomásgörbe diastolés szakaszán a visszavert hullám is megjelenik (P 2 ), ami a coronaria keringést támogatja. Csökkent érfali tágulékonyság esetén, amikor a pulzushullám terjedési sebessége nagyobb, a visszavert hullám a diastole helyett még ugyanazon systole alatt visszaér a szívhez, így a visszavert nyomáshullám ráépül az elsõ hullámra. Ez egyrészt növeli a centrális pulzusnyomást, ami ellen a szívnek a systole alatt dolgoznia kell, másrészt elmarad a visszavert hullám coronariakeringést támogató hatása, ami ischaemiás események kiváltója lehet. Ez a feltételezett mechanizmus (nagyobb systolés nyomásterhelés és csökkent diastolés coronaria keringés) magyarázhatja a csökkent érfali tágulékonyság önálló prognosztikus és oki szerepét cardialis események bekövetkeztében. A visszavert hullám következtében észlelhetõ relatív nyomásemelkedést nevezzük augmentációs indexnek. A pulzushullám alakja a muszkuláris artériákban (a. brachialis, a. femoralis stb.) hasonló a centrális aortában felvett görbéhez képest fiatal egészséges egyénekben (2. ábra). A primer és visszavert hullám itt is jól felismerhetõ, a fõ eltérés ugyanakkor az, hogy a hullám teljes kilengése, azaz a pulzusnyomás, a periféria felé növekszik (akár 10-15 Hgmm-rel). A systolés- és pulzusnyomás periféria felé növekvõ értékét nevezzük a nyomás amplifikációjának. Az amplifikáció egyrészt a periféria felé csökkenõ érfali tágulékonyság, másrészt a fiatalokban lassabban visszaverõdõ hullámok ráépülésének következménye. Az amplifikáció mértéke az érfalak merevebbé válásával (pl. idõskorban) csökken, vagy teljesen megszûnhet. Az amplifikáció egyik gyakorlati következménye, hogy fiatal, tágulékony érfalú egyénekben a periférián (pl. az a. brachialisban) mért systolés nyomás felülbecsüli a centrális systolés értéket és a szívre ható terhelést. További következmény, hogy az antihypertensiv kezelés során az a. brachialisban észlelt vérnyomáscsökkenéstõl lényegesen eltérõ mértékû vérnyomásváltozás jelenhet meg a centrális aortában, attól függõen, hogy az adott gyógyszer hogyan befolyásolja az érfali tágulékonyságot, AIx-t és így az amplifikációt. Idõskorban a perifériás vérnyomás jobban reprezentálja a centrális nyomásviszonyokat.

160 TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA IRODALOM 1. O Rourke MF, Yaginuma T. Wave reflection and the arterial pulse. Arch Intern Med 1984;144:366-371 2. Izzo JL. Arterial stiffness and the sytolic hypertension syndrome. Curr Opininion in Cardiology 2004;19:341-352 3. O Rourke MF, Staessen JA. Clinical applications of arterial stifness: definition and reference values. Am J Hhypertens 2002; 15:426-444 4. Nichols WW. Clinical measurement of arterilal stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms. Am J Hypertens 2005;18: 3S-10S 5. Oliver JJ, Webb DJ. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events. Aterioscler Thromb Vasc Biol 2002;23:554-566 6. Mitchell GF. Arterial stiffness and wave reflection in hypertension: pathophysiologic and therapeutic implications. Curr Hypertension Rep 2004;6:436-441 7. Davies JI, Sruthers AD. Pulse wave analysis and pulse wave velocity: a critical review of their strengths and weaknesses. J Hypertens 2003; 21:463-472 8. Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME, London G. Stiffness of capacitive and conduit arteries. Hypertension 2005; 45:592-596 9. Benetos A, Waeber B, Izzo J, et al. Influence of age, risk factors, and cardiovascular and renal disease on arterial stiffness: clinical application. Am J Hypertens 2002; 1:1101-1108 10. Covic A, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith DJA. Arterial stiffness in renal patients: an update. Am J Kidney Dis 2005;45:965-977 11. Woodman RJ, Kingwell BA, Beilin LJ, Hamilton SE, Dart AM, Watts GF. Assessment of central and peripheral arterial stiffness. Am J Hypertens 2005;18:249-260 12. Pannier BM, Avolio AP, Hoeks A, Mancia G, Takazawa K. Methods and devices for measuring arterial compliance in humans. Am J Hypertens 2002;15:743-753 13. Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986;13:307-311 14. Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, et al. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis. J Hypertens 1998;16:2079-2084 15. Van Bortel LM, Duprez D, Stamans-Kool MJ et al. Clinical applications of arterial stiffness, task force III: recommendations for user procedures. Am J Hypertens 2002;15:445-452 16. McEniery CM, Hall IR, Qasem A, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Normal vascular ageing: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity. J Am Coll Cardiol 2005;46:1753-1760 17. Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women. Hypertension 2004;43:1239-1245 18. North KE, MacCluer JW, Devereux RB, et al. Heritability of carotid artery structure and function: the Strong Heart Family Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1698-1703 19. Laurent S, Boutouyrie P, Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial stiffness. Hypertension 2005;45:1050-1055 20. Weber T, Auer J, O Rourke MF, et al. Arterial stiffness, wave reflections, and the risk of coronary artery disease. Circulation 2004;109:184-189 21. Blacher J, Asmar R, Djane S, London G, Safar MF. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension1999; 33:1111-1117 22. Nürnberger J, Keflioglu-Schreiber A, Opazo Saez AM, Wenzel RR, Philipp T, Schäfers RF. Augmentation index is associated with cardiovascular risk. J Hypertens 2002; 20:2407-2414 23. Blacher J, Guerin A, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal renal disease. Circulation 1999; 99:2434-2439 24. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovacular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37:1236-1241 25. Shoji T, Emoto M, Shinohara K, et al. Diabetes mellitus, aortic stiffness, and cardiovascular mortality in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2001;12:2117-2124 26. Meaume S, Benetos A, Henry OF, Rudnichi A, Safar ME. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:2046-2050 27. Guerin AP, Blacher J, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patient in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103:987-992 28. Safar ME, Blacher J, Pannier B, et al. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. Hypertension 2002; 39:735-738