Antihrombotikus kezelés gyakorlati kihívásai Dr Kiss Róbert Gábor c. egyetemi tanár
ASPIRIN
P2Y12 gátló /clopiprasu tica/
CV death/mi PCI-CURE risk 0.0 0.05 0.10 0.15 ASA ASA+Clopidogrel RR 0.69 95% CI 0.54-0.87 P=0.002 A=median time to PCI B=30 days postpci 010 40 100 200 300 400 A B days
K-M estimate of time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke) 13 12 Clopidogrel 11.7 11 10 9.8 98 Ticagrelor 7 6 5 4 3 2 1 HR 0.84 (95% CI 0.77 0.92),p=0.0003 0 0 60 120 180 240 300 360 No. at Days after randomisation risk Ticagrelo 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogr r 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 el Cumulative incidence (%) K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval
15 Primary Endpoint CV Death,MI,Stroke Primary Endpoint (%) 10 5 HR 0.77 P=0.0001 HR 0.80 P=0.0003 Clopidogrel Prasugrel 12.1 (781) 9.9 (643) HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT= 46 0 ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%) 0 30 60 90 180 270 360 450 Days
Post stent STEMI kezelés ma
OAC
A MÚLT: A warfarin hatékonyabban csökkenti a stroke előfordulását PF-ban, mint az aspirin kezelés Antithrombotikus kezelés jobb Placebo jobb Warfarin RRR = 64% 95% CI: 49 to 74% Aspirin RRR = 19% 95% CI: 1 to 35% 100 50 0 50 100 RRR(%)* Error bars = 95% CI; *Relative risk reduction for all strokes (ischaemic and haemorrhagic) Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857 67 11
A krónikus orális antikoaguláns kezelés tánclépései: jöjjön be valaki a laborbeutalóért; vigye el valaki a beteget a laborba; kerüljön vissza a kezelőorvoshoz a laboratoriumi lelet; jöjjön be valaki a rendelőbe, de legalább hívjon fel, hogy az új lelet alapján az esetleg szükséges kumarindózis változtatásokat eszközölhessük; jó, de mennyit szedett eddig; meg tetszett érteni, hogy ezután nem ennyit, hanem annyit kell majd szedni és mikor kell legközelebb vérvétel;
Ha nem sikerül az INR beállítás, a stroke kockázat megnő % of patients without stroke Stroke survival in 37,907 AF patients UK General Practice Research Database (27,458 warfarin users and 10,449 not treated with an antithrombotic) 100 95 90 85 80 75 No warfarin I I I I I I 0 20 40 60 80 100 Months Adapated from Gallagher et al. Thromb Haemost 2011;106:968-77. %TTR > 70 61-70 51-60 41-50 31-40 < 30
Új antikoagulánsok INTRINSIC ÚT (FXII, FXI, FIX, FVIII, PL, Ca 2+ ) EXTRINSIC ÚT (TF, FVII) Factor X Factor Xa Rivaroxaban, apixaban, edoxaban (Direct Factor Xa inhibitor) ATIII Fondaparinux Prothombinase Complex (PL, FVIII, FV, FXa, FII, Ca 2+ ) ATIII LMWH F1+2 ATIII UFH Prothrombin (F II ) Factor XIIIa activatio Thrombin ( F IIa ) thrombocyta aggregatio Fibrin képződés dabigatran (Direct thrombin inhibitor) 14
NOAC metaanalysis: osztályhatás a stroke és embolia megelőzésben Risk Ratio (95% CI) RE-LY [150 mg] 0.66 (0.53-0.82) ROCKET AF 0.88 (0.75-1.03) ARISTOTLE 0.80 (0.67-0.95) ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg] 0.88 (0.75-1.02) Combined [Random Effects Model] 0.81 (0.73-0.91) p=<0.0001 N=58,541 0.5 Favors NOAC 1 Favors Warfarin 2 15 Heterogeneity p=0.13 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]
Egyéb hatások: agyvérzés Risk Ratio (95% CI) Ischemic Stroke Hemorrhagic Stroke MI All-Cause Mortality 0.92 (0.83-1.02) p=0.10 0.49 (0.38-0.64) p<0.0001 0.97 (0.78-1.20) p=0.77 0.90 (0.85-0.95) p=0.0003 Heterogeneity p=ns for all outcomes 0.2 0.5 1 2 Favors NOAC Favors Warfarin 16 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]
b Includes women without other stroke risk factors. Kirchhof P, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of AF. EHJ
A 2016-os ESC Guideline a NOAC-ok használatát első vonalban javasolja a PF betegek stroke prevenciójára u u A NOAC-ok az új Standard of Care IA szintű ajánlás Ajánlás Osztály Szint When oral anticoagulation is initiated in a patient with AF who is eligible for a NOAC (apixaban, dabigatran, edoxaban, or rivaroxaban), a NOAC is recommended in preference to a Vitamin K antagonist. I A Kirchhof P, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of AF. EHJ
WATCHMAN LAA Closure Device in situ 3000838-18
ELEKTÍV MŰTÉT
Nemkardiális műtét 1. Alacsony rizikó esetén (pl. vénás trombózis 3 hónapnál régebben, pitvarfibrillációs stroke nélkül) a kumarin a beavatkozás előtt 3 nappal kihagyandó, normális INR érték mellett a beavatkozás elvégezhető, ha szükséges perioperatív trombózis profilaxissal, majd a kumarin a mütét napján újrakezdendő. (2C). 2. Magas rizikójú betegek (3 hónapnál nem régebbi MVT-PE, mechanikus műbillentyű, pitvarfibrilláció stroke-kal) hospitalizáció, 3 napig kihagyott kumarin, majd ha INR<2.0-2.5, teljes dózisú iv Heparin (esetleg LMWH); 5 h- val (LMWH esetén 12-24 h-val) a műtét előtt elhagyva, majd első lehetséges időpontban heparin újrakezdve és átfedéssel kumarin (2C).
Kumarin folytatható. NOAC? fog bőr cataracta 1B 1C 1C De invazív kardiológiai beavatkozásoknál is: Radialis coronarographia, ablatio, PM, device impl.
Mikor állítsuk le a NOAC kezelést egy tervezett sebészeti beavatkozás előtt A gyógyszer utolsó bevételének időpontja az elektív beavatkozás előtt Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Nincs számottevő vérzési kockázat és/v. lokális vérzéscsillapítás lehetséges: a minimum szintnél végzendő (i.e. 12 v. 24 órával az utolsó bevétel után) Alacsony Magas Alacsony Magas Alacsony Magas CrCl 80 ml/min 24h 48h 24h 48h 24h 48h CrCl 50 80 ml/min 36h 72h 24h 48h 24h 48h CrCl 30 50 ml/min 48h 96h 24h 48h 24h 48h CrCl 15 30 ml/min Nem javallt Nem javallt 36h 48h 36h 48h CrCl <15 ml/min nincs hivatalos javallata Alacsony: alacsony vérzési kockázatú műtét. Magas: magas vérzési kockázatú műtét. ezen betegek közül lehet hogy sok az alacsonyabb dózisú dabigatrant (i.e. 2x110 mg/nap) v. apixabant (i.e. 2x2.5 mg/nap) szedi, ill. az alacsonyabb dózisú rivaroxabant (15 mg/nap) kell kapnia. www.escardio.org/ehra 40
Sebészeti beavatkozások osztályozása a vérzési kockázat szerint Kis kockázat Endoscopia biopsziával Prostata v. hólyag biopszia Elektrofiziológiai vizsgálat v. radiofrekvenciás katéteres abláció supraventricularis tachycardia kezelésére (beleértve az egyetlen transseptalis szúráson át végzett bal oldali ablációt) Angiographia Pacemaker v. ICD implantáció (kivéve ha az anatómiai helyzet komplex, pl. kongenitális szívbetegség esetén) Nagy kockázat Komplex bal oldali abláció: pulmonalis véna izoláció, VT abláció Spinalis v. epiduralis anaesthesia; diagnosztikus lumbalpunkció Mellkasi műtét Hasi műtét Nagy ortopédsebészeti műtét Májbiopszia Transurethralis prostata resectio Vesebiopszia Heidbuchel H et al. 2013. www.escardio.org/ehra EHRA.
Visszaállítás, mikor (NOAC) Procedure Procedures with immediate and complete haemostasis: Atraumatic spinal/ epidural anaethesia Clean lumbar puncture Procedures associated with immobilization Procedures with post-operative risk of bleeding Action Resume 6 8 h after surgery Initiate reduced venous or intermediate dose of LMWH 6 8 h after surgery if haemostasis achieved Restart NOACs 48 72h after surgery upon complete haemostasis Thromboprophylaxis (e.g. with LMWH) can be initiated 6-8 h after surgery Heidbuchel et al, 2013
VÉRZÉS
Kumarin vérzés kezelése Hold drug(s) Vitamin K Resuscitation (i.v. access, fluid administration, blood product transfusion) Maintain diuresis to clear drug Mechanical compression and surgical methods to stop bleeding
Alvadási faktorok pótlása Characteristic Frozen plasma PCC Constituents All clotting factors II, (VII), IX, X (C, S) Dose 10-15 ml/kg 25-50 IU factor IX/kg Onset Duration of infusion 15-30 min Adverse effects Other Fluid overload, febrile & allergic reactions, infection, TRALI Vitamin K to sustain reversal* Possible excess thromboembolic complications Vitamin K to sustain reversal* *Half life of factor VII is 6 hours Quinlan D, et al. Circulation 2013; 128:1179-81.
NOAC bemérés Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Specific Assay Hemoclot Anti-Xa Anti-Xa aptt Non-specific assays PT TT No effect No effect
NOAC hatás megszüntetése u u u Activate coagulation to overcome the effect of the drug Remove drug Neutralize drug Lauw MN, et al. Can J Cardiol. 2014;30:381-384.
Activate coagulation u u u u Recombinant factor VIIa (rviia) Prothrombin complex concentrates (PCC) II, VII, IX, X, C, S, 25-50 units per kg Activated prothrombin complex concentrates (apcc) Antifibrinolytic agents (e.g., tranexamic acid)
A súlyos vérzések kezelése - specifikus antidótum nélkül Súlyos vérzések 1.9% (128/6784) (Halálos vérzés: 0.2% [n=12]) Konzervatív módszerek 0.8% 2 egység vvt v. teljes vér transzfúziója (n=53) Az esetek többségében sem transzfúzió /teljes vér, sem gyógyszer használatára nem volt szükség a vérzéses esemény kezeléséhez Nem-specifikus ágensek 0.05% PCC: n=2 Tranexámsav: n=3 Etamzilát: n=1 Az eredmények megfelelnek a ROCKET AF 2 és a Dresden NOAC Regiszter 3 eredményeinek 1. Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466; 2. Piccini JP et al, Eur Heart J 2014; 35(28):1873-80; 3. Beyer-Westendorf J et al, Blood 2014; 124(6):955-62
VTE long term u u For VTE and no cancer, as long-term anticoagulant therapy, we suggest dabigatran (Grade 2B), rivaroxaban (Grade 2B), apixaban (Grade 2B), or edoxaban (Grade 2B) over vitamin K antagonist (VKA) therapy, and suggest VKA therapy over low-molecular-weight heparin (LMWH; Grade 2C). For VTE and cancer, we suggest LMWH over VKA (Grade 2B), dabigatran (Grade 2C), rivaroxaban (Grade 2C), apixaban (Grade 2C), or edoxaban (Grade 2C). Chest. 2016;149(2):315-352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026
Contraindication RE-ALIGN: Dabigatran in patients with a mechanical heart valve is associated with more ischemic and more bleeding events F. Van der Werf, ESC 2013, Hotline 1
Chest. 2016;149(2):315-352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026
Kis műtétek, OAC kihagyás nélkül
Kis műtétek, általában egy napos NOAC szünet
Nagy műtétek, általában két napos NOAC szünet
A NOAC-ok dózismódosítása PF betegek stroke prevenciójában Rivaroxaban 1 Apixaban 2 CrCl CrCl <15 ml/min 15 49 ml/min* 50 ml/min <15 ml/min 15 29 ml/min 30 ml/min Életkor Testtömeg serum kreatinin Nem ajánlott Egyszer 15 mg Egyszer 20 mg 80 év 60 kg 133 µmol/i Ha 2 áll fenn Ha 1 áll fenn Nem ajánlott 2x 2.5 mg 2x 2.5 mg 2x 5 mg Dabigatran 3 CrCl <30 ml/min 30 50 ml/min >50 ml/min Ellenjavallt Életkor >80 év Életkor 75 év v. magas vérzési kockázat Életkor <75 év Életkor 75 80 év Alacsony tromboembóliá s és magas vérzési kockázat Életkor >80 év 2x 110 mg 2x 110 mg 2x 150 mg 2x 150 mg 2x 110 mg 2x 150 mg 2x 110 mg 1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC; 4. Edoxaban SmPC *Xarelto -t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a CrCl 15 29 ml/min közötti