Férfi gonadmüködés zavarai, diagnosztika, therápia Dr. Szücs Nikolette Semmelweis Egyetem, II. sz. Belklinika, Budapest
A gonádok endokrin betegségei a másodlagos nemi jelekre és a reproduktív működésre kifejtett hatásokon kívül számos egyéb szerv és szervrendszer működését befolyásolják A veleszületett betegségek tünetei rendszerint a születéskor, a gyermekkorban, vagy a pubertás időszakában jelentkeznek, míg a szerzett betegségek bármely életkorban kialakulhatnak
Férfi gonádműködés endokrin zavarai Interszexuális állapot Transzszexualizmus
Férfi gonadműködés endocrin zavarai Testis: fajfenntartást szolgáló páros szerv funkciói: hímivarsejtképzés tesztoszteron szintézis szabályozás: hypothalamohypophysealis központ
A tesztoszteron hatásai androgéndependens szerveken (irreversibilis morfogenetikai hatás) androgenreszponzív szerveken (aktivációs hatás)
Tesztoszteron hatása a genitalis szervekre férfi genitálék kifejlődése már az embrionális életben herében: Sertoli sejtekben ABP szintézis fokozása mellékherében: szekréciós fehérjék képzése-spermiumok érése prostata, ondóhólyag kifejlődése
Extragenitalis androgén hatások központi idegrendszer: (5α-DHT, aromatizálás után oestradiol) hypophysis: LH szekréció, GH szekréció csontrendszer: csontképződés harántcsíkolt izomzat: anabolicus hatás szőrzet: aszexualis, biszexualis, monoszexualis faggyúmirigyek gége: hangképzés emlőmlőmirigy kifejlődése ösztrogén/androgén függvénye máj: microsomalis enzimrendszer működését fokozza, LDL és TG, HDL, vese: erythropoetin termelés csontvelő: csontvelői őssejtek száma (5α-DHT)
Férfi gonádok vizsgálata Anamnézis Fizikális vizsgálat Ejaculatumvizsgálat 5 napos carentia után norm: 2-5 ml ph: 7,1-7,5 spermiumok 70%-a jól mozog spermiumszám: 20 millió/ml kóros formájú < 25-40% spermatogenetikus elősejtek 2-4% fruktóz 1000-6000 ug/ml
A hereműködés szabályozása hypothalamus LHRH (+) Inhibin (-) hypophysis FSH (+) LH (+) Testosteron (-) Tubulus Leydigsejtek testis
Hypogonadismus Primer hypogonadismu s Secunder hypogonadismus Kevert vagy kombinált hypogonadismus Perifériás hormonalis rezsiztencia Testicularis Klinefelter szindróma Orchitis Congenintalis vagy szerzett anorchia Hereleszállási zavar Heretumor ASHI (anabolic steroid inducedhypo) Hypothalamicus Kallman szindróma Idiopathias isolalt vagy kombinált GNRH defectus Constitucionalis késői pubertás Infiltariv or immun CNS betegségek Hypophysealis Hypopituitarismus Congenitalis vagy szerzett hyppophysis tumor Hypophysiitis Hypophysis apoplexia Late-onset hypogonadismus Szisztémás betegségekhez társuló (DM, Crohn, hemochromatosis -5α reductase hiány -androgén receptor defectus -aromatase hiány
A hypothalamus dysfunctio leggyakoribb okai Daganat Éranomália Fejlődési rendellenesség Granulomatosus elváltozás Gyulladás Trauma Irradiáció Örökletes: Prader-Willi, Laurence- Moon-Biedl, Kallmann sy. Funkcionális: fogyás, fizikai terhelés, drogok, stress.
Örökletes hypothalamus dysfunctio 1. Prader-Willi-Labhardt szindróma 1:10 000-1:20 000 15 chromosoma q-11-13 régió (70 % paternalis deletio) jellegzetes tünetek: újszülöttkori hypotonia,elhízás, alacsony növés, aránytalanul kicsi kéz és láb, mentális retardáció, hypogonadismus, mandulavágású szemek
Prader-Willi-(Labhart)-szindróma fő és mellékkritériumai Fő kritériumok=1 pont csecsemőkori centralis hypotonia táplálási nehezítettség 1 éves kor után elhízás jellegzetes arc (mandula szem, háromszög alakú száj, szűk bitemoralis koponyatmérő) hypogonadismus enyhe -kp- mentalis retardatio hyperphagia genetikai elvált. 15.chr.q11-13. Mellékkritériumok=0.5 pont csökkent magzatmozgás, magatartászavar alvászavar, alvási apnoe hypopigmentáció, szőke haj alacsony növés kis kéz és láb, szemelváltozás beszéd-articulatios zavar viszkózus nyák a szájzugban bőr csipkedés 3 éves kor alatt 5, 3 éves kor felett 8 pont
Örökletes hypothalamus dysfunctio 2. Laurence-Moon-Biedl-szindróma Tünetek már gyermekkorban, imbecilitas, diabetes mellitus, vesebetegség, betegek várható élettartalom erősen korlátozott Laurence-Moon szindróma Bardet-Biedl szindróma autoszomális recesszív retinitis pigmentosa hypogonadismus spasticus paraplegia obesitas autoszomális recesszív retinitis pigmentosa hypogonadismus polydactilia obesitas
Örökletes hypothalamus dysfunctio 3. Kallmann-szindróma GnRH secretio izolált rendellenessége prevalencia 1:7500 ffi-nő-4:1 hypogonadismus hyposmia vagy anosmia nyúlajak, farkastorok, színvakság, unilateralis vagy bilateralis renalis hypoplasia, vagy agenesia genetikailag heterogén, Xp22.3 locus, (autoszomális domináns és autoszomális recesszív)
Hypothalamus dysfunctio 4. Fröhlich-szindróma (distrophia adiposogenitalis) késői pubertás hypogonadismus elhízás etiológiája nem egységes: hypothalamus károsodást okozó primer kórokok, gyulladások, ill. funkcionális zavarok
Hypothalamicus (tercier) hypogonadismus 5. Congenitalis (idiopathiás) hypogonadotrop hypogonadismus 1:10 000, minden 4-10 esetben cryptorchismus, esetenként micropenis, pubertáskori növekedés elmarad, testisek kicsik, eunuchoid testarányok, obesitas, gynecomastia. (LHRH kezeléssel kiváltható a pubertás)
Hypophysaer (szekunder) hypogonadismus Idiopathias panhypopituitarismus Hypophysis tumor ill. műtéte, besugárzása Cushing sy. (cortisol excess-aromatáz aktivitás ) Hyperprolactinaemia (LH-RH szekréció gátlás) Hypophysis gonadotrop termelésének szupressziója: CAH,oestrogéntermelő mellékvesekéreg és Leydig-sejt-tumorok, hcg-termelőheredaganat, anabolikus androgen exogen bevitele, ösztrogenbevitel. Szelektív FSH és LH hiány ß alegységet kódoló gének mutációja következtében
hypopituitarismus egyéb klinikai tünetei hypadraenia, hypothyreosis (diabetes insipidus) prolactinoma galactrohhoea-amenorrhoea dopamin-agonista (bromocriptin, quinagolid) hyperprolactinaemia gyógyszerek elhagyása primer hypothyreosis kezelése
Hypogonadotrop hypogonadismus kezelése Hypophysis károsodás esetén: androgén szubsztitució vagy LH, HCG kezelés FERTILITAS!!!! LHRH hiány: LH-RH (esetleg clomiphencitrát) Hyperprolactinaemia: dopamin-agonista
Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus leggyakoribb gonadális dysgenesis (1:500) szex kromoszómák nondiszjunkciója 47,XXY, XXXY, XXXXY,XXYY stb. klinikai kép: gynecomastia, kicsi testisek, penis fejletlen, pubes nőies, gyér szőrzet, magasnövés, oligophrenia, potencia coeundi norm lehet, azospermia, társbetegség: emphysaema,diabetes mellitus, chr. bronchitis, autoimmun betegségek, emlő cc. 20x-os Klinefelter-szindróma
Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus XX férfi szindróma előfordulása < 1:20 000 géncsere az X és Y kromoszóma között(sry) (X kromoszóma heregátló génjét elnyomó regulátor gén az Y-ról átkerül az X-re) klinikai kép: hasonló a Klinefelter sy-hoz, de alacsonyabbak, és oligophrenia nem gyakoribb.
Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus Sertoli-sejt-szindróma (Del Castillo-sy) azospermiás férfiak 1/10 Y kromoszóma spermatogenesisért felelős génjének defectusa herebiopsia: tubulusokban csupán Sertolisejtek, csírahám nincs. FSH emelkedett, LH norm.,tesztoszteron szint normális
Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus Noonan-szindroma autosomalis dominans, cryptorchysmus, testicularis hypogonadismus Turner sy-ra jellemző stigmák kivéve veseanomáliák és aortastenosis, de van pitvari septumdefectus, valvularis pulmonalis stenosis 46XY, 6-12 kromoszómán parciális deléció
Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus Myotoniás izomdystrophia autosomalis dominans izomdystrophia, testicularis hypogonadismus, frontális kopaszodás, cataracta, inzulinrezisztencia, szívben ingerületvezetési zavar Kartagener-szindróma Congenitalis anomalia dynein fehérje hiány-spermiumok mozgásképtelenek situs inversus
Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus Szerzett hereártalmak Fizikai ártalmak Ionizáló sugárzás (> 2 Gy) Kémiai ártalmak Környezeti tényezők (ólom, higany, kadmium) Munkahelyi ártalmak Élvezeti szerek Biológiai ártalmak (infectiok)
Perifériás hypogonadismusok Testosteron hatás csökkenése, vagy elmaradása SHBG felszaporodása abnormalis androgenreceptor (androgenrezisztencia) 5alfa-reduktáz enzim zavara, DHT hiány
Konszekutiv hypogonadismusok Haemochromatosis Mucoviscidosis Diabetes mellitus Crohn-betegség Krónikus veseelégtelenség Cirrhosis hepatis Hypertonia, érrendszeri betegségek Légzőszervi betegségek Autoimmun betegségek Gyógyszerek
Androgen-szubsztitutios terápia Cél a fiziólógiás vagy ahhoz közeli szerum tesztoszteron szint biztosítása, lehetőség szerint az androgén hatás teljes spektrumának visszaállításával testosteron undeconoat injectio transdermális készítmények (testosteron undeconoat tabletta) (mesterolon tabletta) Kontraindikáció: prostata, emlő cc, májtumor, májfunkció, polycitaemia, PSA és rendszeres urológiai vizsgálat
Compressziós tünetek
Interszexuális állapotok Chromosomalis Gonadalis Phenotípus Ezen meghatározó tényezők incongruentiája
Testicularis intersexualitas 1. Pseudohermaphroditismus masculinus 46XY, herék a normálistól az egészen csökevényesig, genitalis nem: általában férfi 1. Here differenciálódás zavarai 2. Androgén hormonok termelés zavarai 3. Androgén inszenzitivitas
Testicularis intersexualitas 2. Testicularis feminisatio-morris szindróma perifériás szövetekben hiányzik a steroid receptor X chromosomához kötötten recesszív módon Chromosoma összetétel: 46XY fenotipus típusosan nő, de uterusuk nincs, hüvely vakon végződik csekély hónalj és fanszőrzet ösztrogén szint alacsonyabb, de mellek fejlettek
Ovarialis intersexualitas Szabályos ovariumszövet jelenléte, hereszövet hiánya, de változó mértékű virilisatio Pseudohermaphroditismus femininus 46XX, ép petefészkek, külső genitalék változó mértékű virilisatiója 1. placentaris (aromatáz defektus) 2. anyai (hormonkezelés, endogen túlprodukció) 3. magzati (AGS) Polysomiak Non disjunctiók eredményeként 47, XXX, 48,XXXX stb. Ovariumok hypoplasiásak
Ovotesticularis intersexualitas (hermaphroditismus verus) Ugyanazon egyénben mind hereszövet és ovariumszövet Chromosoma: 46XX, 46/,XY, vagy mozaicizmus Genitalis nem általában átmeneti
Transzszexualizmus Henry Benjamin és Magnus Hirschfeld 1907 Gender identity disorder (GID) 1923-ban Hirschfeld alkotta meg transz-szexualizmus kifejezést 2009-től korszerű elnevezés GID 1938 dietylstilberol 1935 tesztoszteron pótlás
Nem (chromosoma, hormonalis, fenotipus) Nemi identitás: egyén aki férfinak vagy nőnek érzi magát Nemi szerep: viselkedésforma Nemi dysphoria : nemi identitás és nem közötti ellentmondás Sexualis identitas: hetero-, bi,- homosexualis
Diagnosztikai-kezelési út Felderítés Pszichoterápia valós élettapasztalat Hormonkezelés Sebészeti kezelés
Résztvevő szakemberek Elmegyógyász- pszichológus Endokrinológus Sebész
Hormonkezelés célja Endogén hormonok visszaszorítása Ellenkező nem hormonkezelése
FTM (female-to-male, nőből férfi)
FTM (female-to-male, nőből férfi) Androgén pótlás Parenteralis Transdermalis (Per os) Cél: normal férfi tartományú tesztoszteron szint (320-1000 ng/dl) Menstruáció fennmaradása esetén GnRH Gestagén Frakcionált abrasio
Mellékhatás-kontraindikáció Erythrocytosis (Ht> 50) Májfunctio emelkedés (3x) Hangulati változás (agresszióra hajlam)
Hatás Kialakulás (hónap) Maximum (év) Acne, zsírosodás 1-6 1-2 Szőrnövekedés 6-12 4-5 Hajhullás 6-12 Izomátalakulás 6-12 2-5 Zsír átalakulás 1-6 2-5 Menstruáció stop 2-6 Clitoris növekedés 3-6 1-2 Vaginalis atrophia 3-6 1-2 Hang mélyülés 6-12 1-2
Hosszú távú hatások Osteoporosis (tesztoszteron fenntartja a denzitás, tesztoszetron egy része convertálodik E2) Cardiovascularis rizikó (plazma leptin csökken, Creaktiv protein, TG, homocystein nő, inzulin szenzitivitás csökkent, de HDL nőtt) Emlőtumor (egy eset residualis emlőszövet) Ovarium, uterus tumor (nem növeli a rizikót) Morbiditás, mortalitás nem változik
MTF (male-to-female, férfiből nő)
MTF (male-to-female, férfiből nő) Oestrogen Per os oestradiol 2-6 mg/nap Ethinyloestradiol 100 ug/nap Transdermalis 0.1-0.4 mg 2x hetente Parenteralis 5-20 mg 2 hetente Antiandrogén Spironolactone 100-200 mg/nap Cyproteron acetat 50-100 mg /nap GnRh agonista 3.75 mg sc havonta Flutamide? Szint 200 pg/ml felett, tesztoszteron 55 ng/dl alatt
Mellékhatás-kontraindikáció Thromboemboliás megbetegedés macroprolactinoma Májfunctio emelkedés (3x) Emlő cc ISZB Cerebrovascularis megbetegedés Migrénes fejfájás
Hatás Kialakulás (hónap) Maximum (év) bőr 3-6 Libido csökkenés 1-3 3-6 Sp. erectio vége 1-3 3-6 Izomátalakulás 3-6 1-2 Zsír átalakulás 3-6 2-3 Emlő növekedés 3-6 2-3 Here atrophia 3-6 2-3 Szőr hullás 6-12 3 Hang változás? 1-2
Hosszú távú hatások Osteoporosis (ösztrogén önmagában fenntartja a denzitást, menopausa?) Cardiovascularis rizikó nő (testsúly, összzsírtömeg, visceralis, zsírszövet, TG,éhomi inzulinszint emelkedik, inzulin szenzitivitás csökken, HDL chol nő, vérnyomás emelkedik, arteriás stifnessrehátrányos hatás) Thromboemboliás megbetegedések főleg ethyniloestardiol (3x CV rizikó emelkedés, APC rezisztencia, plazma protein C emelkedés) Prolactinoma Emlő tumor (fibroadenoma, emlőcarcinoma) Prostata tumor (BPH, prostata carcinoma-általában későn kezdett cross-hormonterápiánál) Relativ 51% mortalitás, morbiditás emelkedés (főleg öngyilkosság, AIDS, tiltott gyógyszerek használata)
Követés Első évben 2-3 havonta nemi hormonszintek Májfunctio, vérkép, elektrolit, vesefunkcio BMD Hasi UH
Sebészi teendők Legalább 12 hónapos hormonkezelés után teljes élethez szükséges Plasztikai sebészet az érzésmegtartás mellett
Mikor kezdjünk hozzá? - Javaslat serdülő kor kialakulása környékén, nem előbb mint Tanner 2-3 Ilyenkor 80-90%-ban elmarad a nemi-dysphoria kialakulás Lényegesen kevesebb probléma otthon Gn-Rh ásával a pubertás késleltethető, a következő lépésig időt lehet nyerni Szupresszio reversibilis Ha később kezdünk hozzá a másodlagos nemi jelleg már irreverzibilisen kialakultak Holland tapasztalat alapján, akiknél serdülőkorban leállították a pubertást, és kezdték az ellenkező nem hormonpótlást 16 éves korban, egyik beteg sem gondolta meg magát később
Meddig adjuk? Várható menopausa Fiziológiásan idősebb korban tesztoszteron szint is csökken
Termékenység A hormonkezelés és műtétek hatására meddőké válnak Spermiumok fagyasztása Petesejt fagyasztás (béranyaság kérdése) Legfőbb etikai kérdés a születendő gyermek lelki fejlődése