A T sejtes immunválasz egy evolúciós szempontból váratlan helyzetben: Szervtranszplantáció
Autotranszplantáció: saját szövet átültetése, pl. autológ bőrtranszplantáció, autológ őssejt-transzplantáció. Kísérletes megfelője: transzplantáció beltenyésztett állatok között. Logikai megfelője: transzplantáció egypetéjű ikrek között. Allotranszplantáció: szövetátültetés genetikailag különböző egyedek között, pl. allogén vesetranszplantáció, szívátültetés. Xenotranszplantáció: szövetátültetés idegen fajok között.
Kozma és Demjén
MHC különbség esetén különösen erős immunválasz lép fel. Ebből származik a név: Major Histocompatibility Complex Oka az, hogy a tímuszban csak a saját MHC molekulák indukálhatnak negatív szelekciót, idegen MHC molekulákkal a T sejtek 1-10%-a képes reagálni. MLC, MLR
A donor antigéneket recipiens antigénprezentáló sejtek is bemutatják - minor hisztokompatibilitási antigének
Heterozigóta egér MHC-repertoárja Testi sejteken a teljes MHC-I repertoár, antigénprezentáló sejteken emellé a teljes MHC-II repertoár egyszerre fejeződik ki Az embernek nem kettő, hanem 3 MHC-II génpárja van, így a heterozigótamég emberi APC 4 MHC-II heterodimert hordoz
1950 - az első sikeres vesetranszplantációk, immunszuppresszió nélkül, főleg egypetéjű ikrek közt 1954 az első sikeres élő donoros allogén vesetranszplantáció 1964 az immunszuppresszió rutinná válik szetreoidok, alkilálók 1967 az első szívtranszplantáció 1983 ciklosporin
Transzplantáció Donorok szelekciója ha lehet teljes MHC egyeztetéssel, donor-bankok felhasználásával. Szervátültetés - technikailag nem kivételesen bonyolult műtétek. Immunszuppresszió - legtöbbször kombinált kezelés, pl. szeteroidok és T sejt-ellenes ellenanyagok a műtétet követően, majd cyclosporin A fenntartó kezelés egy életen át. A végső cél az immunológiai tolerancia kialakítása. Az immunológiai tolerancia gyakran alakul ki csontvelőtranszplantációt követően, egyéb esetekben ritka. Persze veszélyes róla meggyőződni...
Szerv A transzplantátum 5 éves túlélése USA, 1999, a műtétek száma vese 80-90% 13429 máj 45-50% 4698 szív 70% 2243 tüdő 30-40% 934 szaruhártya 70% 40000 csontvelő 80% 23500
Immunszuppresszió: kortikoszteroidok (prednizon) T sejtes ellenyagok (OKT3) Cyclophosphamide Cyclosporin A (Sandimmune) a legfontosabb Tolypocladium inflatum (Norvégia) FK506 (Tacrolimus) Streptomyces tsukabaensis (Japán) Rapamicin Streptomyces hygroscopicus (Húsvét szigetek)
Graft-versus-host betegség (GVHD) Akkor lép fel, ha egy immunológiailag válaszképtelen (pl immunszupprimált, besugárzott) egyedbe allogén immunsejteket viszünk be. Elsősorban csontvelőtranszplantációnál fordul elő (ahol a csontvelőbe visszajutott érett T sejtek okozzák a bajt), de előfordul májtranszplantációnál és vértranszfúziónál is (ma emiatt irradiálják a vérkészítményeket).
Az allotranszplantáció különleges esete az allogén csontvelő- és őssejt-transzplantáció Öröklött vérképzőrendszeri betegségek, Leukémiák/limfomák gyógyítására használják. Itt az immunreakció kétirányú: Graft-Versus-Host Disease (GVHD) is fellép de létezik a GVL (Graft-vs-Leukémia) hatás is.
A csontvelő (és őssejt) transzplantáció adhatja a humán génterápia alapját. A jövőben az allogén transzplantációt várhatóan kiszorítja az autológ transzplantáció
Példa a szervtranszplantációra: SCID és RAG-/- egér: nincs Ig és TcR génátrendződés Nude egér: Defektív tímusz epitélium, nincs T sejt érés
XENOTRANSZPLANTÁCIÓ Szervátültetés különböző fajok között A lehetséges donorok: sertés - kevés etikai probléma, olcsó kevés közös patogén pávián, rhesus - drágább, súlyos etikai problémák közös patogének csimpánz - nem jöhet szóba ritka - lassan szaporodik nagyon súlyos etikai problémák sok közös patogénünk van (HIV )
Sikeres kísérletes xenotranszplantáció humán bőr immundeficiens egéren
A xenotranszplantáció fő akadálya a hiperakut rejekció Oka a komplementrendszer spontán aktivációja - a humántól eltérő glikozilációs mintázat - a fajspecifikus komplement-gátló fehérjék hiánya glikoziláló enzimek kiütése DAF, MIRL transzgén bevitele A klasszikus T sejtes immunválasz is probléma 2 mikroglobulin kiütése
Xenograft donorok előállítása genetikai manipulációval Sok közülük már patogénmentes sertés formájában is létezik. A fajok közti vírusátvitel kockázata miatt valószínűleg soha nem fogják alkalmazni