3. szám. 59. évfolyam 2009. április 73-112. oldal

3. szám 59. évfolyam április 73-112. oldal

CONTENTS 73 MESSAGE OF EDITOR IN CHIEF (Zsuzsanna Szepezdi) PUBLICATIONS 75 Károly Hajnáczky: Hyperandrogenism in women REVIEW ON DRUGS (Judit Eggenhofer) 86 Judit Eggenhofer: Antiandrogens ADVERS REACTIONS (Sándor Elek) 90 About acne and its treatment Isotretinoine pregnancy prevention program BEHIND THE SCENES (Franciska Szabó) 93 Franciska Szabó: Background details of OGYI s public drug-database 95 Aida Kovács: Current events concerning regulations in force The Constitutional Court has annuled two provisions regulating the handling of patient data PRESS RELEASE 97 European Medicines Agency recommends suspension of the marketing authorisation of Raptiva (efalizumab) WHAT IS NEW AT EMEA? (János Borvendég) 98 János Borvendég: Report on CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) Meeting in February 99 Judit Eggenhofer: Report on COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) Meeting in March ADVERTISING CORNER (Ildikó Abádi-Erdei) 102 Ildikó Abádi-Erdei: Discount actions in pharmacies ACTUALITIES, RECENT PUBLICATIONS (Mária Terplan-Balogh) NEWLY MARKETING AUTHORIZED DRUGS (Zsuzsanna Csakurda-Harmathy) OGYI PUBLICATIONS (Anna Dobson V.) Főszerkesztő: SZEPEZDI ZSUZSANNA DR. Gazdasági főszerkesztő-helyettes: SOMODY GERTRUD Főszerkesztői tanácsadók: BORVENDÉG JÁNOS DR. EGGENHOFER JUDIT DR. ELEK SÁNDOR DR. GYURASICS ÁGNES DR. PAÁL TAMÁS DR. Felelős szerkesztők: GYÓGYSZEREINK: ABÁDINÉ ERDEI ILDIKÓ DR. OGYI-KÖZLEMÉNYEK: BOZSIK ERZSÉBET DR. Kommunikációs vezető: SZABÓ FRANCISKA Szerkesztők: CSAKURDÁNÉ HARMATHY ZSUZSANNA DR. DOBSON SZABOLCS DR. DOBSON V. ANNA OTTLIK MIKLÓSNÉ SÁNDOR MELINDA TERPLÁNNÉ BALOGH MÁRIA DR. Szerkesztőség: 1051 Bp., Zrínyi u. 3. Telefon: 06-1/886-9300, Fax: 06-1/886-9466 1972 Budpest 5, Pf.: 450., gyogyszereink@ogyi.hu Főszerkesztői telefon: 06-1/886-9320 A kiadásért felel: a Nexus Reklámügynökség Kft. ügyvezetője Főszerkesztő: Szepezdi Zsuzsanna dr. Kiadja a Nexus Reklámügynökség Kft. Cím: 1115 Budapest Bartók Béla u. 105 113. Telefon: 06-1/248-3100 Műszaki szerkesztő: Nexus btl Telefon: 06-1/248-3111 Hirdetésfelvétel: 06-1/248-3100 E-mail: gyogyszereink@ogyi.hu Nyomás: Htsart Nyomda Felelős vezető: Halász Iván Terjeszti az Országos Gyógyszerészeti Intézet a Magyar Posta útján Magyar Posta Rt. Hírlap-előfizetési és Elektronikus Posta Igazgatóság (HELP) Budapest, VIII. ker. Orczy tér 1. Levélcím: HELÍR 1900 Budapest, Fax: 06-1/303-3440 Megjelenik 16 400 példányban ISSN 1787-1204

Az országos gyógyszerészeti intézet kiadványa A Főszerkesztő rovata Szepezdi Zsuzsanna dr. Nagyon szerettem ott ülni a váróteremben, és várni valamit, és amikor az orvosi szoba ajtaja kinyílt, és tiszta fehérbe öltözve bejött Katz doktor, és odajött megsimogatni a fejem, akkor jobban éreztem magam, és erre való az orvostudomány. Kedves Kollégáink! (Émile Ajar: Előttem az élet) Őszinte megtiszteltetés számomra, hogy mostantól én köszönthetem Önöket! Kezükben tartva az új számot, valószínűleg Önök is észrevették, hogy kiadványunk újra megváltozott. Legutóbb négy éve történt jelentősebb átalakulás a Gyógyszereink életében. Akkor csatlakozott hozzá az OGYI- Közlemények. Így lett havi rendszerességgel megjelenő folyóirat belőle. Most újabb fordulóponthoz érkeztünk. Olvasóink megújult, színesebb formában vehetik kezükbe a lapot, megtartva a hagyományokat, de igazodva az OGYI újabb, nyitottabb arculatához is. Terveink szerint egyelőre évente hét számot jelentetünk meg, figyelembe véve azt is, hogy a honlapunkon mindig naprakészen találhatók meg a fontos információk. A régebbi rovatok mellett újabbak indításával kívánjuk folyóiratunkat még hasznosabbá, érdekessé tenni orvos és gyógyszerész kollégáink számára: ezúttal a Háttér című rovatunkat ajánlom kedves Olvasóink figyelmébe. Végül engedjék meg, hogy köszönetet mondjak Borvendég professzor úrnak, aki nagy szakértelemmel, nemzetközileg is elismert tudásával az elmúlt 18 évben a Gyógyszereink fő irányvonalát meghatározta, és dr. Eggenhofer Juditnak, aki 2005-től felelős szerkesztőként gondosan ügyelt arra, hogy a Gyógyszereink valóban minőségi és hiteles információkat közvetítsen minden érdeklődő szakembernek. Természetesen mindketten továbbra is aktívan részt vesznek a kiadvány szerkesztésében, szaktudásukkal, tapasztalataikkal is hozzájárulva Olvasóink igényes tájékoztatásához. A megújult szerkesztőség nevében is jó olvasást kívánok: A Főszerkesztő GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK 73

TARTALOM 73 A FŐSZERKESZTŐ ROVATA (Szepezdi Zsuzsanna dr.) TANULMÁNY 75 Hajnáczky Károly dr.: Nőgyógyászati hiperandrogén állapotok Bemutatjuk gyógyszereinket (Eggenhofer Judit dr.) 86 Eggenhofer Judit dr.: Antiandrogének Mellékhatás-figyelő ROVAT (Elek Sándor dr.) 92 Elek Sándor dr.: Az acne és kezelése Terhességmegelőzési program isotretinoin-kezelés során Háttér rovat (Szabó Franciska) 93 Szabó Franciska: Az Országos Gyógyszerészeti Intézet publikus adatbázisáról 95 Kovács Aida dr.: Jogszabályokat érintő aktualitások Az Alkotmánybíróság megsemmisített két, a betegek adatainak kezelését szabályozó rendelkezést Felhívás 97 Az EMEA a Raptiva (efalizumab) forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését javasolja Mi újság az EMEA-ban, az Európai Gyógyszerügynökségben? (Borvendég János dr.) 98 Borvendég János dr.: Beszámoló a CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) februári tevékenységéről, javaslatairól, munkájáról, eredményeiről 99 Eggenhofer Judit dr.: Beszámoló a COMP márciusi plenáris üléséről Hirdetési sarok (Abádiné Erdei Ildikó dr.) 102 Abádiné Erdei Ildikó dr.: Akciózó patikák Aktualitások, lapszemle (Terplánné Balogh Mária dr.) 104 A Hamisítás Elleni Nemzeti Testület önálló honlapot indított a hamis gyógyszerek veszélyeiről 104 A Magyar Egészségügyi Társaság tudományos konferenciája és közgyűlése 105 Kásler Miklós (szerk.): A komplex onkológiai diagnosztika és az onkoterápia irányelvei Könyvismertetés: Terplánné Balogh Mária dr. 107 Forgalomba hozatali engedélyek (Csakurdáné Harmathy Zsuzsanna dr.) január GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK OGYI-KÖZLEMÉNYEK (Dobson V. Anna) 111 Az OGYI hatáskörébe tartozó, törölt allopátiás gyógyszerkészítmények február 74

Fővárosi Önkormányzat Péterfy Sándor Utcai Kórház-Rendelőintézet és Baleseti Központ, Szülő-Nőbeteg Osztály NŐGYÓGYÁSZATI HiPERANDROGÉN ÁLLAPOTOK * Hajnáczky Károly dr. Nőknél a hiperandrogén állapotnak számos oka lehet. A kóros állapot funkcionális, organikus vagy iatrogén eredetű lehet. Kórosan fokozott androgéntermelés a petefészkekben, a mellékvesékben, valamint a periférián (bőr) történhet. A túlzott androgénhatás kozmetikai panaszokat, ovulációhiányt, menstruációs zavarokat, továbbá súlyos esetekben (virilisatio) jellegzetes morfológiai eltéréseket okozhat. A betegségcsoporton belül leggyakrabban előforduló kórkép a polycystás ovarium szindróma. A kóros állapotot jellegzetes hormonális és anyagcsere-eltérések jellemzik. A hyperandrogen állapot gyanújakor a kezelőorvosnak minden esetben törekednie kell a kóreredet pontos felismerésére. Napjainkban már számos gyógyszer áll rendelkezésünkre a hiperandrogén állapotok kezelésére, leggyakrabban az orális fogamzásgátló készítmények használatosak. Egyes esetekben műtéti eljárások (ékkimetszés, laparoszkópos fenestratio), illetve az androgéntermelő tumorok (petefészek, mellékvese) eltávolítása teszik lehetővé a betegek gyógyulását. Nőknél hiperandrogén állapotot tartósan és kórosan megnövekedett androgéntermelés és/vagy androgénhatás okozhat. A kóros állapot kialakulásában kóroki tényezőként az androgének fokozott termelődése mellett a megváltozott androgéntranszport, illetve a receptorsejtek fokozott érzékenysége is szerepelhet. A túlzott androgéntermelés adrenalis vagy ovarialis eredetű lehet. Ha a szállítófehérjék (nemihormon-kötő globulin, albumin) plazmaszintje csökken, következetesen nő a keringő szabad tesztoszteron plazmaszintje. Sok esetben a célszervekben (bőr, faggyúmirigyek, szőrtüszők, verejtékmirigyek) fokozott a legaktívabb androgént (dihidro-tesztoszteron) előállító enzim (5-alfa-reduktáz) aktivitása. A kizárólag a perifériás szövetekben keletkező dihidro-tesztoszteronra jellemző, hogy körülbelül 2,5-szer hatásosabb, mint maga a tesztoszteron. A felnőtt nőkre fiziológiásan jellemző androgénkoncentrációkat az 1. táblázatban tüntettük fel. Emberben a szőrnövekedés a bőrben lévő polysebaceus egységben történik, amely faggyú- és szőrtermelő részből áll. A szőr növekedése három szakaszra osztható: növekedési (anagen) fázis, amelyet a catagen fázis követ, majd végül a kihullás (telogen) fázis következik. Növekedésük kezdetén a szőrszálak vékonyak és pigmentmentesek (pihés), majd kialakul a végleges (terminális) szőrzet, amely megvastagodott és pigmentált szőrszálakból áll. A terminális szőrzet kialakulásához megfelelő androgénhatás szükséges. A szőrnövekedés anagen fázisának időtartama közvetlen összefüggést mutat a keringő androgének szintjével. A bőrben lévő 5-alfareduktáz enzim aktivitásának ugyancsak közvetlen hatása van a szőrnövekedés ütemére. Összefoglalva: a keringésben lévő androgének tartósan emelkedett szintje és/vagy fokozott 5-alfa-reduktáz-aktivitás következtében nőknél olyan régiókban is terminális szőrzet nőhet, ahol normálisan pihés szőrzet található [1, 2]. Nőknél a fennálló hiperandrogén állapot egyik jellegzetes tünete a fokozott szőrnövekedés. Említést érdemel, hogy még közel azonos androgénszintek esetén is jellegzetes földrajzi különbségek lehetnek a szőrnövekedés intenzitásában. Ugyancsak ismert, hogy a nők egy részénél jelentős szubjektív eltérések mutatkoznak testszőrzetük megítélésében. A mindennapi orvosi gyakorlatban jól használható szabály, hogy rendszeres menstruáció esetén a fokozott szőrnövekedést elsősorban kozmetikai problémának kell tekinteni. A klinikai gyakorlatban több fogalmat használunk a nőknél jelentkező fokozott szőrnövekedés leírására. Hypertrichosisról beszélünk normális helyen (végtagokon) észlelhető fokozott szőrnövekedés eseteiben. Hirsutismus esetén fokozott szőrnövekedés indul meg olyan helyeken, ahol normálisan nincs 1. számú táblázat Az androgénhormonok fiziológiás plazmakoncentrációi a női szervezetben SI-mértékegység Hagyományos mértékegység Átváltási hányados DHEA 0,44 2,6 nmol/l 1,27 7,5 ng/ml 0,3467 DHEA-S 2,2 9,2 μmol/l 820 3380 ng/ml 0,002714 Androszténdion 3,5 7,1 nmol/ l1 2 ng/ml 3,492 Tesztoszteron <3,5 nmol/ <1,0 ng/ml 4, 467 Dihidrotesztoszteron 0,17 1,0 nmol/l 0,05 0,29 ng/ml 3,47 Szabad tesztoszteron 5,0 25,0 pmol/l 1,5 10,0 pg/ml 3,33 GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK * A szerkesztőség felkérésére írt tanulmány. 75

Tanulmány 59. évfolyam 3. szám vagy minimális szőr található. Kóros szőrnövekedés indulhat meg az arcon, a mellbimbók körül, a linea alba mentén, a háton, a keresztcsont felett és a farpofákon. A kórkép rendszerint lassan fejlődik ki, virilisatio jelei nem társulnak hozzá, és a folyamat hátterében csak ritkán áll súlyos enzimdefektus vagy tumor. Ezzel szemben nagyon gyakorinak számít a petefészek eredetű diszfunkció, elsősorban a polycystás ovarium szindróma (PCOS vagy PCO-szindróma). A hirsutismusban szenvedő nők plazmájában mérhető tesztoszteronszint 5,25 nmol/l (1,5 ng/ml) alatti. A női hiperandrogén állapot legsúlyosabb formája a virilisatio, amely tartósan fennálló nagyfokú androgénhatás következtében alakul ki. A kórképre a hirsutismus okozta eltérések mellett férfias típusú kopaszodás, a hang mélyülése, testszerte jelentkező vázizomzat-növekedés, clitoris-hypertrophia, a mellek sorvadása, oligo- és amenorrhoea jellemző. Hirtelen jelentkező és gyorsan progrediálva virilisatióhoz vezető tünetek észlelésekor feltétlenül gondolni kell androgéntermelő daganat (mellékvese, petefészek) jelenlétének lehetőségére. A nőgyógyászati gyakorlat számára még néhány további hiperandrogén kórkép említést érdemel. Kriptogén hyperandrogenismus esetén a keringésbeli emelkedett androgénszint ellenére nem észlelhető hirsutismus, illetve acne. Klinikai jelentőségét az adja, hogy gyakran kíséri anovulatio. Az idiopathiás hirsutismus eseteiben a betegek vérében normális androgénszintek mérhetők. Az eltérés hátterében az androgének kórosan fokozott perifériás metabolizmusa áll, aminek jó jelzője az 5-alfa-androstan-3-alfa-bétadiol-glucuronid emelkedett plazmaszintje. Az idiopathiás hirsutismusban szenvedő nők fertilitása általában megtartott. Hiperandrogén krónikus anovulatio eseteiben a polycystás ovarium szindrómára jellemző hormonális eltérések ellenére az ovariumok makroszkópos és ultrahangos vizsgálatával nem lehet a jellegzetes morfológiai eltéréseket kimutatni. Nők androgén-anyagcseréje A női szervezetben az androgének de novo termelődése az ovariumokban és a mellékvesékben történik. A petefészkek elsősorban tesztoszteront, míg a mellékvesék főleg dehidroepiandroszteront (DHEA, amelynek laboratóriumban jól mérhető metabolitja a dehidroepiandroszteron-szulfát [DHEA-S]) termelnek. Az ovariumok theca-sejtjeiben történő tesztoszterontermelés LH-függő folyamat. Élettani körülmények között a ciklus első felében, különösen az ovulatio előtti LH-csúcs idején legintenzívebb a tesztoszteron- és az androszténdion-termelés. Ezzel ellentétben az adrenalis szexuálszteroid-termelés ACTH-dependens folyamat. Következésképpen a DHEA- és a DHEA-S-termelés intenzitása közel azonos a menstruációs ciklus minden szakaszában. Az androgénhormonokat hatáserősségük alapján két csoportra osztjuk: az erős (aktív) androgének (tesztoszteron, dihidro-tesztoszteron) és a gyenge (inaktív) androgének (androszténdion, DHEA, DHEA-S) csoportjára. Az eltérő hatáserősségű androgének extraglandularisan egymásba átalakulhatnak. Ez adja a gyenge androgének egyik klinikai jelentőségét, mivel bizonyos körülmények között aktív androgénekké képesek átalakulni. Normális körülmények között a női szervezet napi tesztoszterontermelése 0,35 mg körüli, amely részben az ovariumokban, részben pedig a gyenge androgének perifériás konverziójával történik. A nők élettani tesztoszterontermelésének mennyiségi viszonyait a 2. táblázatban foglaltuk össze. Egészséges női szervezetben a mellékvesék naponta 6 24 mg DHEA-S-t és körülbelül 1 mg androszténdiont választanak el. A vérben lévő tesztoszteronnak körülbelül 85%-a a nemihormon-kötő globulinhoz (SHBG) kapcsolódva kering. A plazma SHBGkoncentrációját hormonális hatások jelentősen képesek módosítani: az androgének, a hyperinsulinaemia és a fokozott pajzsmirigyhormon-termelődés csökkenti, míg az ösztrogének és a hypothyreosissal járó állapotok növelik. A keringésben lévő tesztoszteron fennmaradó mennyisége albuminhoz kötve (10 15%), illetve szabadon (1 2%) található. A tesztoszteron biológiai hatásait a célsejtekben részben közvetlenül, részben 5-alfa-dihidro-tesztoszteronná (DHT) átalakulva fejti ki. Az 5-alfa-reduktáz enzim hatására keletkező dihidro-tesztoszteron a legaktívabb androgénhormon. Hatáserőssége 2,5-szer nagyobb a tesztoszteronénál. A célsejtekbe került tesztoszteron egy részét a 3-alfa,3-bétaketoreduktáz enzim 3-alfa-, illetve 3-béta-androszténdiollá alakítja át. A klinikai gyakorlatban számos marker használatos a női szervezet androgéntermelésének megítélésére. Az ovariumok vonatkozásában a tesztoszteron, a mellékvesék vonatkozásában a DHEA-S, míg a periférián történő androgéntermelés intenzitásáról az 5-alfa-androsztén-3-alfabéta-diol-glükuronid plazmaszintje ad felvilágosítást. 2. számú táblázat A női szervezet normális napi tesztoszterontermelése 0,1 mg Petefészkek tesztoszteron/nap Androszténdion Perifériás átalakulás tesztoszteron DHEA tesztoszteron Napi teljes tesztoszterontermelés 0,2 mg tesztoszteron/nap 0,05 mg tesztoszteron/nap 0,35 mg A nők életében két élettani állapot ismert, amely relatív hyperandrogenismussal jár. Ezek egyike a pubertás kezdetén jelentkezik, mivel a mellékvesék jelentősen megnövekedett DHEA-S-termelését az ovariumok inaktív állapota miatt a szervezet még nem képes ösztrogén-/ progeszteron-termeléssel ellensúlyozni (élettani, ACTHfüggő relatív hiperandrogén állapot). A másik ilyen állapot a perimenopauza időszakára jellemző, amikor is a gonadotrop hormonok fokozott elválasztása növe- 76

59. évfolyam 3. szám Tanulmány li a petefészkekbeli androgéntermelést (élettani, LHdependens relatív hiperandrogén állapot). A folyamat következtében jelentkező fokozott androgénhatást az ovariumok hanyatló ösztrogéntermelése nem képes megfelelő módon kompenzálni. 3. számú táblázat A női hiperandrogén állapot hátterében álló leggyakoribb megbetegedések Perifériás Mellékvese eredetű Petefészek eredetű Terhesség Iatrogén Idiopathiás hirsutismus Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) Virilizáló mellékvese-daganatok Cushing-szindróma Polycystás ovarium szindróma (PCOS) Hyperthecosis ovarii Androgéntermelő ovarium-tumorok Hyperreactio luteinalis Luteoma ovarii Gyógyszerek: danazol, anabolikus szteroidok A női hiperandrogén állapotok tünettana és jellegzetességei A tüneteket illetően utalunk a bevezető részben leírtakra. Általánosságban elmondható, hogy a viszonylag gyakran előforduló hirsutismus hátterében ritkán áll klinikailag jelentős alapbetegség (tumor, súlyos enzimdefektus). Polycystás ovarium szindrómában szenvedő betegeknél gyakran észlelhetők a hirsutismus tünetei. A nagyon ritkán előforduló virilisatio hátterében rendszerint hormontermelő daganat áll, ezért a hirtelen jelentkező és gyorsan progrediáló hirsutismust különösen virilisatio tüneteivel társulva minden esetben ki kell vizsgálni tumor (ovarium, mellékvese, paraneoplasticus szindróma) irányában is. A hiperandrogén állapot kezdetének időpontja és esetleges menstruációs zavarral való társulása jelentős anamnesztikus segítséget jelenthet. A congenitalis adrenalis hyperplasia későn manifesztálódó (late-onset) formáira az alacsony testmagasság, a clitoris-hypertrophia, a késői menarche és a családi halmozódás jellemző. A polycystás ovarium szindrómára jellemző, hogy a hirsutismus a pubertás idején kezdődő menstruációs vérzészavarhoz társul. Idiopathiás hirsutismus esetén serdülés alatt kezdődik a seborrhoea és az acnék megjelenése, és nagyon gyakori a családi halmozódás is, menstruációs zavarok társulása azonban nem jellemző. Végül említést érdemel a nemzetközi irodalomban gyakran előforduló HAIRAN-szindróma, amelyet a hyperandrogenismus (hirsutismus), az inzulinrezisztencia és az acanthosis nigricans együttes fennállása jellemez (az acanthosis nigricans a bőrfelszínből kiemelkedő, fokozottan pigmentált elváltozásokat jelent, amelyek főleg a tarkón, a nyakon és a hónaljban fordulnak elő). A HAIRAN-szindróma leggyakrabban PCO-szindrómához és hyperthecosis ovarii kórképéhez társul. A nőgyógyászati hiperandrogén állapotok okai A nőgyógyászati gyakorlatban hiperandrogén állapotot leggyakrabban a mellékvesék és az ovariumok megbetegedései, valamint a perifériás androgén-anyagcsere zavarai okoznak. A női hyperandrogen kórképek felosztása a 3. táblázatban látható. 1. Idiopathiás hirsutismus Ezt a leggyakrabban előforduló, genetikailag meghatározott, hiperandrogén állapotot az androgén-anyagcsere perifériás zavarának is nevezik. Az utóbbi meghatározás jobban kifejezi a betegség hátterében álló kórélettani történést, mivel ilyen esetekben fokozott a tesztoszteron dihidrotesztoszteron átalakulás a pilosebaceus egységekben. A hirsutismust panaszoló betegek általában rendszeresen jelentkező menstruációs vérzésről számolnak be. A keringő androgének (tesztoszteron, DHEA) basalis plazmaszintjei a normális referenciatartományban vannak, az 5-alfa-reduktáz enzim fokozott aktivitását közvetett módon jelző 5-alfa-androsztén-3-alfa-béta-diol koncentrációja azonban emelkedett a betegek plazmájában. Normális androgénszintek mellett észlelhető hirsutismus eseteiben nem szükséges a fenti metabolit vérszintjének meghatározására törekedni, mivel ekkor a hirsutismus egyértelműen bizonyítja a fokozott intenzitású androgénmetabolizmust. Célszerű azonban kitérni az SHBG kötőkapacitásának laboratóriumi mérésére (így adatot kapunk a szabadon keringő androgén arányáról [szabadandrogén-index]), hiszen a hiperandrogén tünetek hátterében normális androgénszint mellett az alacsony SHBG-szint is lehet oki tényező. 2. Mellékvese eredetű hiperandrogén állapotok 2.1. Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) A congenitalis adrenalis hyperplasia vagy más néven adrenogenitalis szindróma betegségcsoportba a szteroidbioszintézis ötféle veleszületett zavara tartozik. Az autoszomális recesszív öröklődésmenetet mutató betegségcsoport közös jellemzője a kortizolszintézis elégtelensége. A CAH valamennyi formájára jellemző, hogy a fokozott ACTH-termelés következtében a mellékvesék megnagyobbodnak és az enzimblokk előtti szteroidok felszaporodnak. A kialakult kóros állapot következtében a glüko- és a mineralokortikoidok, valamint a szexuálszteroidok szintézisének különböző súlyosságú zavarai jönnek létre. A leány és fiú újszülötteken a génhibára jellemző klinikai eltérések ész- 77

Tanulmány 59. évfolyam 3. szám lelhetők. A szülészeti és a neonatológiai gyakorlat számára kiemelendő, hogy az ún. átmeneti külső nemi jelleggel világra jött leány újszülöttek esetében feltétlenül gondolni kell a CAH lehetőségére is (átmeneti jellegű külső nemi szervekről clitoris-hypertrophia és labialis fúzió esetén beszélünk), különösen akkor, ha a 2 4. postnatalis héten hányás és perifériás keringési elégtelenséget jelző tünetek is társulnak a genitalis eltérésekhez. Ilyen esetekben feltétlenül indokolt gyermekgyógyász-endokrinológus szakorvos segítségét kérni [3, 4]! A kortizolbioszintézis veleszületett zavarait és a 21-hidroxiláz enzim defektusainak klinikai felosztását a 4. táblázatban tüntettük fel. 4. számú táblázat A congenitalis adrenalis hyperplasia okai A kortizolbioszintézis veleszületett zavarai 21-hidroxiláz-defektus 11-béta-hidroxiláz-defektus 3-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-defektus 17-alfa-hidroxiláz-defektus Congenitalis lipoid adrenalis hyperplasia A 21-hidroxiláz enzim defektusai Klasszikus formák: Sóvesztő-virilizáló forma Egyszerű virilizáló (nem sóvesztő) forma Felnőttkori formák Későn manifesztálódó (late-onset) forma Rejtett (kriptogén) variáns A nőgyógyászati gyakorlat számára részletes említést érdemel a 21-hidroxiláz-defektus későn manifesztálódó (late-onset) formája. Az enzimdefektus enyhe formája következtében kialakuló hiperandrogén tünetek a pubertás idején kezdődnek. A betegség előfordulásának gyakorisága 0,1 0,2%. A második életévtizedben vagy a harmadik évtized elején jelentkező menstruációs vérzési rendellenességek és a hirsutismus tüneteinek társulásakor mindenképpen indokolt a kórkép lehetőségére gondolni. A late-onset forma kórélettana nagyon hasonló a PCO-szindrómára jellemző folyamatokhoz. A 21-hidroxilázdefektus late-onset formáinak a PCO-szindrómától történő elkülönítésében az első lépés a reggeli basalis 17-hidroxiprogeszteron-szint mérése (részletesebben információk a belgyógyászati endokrinológia témakörében). Végül röviden említést érdemel a 21-hidroxiláz-defektus rejtett (kriptogén) formája. Családi érintettség esetén, klinikailag panasz- és tünetmentes nőknél stimulációs próbával (ACTH-teszt) mutatható ki: a stimulációs próba fokozott androgénválaszt vált ki. Ez az állapot rendszerint nem igényel kezelést. 2.2. Androgéntermelő mellékvese-daganatok Az androgéntermelő mellékvesekéreg-daganatok becsült incidenciája 2/1 000 000 fő/év. A tumorok közel fele benignus (adenoma). A malignus formák (carcinoma) is hasonló gyakorisággal fordulnak elő. Bármely életkorban jelentkezhetnek, leggyakrabban a 4. és az 5. életévtizedben okoznak klinikai tüneteket. A daganatok nagy mennyiségű C19-szteroidot (DHEA, DHEA-S, androszténdion) termelnek, tesztoszteront rendszerint nem szintetizálnak. Az érintett betegek plazmájában mérhető magasabb tesztoszteronszintek a DHEA-S és az androszténdion perifériás átalakulásából származnak. Az androgén-túltermelés mellett a tumorok közel negyede kortizolt (Cushing-szindróma) és ritkán mineralokortikoid hatású dezoxikortikoszteront termel kóros mennyiségben. Az androgéntermelő mellékvesekéreg-daganatok okozta tünetek rendszerint hirtelen jelentkeznek, gyors progressziót mutatnak, és nagyon gyakran alakulnak ki súlyos virilisatióra jellemző eltérések is. A tumor pubertáskor előtti manifesztációjára az alacsony testmagasság, az emlőnövekedés teljes hiánya és az elsődleges amenorrhoea jellemző. Glükokortikoid-túltermelés esetén Cushing-szindróma tünetei is jelentkeznek. A szülészeti és nőgyógyászati gyakorlat számára kiemelendő, hogy a Cushing-szindróma következtében kialakuló striák szélessége meghaladja az 1 cm-t, alapjuk pedig lividen elszíneződött (ellentétben a terhesség és az elhízás során kialakulóval, amelyek 1 cm-nél keskenyebbek és nincsenek elszíneződve). A ritkán jelentkező mineralokortikoid- (főleg dezoxikortikoszteron-) túltermelést jellemzően magas vérnyomás kíséri. Az androgéntermelő mellékvesekéreg-daganatokra 22 μmol/l (8000 ng/ml) feletti DHEA-S-koncentráció és 7 nmol/l-t (2,0 ng/ ml-t) meghaladó basalis plazma-tesztoszteronszint jellemző. Ezekben a hormonálisan aktív daganatokban is hiányzik az élettani feedback. Ez a magyarázata annak, hogy a mellékvesekéreg-szuppressziós (kis és nagy dózisú dexamethason) és -stimulációs (ACTH) próbák lényegesen nem képesek megváltoztatni a kóros basalis hormonszinteket. A mellékvesekéregből kiinduló hormontermelő daganatok kórismézésében, és főként azok lokalizálásában a képalkotó vizsgálatoknak (mellékveseultrahang, -CT, ritkán -MR) meghatározó szerepük van. Ritkán további lokalizációs vizsgálatok is szükségessé válnak (e vonatkozásban is utalunk a megfelelő belgyógyászati endokrinológiai munkákban szereplő leírásokra). Az androgéntermelő petefészek-daganatok szövettani felosztása az 5. táblázatban látható. 5. számú táblázat Az androgéntermelő petefészek-daganatok szövettani felosztása Granulosa-sejtes daganatok Theca-sejtes daganatok Sertoli Leydig-sejtes daganatok (androblastoma) Leydig-sejtes daganatok (hilus-sejtes daganat) Gynandroblastoma 78

59. évfolyam 3. szám Tanulmány 2.3. Cushing-szindróma Cushing-szindróma a glükokortikoid hatású hormonok tartós túltermelése vagy terápiás célú alkalmazása következtében kialakuló, jellegzetes tünetekkel járó megbetegedés. Ez a nagyon ritkán előforduló kórkép a nőgyógyászati endokrinológiai gyakorlatban kétféle módon merülhet fel. Egyrészt a Cushing-szindróma egyes formáiban kórosan fokozott androgéntermelés jelentkezhet; másrészt a nőgyógyászati androgéntermelő tumorok (bár leggyakrabban az adrenalis formák) glükokortikoid hatású kortizolt is termelhetnek (20 30%). Közleményünk témája szempontjából a szindrómát az alábbiak szerint lehetne röviden összefoglalni. A nem iatrogén eredetű Cushing-szindróma becsült incidenciája 3,5/1 000 000 fő/év. Az endogén Cushingszindróma kóreredete többféle lehet: az esetek 70%-át a Cushing-kór teszi ki, amely az agyalapi mirigyben lévő ACTH-termelő (corticotrop) adenoma következtében jön létre. Az esetek további 30%-a mellékvese eredetű (adenoma, carcinoma), illetve paraneoplasticus szindróma (ectopiás ACTH-termelés) részeként jelentkező folyamat. A Cushing-szindrómában szenvedő nők 80%-ánál rarovagy amenorrhoea alakul ki. Emellett gyakran lehet PCOszindrómára jellemző hormonális és ultrahangos morfológiai eltéréseket kimutatni. A Cushing-szindróma elkülönítő kórismézésekor először ki kell zárni az ún. pseudo-cushing állapotokat, azaz az alkohol indukálta, a depresszió, illetve gyógyszerek okozta, továbbá a glükokortikoid-rezisztencia következtében kialakuló eltéréseket. A belgyógyászati endokrinológia tárgykörébe tartozó Cushing-szindróma kivizsgálásakor leggyakrabban a plazmakortizolszint napszaki ritmusát és a vizelettel ürített szabad kortizol mennyiségét vizsgálják, valamint a szuppressziós (dexamethason)-teszteket alkalmazzák. A további vizsgálatok (ultrahang, CT, MR, esetleg szelektív katéteres vérvételi eljárások) a folyamat lokalizálásában nyújtanak segítséget. 3. Petefészek eredetű hiperandrogén állapotok 3.1. Polycystás ovarium szindróma és hyperthecosis ovarii A polycystás ovarium szindrómára klinikailag a petefészkek jellegzetes morfológiai elváltozásai mellett hirsutismus, gyakori elhízás és tartós anovulatióval társult raro-, illetve amenorrhoea és következményes sterilitás jellemző. Hormonszintvizsgálatokkal funkcionális androgéntúltermelés, valamint nagyon gyakran inzulinrezisztencia és hyperinsulinaemia okozta eltérések mutathatók ki. A PCOS az egyik leggyakoribb nőgyógyászati endokrinológiai kórkép, becsült incidenciája 3 5% körül mozog. A hyperthecosis ovarii nem túl gyakori, kétoldali petefészek-megnagyobbodással és fokozott androgéntermeléssel járó, jóindulatú kórkép. Ezt a kóros állapotot számos szerző a PCOS végső stádiumának tartja. Elkülönítő kórismézési jelentősége miatt még két további kórkép is említést érdemel; ezek egyike a hiperandrogén krónikus anovulatio, amelyre a PCO-szindróma jellegzetes klinikai és laboratóriumi eltérései jellemzőek (de ultrahangvizsgálattal nem lehet kóros szerkezeti eltérést kimutatni az ovariumokban). A másik kórkép a petefészkek ún. kiscisztás degenerációja, amely egyoldali, hormonálisan inaktív folyamat. Az elváltozásra számos, gombostűfejnyitől cseresznye nagyságig terjedő, víztiszta folyadékkal telt ciszta kialakulása jellemző, különösen az érintett petefészek kéregállományában. A petefészek kiscisztás degenerációjának kóreredete jelenleg még nem minden részletében ismert. 3.1.1. A PCO-szindróma etiológiája és patogenezise Annak ellenére, hogy közel háromnegyed évszázad telt el azóta, hogy Stein és Leventhal elsőként írta le a tünetegyüttest, még mindig számos nyitott kérdés áll fenn a PCOS kóreredetét illetően, noha ma már könyvtárat megtöltő irodalmi adat áll rendelkezésünkre a szindrómáról. A napjainkban leginkább elfogadott elmélet szerint komplex genetikai eltérés és környezeti tényezők (elhízás) halmozódása együttesen felelősek kialakulásáért. Jelenleg a szakirodalomban kétféle genotípust különböztetnek meg: a klasszikus PCO-szindrómára jellemző genotípust és a hyperandrogenismus ellenére rendszeres vérzésekkel és ovulációval járó változatot. A rendelkezésre álló vizsgálati adatok egyrészt a központi neuroendokrin szabályozás zavarát mutatják, másrészt pedig perifériás eredetű, komplex (petefészek, mellékvese, inzulin-anyagcsere) hormonális eltérésekre utalnak. A PCOS kialakulásában valószínűleg alapvető szerepet játszik a mellékvesekéreg (genetikailag meghatározott) fokozott működése. Létrejöttében az elhízásnak és/vagy a fokozott stimulációnak egyaránt szerepe lehet. Az elhízás lehetséges szerepére utal, hogy testsúlycsökkenés hatására csökken az LH és az androgének plazmakoncentrációja, a vérzések rendszeressé válnak és az esetek többségében ovuláció is jelentkezik. A mellékvesekéreg fokozott működésére az emelkedett kortizolszint utal. Mint ismeretes, a plazmában lévő androgének elsősorban az androszténdion a perifériás szövetekben ösztrogénekké főleg ösztronná képesek átalakulni. Az átalakulás arányos az egyén súlyfeleslegével. A fokozott konverzió eredményeként a betegek plazmájában nő az ösztron/ösztradiol hányados értéke. A hyperinsulinaemia és az androgén emelkedett szérumszintje következtében csökken az SHBG plazmaszintje, aminek eredményeként pedig nő a szabad tesztoszteron és a szabad ösztradiol vérszintje. A szabad ösztradiol emelkedett koncentrációja miatt csökken az FSH- és fokozódik az LH-elválasztás a hypothalamus hypophysis-rendszerben. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy az LH/FSH arány PCOszindróma esetén megfigyelt jellegzetes emelkedésére más kórélettani magyarázatok is felmerülnek. A nagy LH/FSH arány mindenesetre tény (míg CAH-ban az LH inkább szupprimált). Megemlítjük, hogy PCO-szindrómás betegek- 79

Tanulmány 59. évfolyam 3. szám nél a GnRH-teszt során rendszerint fokozott LH-válasz jelentkezik. A csökkent FSH-stimulus hatására zavart szenved a tüszők növekedése. A fokozott LH-hatás serkenti a petefészkek androgéntermelését. A folyamat intenzitását tovább növeli az inzulin- és az inzulinszerű növekedési faktor (IGF I) emelkedett szérumszintjének LH-érzékenységet növelő hatása. A lokálisan emelkedő androgénkoncentrációk pedig folliculus-atresiát okozhatnak. A PCO-szindrómában szenvedők ACTH-szintje normális, fokozott azonban a zona reticularis ACTH-érzékenysége (ACTH-teszt). A betegek plazmájában körülbelül 20%-ban emelkedett prolaktinszint (20 30 mg/l) mérhető. A PCO-szindrómás betegeknél laboratóriumi vizsgálatokkal normális vagy csökkent FSH-szint mutatható ki. Az LH-szint emelkedett, szinte mindig 8 IU/l feletti. Az LH/ FSH arány általában 2 feletti. A tesztoszteron plazmakoncentrációja 2,0 3,5 nmol/l, az androszténdion-koncentráció pedig 10,1 18,0 nmol/l körüli. Hozzávetőlegesen az esetek felében mutatható ki emelkedett DHEA-S-szint, amely az esetek egyharmadában meghaladja a 9,0 mmol/l értéket. Az SHBG-szint csökkent. A PCO-szindróma jellegzetes ovarialis morfológiai eltéréseinek hormonális hátterét így lehetne röviden összefoglalni: fokozott LH-stimulus hatására theca-, stroma- és hilussejt-hypertrophia alakul ki; a szisztémásan és lokálisan megnövekedett androgénkoncentráció következtében a tunica albuginea megvastagszik; a csökkent FSH-stimulus és a fokozott androgénhatás következtében a tüszők érése zavart szenved, és folliculus-atresia alakul ki. 3.1.2. Tünettan és klinikai jellemzők A PCOS klinikai tünettanára a nagyfokú változatosság jellemző. A jellegzetes menstruációs zavar és a hirsutismus rendszerint röviddel a menarchét követően jelentkezik. A tünetek állandóak vagy csak lassú progressziót mutatnak. Az esetek egyharmadában raro-, míg kétharmadában amenorrhoea áll fenn. Ezekben az esetekben a szövettani vizsgálat proliferációs szerkezetű endometriumot (40%), illetve hyperplasia simplex endometriit (60%) mutat. A funkcionális hiperandrogén állapot következtében a tünetek széles skálája alakulhat ki, amely az enyhe acnétól a súlyos hirsutismusig terjedhet. A kórosan fokozott szőrnövekedés jelentkezése és súlyossága nagymértékben függ a bőrben lévő 5-alfa-reduktáz enzim aktivitásától. Hirsutismus az esetek több mint kétharmadában jelentkezik. Az elhízás becsült gyakorisága PCO-szindrómában 50% körüli. Az acanthosis nigricans az elhízott PCO-szindrómás betegek felét érinti. PCO-szindrómában fizikális és ultrahangvizsgálattal megnagyobbodott petefészkeket lehet kimutatni, amelyek volumene 10 ml feletti. Termékeny korú nők esetében az ép ovariumok átlagos térfogata 4,7 5,2 ml közötti [6, 7, 8]. A petefészkek stroma-állományát érintő hyperthecosis ovarii esetén a PCO-szindrómára jellegzetes tünetek röviddel a menarche után jelentkeznek. Folyamatos progressziót mutatva, 40 éves kor körül rendszerint már súlyos hirsutismus vagy akár enyhe virilisatio alakulhat ki az érintett betegeknél. Ekkorra a plazmában mérhető tesztoszteronszint hasonlóan a petefészek és a mellékvese tesztoszterontermelő tumoraihoz 7,0 nmol/l (2,0 ng/ml) feletti. A kórkép biztos diagnózisa szövettani vizsgálattól kap megerősítést! A megnagyobbodott petefészkek mikroszkópos vizsgálatával a luteinizált theca-sejtek szokatlanul nagy száma látható, szigetszerű elrendezésben. A thecasejt-szigetek a folliculusoktól távol helyezkednek el. Jelenleg a kutatók többsége az ovarium-stroma hyperthecosist a PCO-szindróma legsúlyosabb formájának tekinti. 3.1.3. Diagnózis és elkülönítő kórismézés A PCO-szindróma diagnózisának felállítása komplex folyamat. A jellegzetes klinikai kép és az idült anovulatio bizonyítása mellett egyéb vizsgálatok elvégzése is indokolt. A laboratóriumi vizsgálatok (kóros gonadotropinelválasztás és fokozott androgénszekréció), és főleg az ultrahangvizsgálat elvégzése elengedhetetlen feltételei a kórisme felállításának. A PCO-szindróma kórisméjének felállításához szükséges ismérveket a 6. táblázatban foglaltuk össze. A Rotterdamban 2003 májusában elfogadott ajánlás szerint legalább két ismérv jelenléte szükséges a kórisme felállításához [9]. 6. számú táblázat A PCO-szindróma diagnosztikus ismérvei A. Az alábbi 3 kritériumból legalább 2 jelen van Oligoamenorrhoea és/vagy anovulatio Hiperandrogén állapot biokémiai (gonadotropinok és androgének) és klinikai jelei Jellegzetes ultrahang-morfológiai kép B. Egyéb endokrin betegség fennállása kizárható A PCO-szindróma jellegzetes klinikai tüneteit és a jellemző hormonszinteket fentebb már ismertettük. A PCO-szindróma endokrinológiai kórismézése során két elvre feltétlenül tekintettel kell lenni: 1) mindenképpen ki kell zárni az androgéntermelő (ovarium, mellékvese) tumor jelenlétét és 2) törekedni kell a funkcionális androgén-hiperszekréció eredetének a felkutatására, mivel ezekben az esetekben a hiperandrogén állapot egyaránt lehet petefészek vagy kevert (ovarium, mellékvese) eredetű, továbbá a kizárólag mellékvese eredetű hiperandrogén állapotok is gyakran okoznak menstruációs és ovulációs zavarokat. Végül, de nem utolsósorban, hatásos kezelés csak az androgén-hiperszekréció eredetének ismeretében alkalmazható. A PCOszindrómáéhoz a megtévesztésig hasonló tünetekkel jellemezhető betegségeket a 7. táblázatban foglaltuk össze. Itt röviden szeretnénk szólni a kortizolrezisztencia kórképéről. Ezt a nagyon ritkán előforduló öröklődő betegséget a glükokortikoid-receptor genetikai hibája okozza. 80

59. évfolyam 3. szám Tanulmány 7. számú táblázat PCO-szindrómához hasonló eltéréseket mutató kórképek Congenitalis adrenalis hyperplasia: 21-hidroxiláz-defektus 11-béta-hidroxiláz-defektus 3-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-defektus Cushing-szindróma Androgéntermelő mellékvese-daganatok Kortizolrezisztencia A hypothalamus hypophysis-rendszeren érvényesülő negatív visszacsatolás (feedback) hiánya miatt fokozódik az ACTH-termelés, aminek következtében a kortizol túlprodukciója mellett androgén- és mineralokortikoidtúltermelés is kialakul. A betegségre akkor indokolt gondolni, ha hyperandrogenismusban szenvedő nőnél Cushing-szindróma tünetei nélkül magas és/vagy dexamethasonnal nem szupprimálható kortizolszint mérhető. A funkcionális hyperandrogenismust okozó állapotok kimutatására és elkülönítő kórismézésére számos eljárás ismert. Ezek a módszerek a mellékvese eredetű androgénhiperszekréció mennyiségi megítélésére is alkalmasak. A szerző saját gyakorlatában a következő eljárást alkalmazza: a spontán vagy gesztagén adása után jelentkező vérzés 3 7. napja között vett vérmintából tesztoszteron- és DHEA-S-meghatározás történik. Vérvétel után a betegek öt napig napi 2 mg (4 0,5 mg) dexamethasont kapnak, amit ismételt vérvétel követ és a vérmintából DHEA-S-, tesztoszteron- és kortizolszintmérést végzünk. (Ha lehet, indokolt az androgén-anyagcsere egészét jól jellemző szabad tesztoszteron plazmaszintjének meghatározását előnyben részesíteni.) A teszt felvilágosítással szolgál a mellékvesekéreg szupprimálhatóságának mértékéről. Egyebek között a megtartott feedback a tumor lehetősége ellen szól, a kortizol plazmaszintjének vizsgálata pedig a glükokortikoidanyagcseréről tájékoztat. A szupprimálható kortizolszint alapján kizárhatók a pseudo-cushing-állapotot okozó betegségek, valamint a Cushing-szindróma egyes formái. A jelenleg elfogadott álláspont szerint az ultrahangvizsgálat elengedhetetlen feltétele a PCOS kórismézésének. Az Adams által leírt (1985) PCO-szindróma jellegzetes ismérvei a következők: a megnagyobbodott petefészkek megvastagodott tokja alatt legalább nyolc, 10 mm-nél kisebb átmérőjű ciszta látható; felszaporodott, hiperechogén stroma, amely a petefészek térfogatának több mint 25%-át teszi ki. Ismételten szeretnénk hangsúlyozni, hogy a 7. táblázatban feltüntetett kórképekben nagyon gyakori a fenti morfológiai kép! (Megjegyzés: az ultrahangvizsgálatot megelőzheti a hormonszinteltérések laboratóriumi vizsgálata.) A PCOS kezelése gyógyszeres és műtéti úton lehetséges. A kezelési módot meghatározza, hogy a beteg szabályos menstruációs vérzést és/vagy terhességet szeretne-e. A testsúly csökkentése és a fokozott fizikai aktivitás minden esetben indokolt. A cikluszavarok és a hyperandrogen tünetek kezelése a következő gyógyszerekkel lehetséges: orális fogamzásgátlók, androgénantagonisták (cyproteronacetát, flutamid), 5-alfa-reduktáz-gátlók (finaszterid), egyéb antiandrogén hatású készítmények (spironolacton) és az inzulinérzékenységet fokozó szerek (metformin). Meddőség kezelése gyógyszeres és/vagy műtéti eljárásokkal történhet. A farmakoterápiára alkalmazható szerek körébe tartoznak a clomifen-citrát, az FSH-készítmények (esetleg LHlökésterápiával kiegészítve), a metformin; a sebészeti eljárások köre az ékkimetszést és a laparoszkópos fenestratiót öleli fel [10, 11]. 3.2. Androgéntermelő ovarium-daganatok A petefészekben előállított androgének (androszténdion, tesztoszteron) élettani körülmények között az aromatáz enzim közreműködésével alakulnak ösztrogénekké (ösztron, ösztradiol). Az androgének egyrészt a női szervezet ösztrogénszintézisének nélkülözhetetlen előanyagai, másrészt viszont a petefészkekbeli kórosan magas androgénszint a tüszők atresiáját okozza. A petefészektumorok többféle mechanizmussal képesek nagy mennyiségű aktív androgént előállítani. A daganatot alkotó sejtek keletkezhetnek androgénszintetizáló képességgel rendelkező sejtekből, de kiindulhatnak olyan sejtekből is, amelyek elvesztették aromatázaktivitásukat; emellett származhatnak a petefészekben lévő mellékvesekéreg-maradványokból is. Az embrionális fejlődés idején az ivarlécből granulosaés Sertoli-sejtek, a gonadostromából pedig a theca- és Leydig-sejtek, illetve fibroblastok keletkeznek. Ez a magyarázata annak, hogy a petefészkek ivarléc és stroma eredetű daganatai igen változatos szerkezeti képet és hormonális aktivitást mutathatnak. A petefészek eredetű, hormonálisan aktív daganatok ösztrogéneket, androgéneket, humán choriongonadotropint, tiroxint és szerotonint termelhetnek. Felosztásuk szövettani alapon történik, amelyet az 5. táblázatban foglaltunk össze. A granulosa-sejtes daganatok döntő többsége ösztrogéneket termel, ritkán (2-3%) jellemző rájuk a fokozott androgéntermelés. Leggyakrabban 50-60 éves korban jelentkeznek. A theca-sejtes daganatok szinte mindig ösztrogéneket, elvétve pedig androgéneket termelnek. A Sertoli Leydig-sejtes daganatok általában 20-30 év körüli nők szervezetében manifesztálódnak, androszténdiont és tesztoszteront termelnek. Az ilyen típusú tumorok szulfatázaktivitásuk révén képesek a keringő DHEA-S-t felvenni és azt aktív androgénekké átalakítani. Ezek a tumorok az esetek háromnegyed részében okoznak virilisatiót. A Leydig-sejtes tumorokra rendszerint menopausát követően kialakuló, súlyos hiperandrogén tünetek jellemzőek. A gynandroblastomák, szerkezeti felépítésüktől függően, változó mértékben termelhetnek androgéneket és ösztrogéneket. 81

Tanulmány 59. évfolyam 3. szám Az androgéntermelő petefészek-daganatok tüneteit jelentkezésük időpontja és hormonális aktivitásuk határozza meg. Rendszerint hirtelen kezdődő, gyorsan progrediáló, súlyos virilisatióhoz vezető tüneteket okoznak. A basalis hormonvizsgálatok többnyire alacsony LH-szintet és jelentősen megemelkedett 7,0 nmol/l (2,0 ng/ml) feletti tesztoszteronértékeket mutatnak. A stimulációs, illetve a szuppressziós próbák nagyon gyakran kétes eredményt mutatnak. Általában képalkotó eljárásokkal, ritkábban szelektív vérvételi módszerekkel lehet a tumort lokalizálni. A daganatok jellemzően kis mérete miatt a laparoszkópia alkalmazása ritkán jelent diagnosztikus segítséget. 3.3. Hyperreactio luteinalis és luteoma Terhesség alatti androgéntúltermelést leggyakrabban theca-lutein ciszta (hyperreactio luteinalis), illetve luteoma okozhat. A megbetegedést a humán choriongonadotropin (hcg) fokozott termelődése vagy az arra fennálló fokozott érzékenység okozza. A hcg LH-szerű hatása következtében a theca- és a stroma-sejtekben jellegzetes morfológiai és funkcionális eltérések jöhetnek létre. A petefészkek mérete jelentősen növekedhet, és fokozott mértékben termelhetnek androgéneket (androszténdion, tesztoszteron). A granulosa-sejtekben morfológiai eltérések nem mutathatók ki. A szülést követően rendszerint spontán megszűnnek a jellegzetes hormonális és morfológiai eltérések. A hyperreactio luteinalis kórképét a hcg-re fokozott érzékenységet mutató theca- és stroma-sejtekben jelentkező reakció okozza. A kialakuló petefészek-megnagyobbodás rendszerint kétoldali. A petefészkek tokja alatt számos follikuláris jellegű ciszta alakul ki. A kórkép gyakran társul ovulációindukciós kezeléshez is. Mola hydatidosa esetén körülbelül 50%-os, míg choriocarcinomában szenvedők körében 10%-os gyakorisággal lehet a kórképet észlelni. Anyai hirsutismus vagy virilisatio az esetek negyedében alakul ki. A magzati virilisatio kialakulása nem jellemző. A luteomák terhesség alatt jelentkező jóindulatú, hcg-függő solid tumorok. Anyai hiperandrogén állapotra jellemző tünetek az esetek 25 40%-ában jelentkeznek. A kórisme felállítására rendszerint a gyors anyai virilisatiót okozó tünetek miatt kerül sor. Viszonylag gyakran okozzák a leánymagzatok virilisatióját is, amelynek súlyossága szoros korrelációt mutat a köldökzsinórvérben mérhető androgénkoncentrációval [12, 13]. 4. Iatrogén hyperandrogenismus Gyógyszer okozta hiperandrogén állapotot leggyakrabban danazol tartós alkalmazásakor, illetve anabolikus hatású szteroidok szedésekor lehet észlelni. Az utóbbiakat a sportteljesítmény növelése, a libidó fokozása és a kedélyállapot javítása céljából szokták szedni. A hiperandrogén állapotok elkülönítő kórismézése A nőgyógyászati hiperandrogén állapotok elkülönítő diagnózisa során több alapelvre mindenképpen indokolt tekintettel lenni. Csak ily módon lehet a súlyos diagnosztikus tévedéseket elkerülni, illetve a helyes kezelési módot megválasztani. 1) A kóros állapot metabolikus szindróma (elhízás, hyperinsulinaemia, kóros lipidanyagcsere, hypertonia) része is lehet. A hyperinsulinaemia fennállására az alacsony SHBG-szint is utal. 2) A fennálló hiperandrogén állapot kóreredete lehet adrenalis (ACTH-dependens), ovarialis (LH-dependens) vagy idiopathiás (perifériás) folyamat. A kórelőzmény körültekintő felvétele és az alapos fizikális vizsgálat elvégzése ezekben az esetekben is nélkülözhetetlen. Mindenképpen indokolt rákérdezni a betegség családi előfordulására, a tünetek kezdetekor betöltött életkorra, a kezdeti tünetek súlyosságára és progressziójuk gyorsaságára. A iatrogén eredetű és a terhesség alatt jelentkező ovarialis tumor okozta hiperandrogén állapot kórismézése az anamnézisen és a fizikális vizsgálati leleten alapul. A női hiperandrogén állapotok többsége a PCO-szindróma körébe tartozó, LH-függő folyamat. A nőgyógyászati endokrinológiai gyakorlatban leggyakrabban az idiopathiás hirsutismus, a PCO-szindróma és a congenitalis adrenalis hyperplasia late-onset formái fordulnak elő. Az androgéntermelő tumorok előfordulása nagyon ritka. Az idiopathiás hirsutismusban szenvedő nők menstruációja általában rendszeres, a plazma tesztoszteronszintje 5,25 nmol/l (1,5 mg/ml) alatti. A CAH late-onset formái a 2. életévtizedben vagy a 3. életévtized első éveiben manifesztálódnak. Jellemző a családi halmozódás, az alacsony termet, a clitoris-hypertrophia és a menstruációs rendellenességek társulása. A pubertáskorban kezdődő menstruációs zavarok és a hirsutismus jelentkezése PCOszindrómára tereli a gyanút. A virilisatióra a hirtelen kezdet és a gyors progresszió a jellemző. Adrenalis eredet esetén a DHEA-S plazmaszintje meghaladja a 22 μmol/l-t (8000 ng/ml), ovarialis folyamat esetén pedig a tesztoszteronszint 7,0 nmol/l (2,0 ng/ml) feletti. Hirsutismus és virilisatio tüneteinek jelentkezésekor Cushing-szindrómára jellemző fizikális eltéréseket (holdvilágarc, livid striák, jellegzetes szomatikus zsíreloszlás) is indokolt keresni. Klinikai gyanú esetén előbb a pseudo- Cushing-állapotot okozó betegségeket kell kizárni, majd a Cushing-szindrómát okozó alapbetegség felismerésére kell törekedni. A női hiperandrogén állapotok kórismézésének következő lépését a basalis hormonszint-meghatározások jelentik. A hirsutismusban szenvedő betegek plazmájában mérhető normális tesztoszteron- és DHEA-S-szint a folyamat idiopathiás jellege mellett szól. A magas LH/FSH hányadoshoz társuló, kismértékben emelkedett tesztoszteron- és DHEA-S-szint a PCO-szindróma jellegzetessége. Az emel- 82

59. évfolyam 3. szám Tanulmány kedett 17-hidroxi-progeszteron-szint CAH-ra utal. A jelentősen emelkedett basalis tesztoszteronszint normális vagy csak enyhén emelkedett DHAE-S-szinttel kísérve ovarialis eredetű tumorok eseteiben fordul elő. Izolált DHEA-Sszint-emelkedés adrenalis hyperplasia vagy tumor (alacsony ACTH-szint), illetve az agyalapi mirigy adenomája (magas ACTH-szint) esetén fordul elő. Szükség esetén funkcionális teszteket végzünk. CAH gyanújakor intravénás ACTH-tesztet kell végezni, amikor is CAH fennállásakor a 17-hidroxi-progeszteron-szint jelentős emelkedése következik be (>1000 µg/dl). A hoszszan tartó, kis dózisú dexamethason-teszt (napi 4 0,5 mg dexamethason 5 7 napon át) hatására csökkenő DHEA-Sszint adrenalis hyperplasia mellett szól. Adrenalis tumor és az agyalapi mirigy ACTH-termelő adenomája esetén az élettani feedback hiánya miatt nem változik a DHEA-Sszint. A dexamethason hatására nem, de ösztrogéntartalmú antikoncipiens adására csökkenő tesztoszteronszint LHfüggő ovarialis folyamatot jelez. Az ösztrogéntartalmú fogamzásgátlóra nem csökkenő magas tesztoszteronszint a petefészkek hormontermelő tumoraira jellemző. Androgéntermelő tumor hormonális kimutatása után képalkotó vizsgálatokkal törekszünk annak lokalizálására. Az esetek többségében ultrahang-, CT- vagy MR-vizsgálat elvégzése elegendő. Ritkán szelektív vénás vérvétellel (véna suprarenalis) nyert mintákból történő hormonszint-meghatározások is szükségessé válhatnak. Az idiopathiás hirsutismus kezelése Az idiopathiás hirsutismus hatásos kezelésekor minimálisan három hónap elteltével észlelhető a klinikai tünetek javulása. Napjainkban számos gyógyszeres lehetőség ismert a kórkép kezelésére. A leggyakrabban alkalmazott kétkomponensű orális fogamzásgátló készítmények többféle mechanizmussal fejtik ki terápiás hatásukat. A szintetikus ösztrogénkomponens az LH-termelés visszaszorításával mérsékli a petefészkekben az androgének szintézisét, a beteg plazmájában pedig növeli az SHBG-koncentrációt, amelynek következtében csökken a biológiailag aktív szabad tesztoszteron vérszintje. A gesztagén összetevő gátolja a bőrben lévő 5-alfa-reduktáz enzim aktivitását. Az erős gesztagén hatású cyproteron-acetátnak további előnyös hatása is ismert: a vegyület kompetitív antagonizmus útján képes a tesztoszteron kötődését gátolni az androgénreceptorokon. Ezen a téren további ígéretes kezelési lehetőséget jelent a szintén a progeszteronszármazékok csoportjába tartozó chlormadinon-acetátot tartalmazó kombinációk alkalmazása. Az említett gyógyszerformák kiváló hipoandrogén hatásuk mellett jó cikluskontrollt biztosítanak, nemkívánatos hatásaik gyakorisága pedig elenyésző. A nagyon költséges GnRH-agonista-kezelés kizárólag hirsutismus fennállásakor nem jön szóba; csak súlyos, ovarialis eredetű hiperandrogén folyamatokban jelenthet kivételes kezelési alternatívát. Az elterjedten használt gombaellenes szer, a ketokonazol az ovarialis és az adrenalis eredetű androgéntermelést egyaránt gátolja. Napi 200 mg-os adagban, két részre elosztva, a PCO-szindróma és az idiopathiás hirsutismus kezelésére használatos. Hátránya, hogy májkárosodást okozhat (vigyázat, halálos kimenetelű májtoxicitást is leírtak!). Az aldoszteronantagonista hatású spironolacton több támadási ponton fejti ki hatását a hiperandrogén kórképek kezelése során. A petefészek eredetű androgéntermelés csökkentésén túl az androgénreceptorokat és az 5-alfareduktáz enzim működését is gátolja. Napi adagja 50 200 mg közötti. A kezelés alatt a vérnyomást (hipotenzió), a plazma Na- és K-szintjét (hyperkalaemia) és gyakran a májműködést is indokolt rendszeresen ellenőrizni. Sajnos tartós alkalmazása során meglehetősen gyakran lép fel menstruációs zavar [14, 15]. További terápiás lehetőséget jelenthet az 5-alfa-reduktáz enzimet gátló finaszterid, illetve a kompetitív androgénreceptor-antagonista flutamid alkalmazása Az utóbbi gyógyszer a hazánkban jelenleg érvényben lévő előírások alapján csak előrehaladott prosztata-carcinoma kezelésére rendelhető. A finaszterid pedig a benignus prostata-hyperplasia kezdeti és fenntartó kezelésére javallt. A nőgyógyászati hiperandrogén állapotok gyógyszeres kezelésének néhány lehetőségét a 8. táblázatban foglaltuk össze. Az androgéntermelő daganatok kezelése A petefészkek hormontermelő daganatai általában enyhén malignusak vagy benignus természetűek. Kezelésük rendszerint a méh- és a kétoldali függelék eltávolításából áll, kivéve, ha a beteg fiatal és még szülni szeretne. Ekkor a tumort tartalmazó adnexum eltávolítása és a beteg szoros követése a választandó eljárás. A mellékvesékben lévő, hormonálisan aktív tumor esetén adrenalectomia végzése jön szóba. 8. számú táblázat Nőgyógyászati hiperandrogén állapotok gyógyszeres kezelése Hormonális eltérés Választandó kezelés Tesztoszteron orális antikoncipiens (OAC) DHEA-S [< 13,8 μmol/l (5,0 ng/ml)] OAC DHEA-S [< 13,8 μmol/l (5,0 ng/ml] dexamethason (DXT) Tesztoszteron, DHEA-S [< 13,8 μmol/l (5,0 ng/ml)] OAC és DXT Tesztoszteron és DHEA-S normális spironolacton Rövidítések: OAC orális fogamzásgátlók; DXT dexamethason 83

Tanulmány 59. évfolyam 3. szám Irodalom 1. Wilson JD, Griffin JE, Russel DW. Steroid 5-reductase 2 deficiency. Endocr. Rev. 1993;14:577. 2. Russel DW, Wilson JD. Steroid 5-alfa-reductase: Two genes/two enzymes. Ann. Rev. Biochem. 1994;63:25. 3. Niederland T, Sólyom J, Sasvári Sz.M, Nagy S. Sikeres prenatalis diagnosztika és terápia congenitalis adrenalis hyperplasiában. Gyermekgyógyászat 1997;4:37. 4. New MI, Carlson A, Obeid J. et al. Prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia in 532 pregnancies. J. Clin. Endoc. Metab. 2001;86(12):5651. 5. Pang S. Congenital adrenal hyperplasia. Endoc. Metab. Clin. N. Am. 1997;26:853. 6. Szilágyi A, Szabó I. A polycystás ovarium syndroma etiológiája, diagnosztikája és kezelése. Magyar Nőorvosok Lapja 2005;68:235. 7. Balen AH, Laven JS, Tan SL et al. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: International consensus definitions. Hum. Reprod. Update 2003;9:505. 8. Franks S. Polycystic ovary syndrome: A changing perspective. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1989;31:87. 9. The Rotterdam ESHRE/ASMR-sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003. consensus on diagnostic criteria and long term heath risks related polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2004;81:19. 10. Szőczei B, Fenyőházi J. PCO-syndromás betegek kezelése recombináns FSH készítménnyel. Magyar Nőorvosok Lapja 2000 63:305. 11. Kovács P. Metformin alkalmazása inzulinrezisztens PCOS betegek kezelésében. Magyar Nőorvosok Lapja 2004;67:149. 12. Whitecar MP, Turner S, Higby MK. Adnexal masses in pregnancy: a review of 130 cases undergoing surgical management. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999;181:7. 13. McClamrock HD, Adashi EZ. Gestational hyperandrogenism. Fertil Steril 1992;57:257. 14. Cumming D, Yang JC, Rebar RW et al: Treatment of hirsutism with spironolactone. JAMA 1982;247:1295. 15. Venturoli S, Fabbri R, Dal Prato L et al. Ketoconazole therapy for women with acne and/or hirsutism. J. Clin. Endoc. Metab. 1990;71:335. K á r o l y H a j n á c z k y : Hyperandrogenism in women Several causes can result in hyperandrogenism in women. The causes of this pathological condition may be functional, organic and iatrogenic. The origin of the excessive androgen production can be in the adrenal glands, the ovaries or can be peripheral (skin). The excessive androgenic effect can cause cosmetic complaints, anovulation, bleeding disorders, and furthermore typical body symptoms (virilisation) in the most serious cases. The most frequently occurring syndrome within this group of diseases is the polycystic ovary syndrome. This syndrome results in typical hormonal and metabolic changes. Physicians have to concentrate on establishing the exact diagnosis in case of a high suspicion of hyperandrogenic conditions. Nowadays, several types of medicines are available for the treatment of hyperandrogenism, of which oral contraceptives are the most frequently utilized. Surgical procedures (wedge resection, laparoscopic ovarian drilling) and removal of the androgen-producing tumors (adrenal glands, ovary) are performed in special cases as a therapeutic option. Köszönetnyilvánítás: Ezúton is szeretnék köszönetet mondani dr. Tóth Miklós adjunktus úrnak a kézirat alapos átolvasásáért és a tőle kapott hasznos tanácsokért. Közlésre érkezett: 2008. december 15. Levelezési cím: dr. Hajnáczky Károly 1113 Budapest, XI. Bartók B. u. 66. 84

Bemutatjuk gyógyszereinket Rovatvezető: Eggenhofer Judit dr. Tisztelt Olvasó! Rovatunkban ezúttal a különböző hatásmechanizmusú így a receptorgátló, illetve az enzimgátló antiandrogén hatóanyagokról olvashatnak. Számos más esethez hasonlóan így most is az egyes hatóanyagok esetében az originális készítmények mellett több generikum is forgalomban van. Ez utóbbiak alkalmazási előírásai bizonyos mértékben eltérhetnek az originális készítményhez tartozó szövegétől. Rovatunkban az ismertetés elsősorban az originális készítményekre épül. A Rovatvezető Hatóanyag Védett név és gyógyszerforma Forgalmazó cég ciproteron-acetát Androcur 50 mg, 100 mg tabletta* Bayer Schering Pharma AG ciproteron acetát + etinil-ösztradiol Diane 35 drazsé* Bayer Schering Pharma AG Cypromix bevont tabletta* Minerva drazsé* Bayer Schering Pharma AG Bayer Schering Pharma AG flutamid Flutamide Abbott 250 mg tabletta* Abbott Laboratories Kft. Flutam 250 mg tabletta* Fluprost 250 mg tabletta* Fugerel tabletta* Flutasin 250 mg tabletta* Prosztika 250 mg tabletta* ratiopharm Hungária Kft. Lisapharm S.p.A Schering-Plough Europe Ltd. Actavis Group PTC ehf. TAD Pharma GmbH finaszterid Proscar 5 mg filmtabletta MSD Magyarország Kft. Andofin 5 mg filmtabletta* Finasterid Sandoz 5 mg filmtabletta* Finpros 5 mg filmtabletta* Prosterid filmtabletta* Gerot Pharmazeutika GmbH Sandoz Hungária Kft. KRKA d.d. Richter Gedeon Nyrt. Sterakfin 5 mg filmtabletta* Hyplafin 5 mg filmtabletta* Finasterid-Teva 5 mg filmtabletta* Finasterid-Sanofi 5 mg filmtabletta* Finasterid Orion 5 mg filmtabletta* Finasterid Pliva 5 mg filmtaletta* Finasteride Aurobindo 5 mg filmtabletta* Finasteride Pharmacenter 5 mg filmtabletta* Megjegyzés: a *-gal jelölt készítmények segédanyagként laktózt tartalmaznak! Pharmaceutical Jelfa Company GmbH Actavis Group PTC ehf. Teva Gyógyszergyár Zrt. sanofi-aventis Zrt. Orion Corporation Pliva Hungária Kft. Aurobindo Pharma Ltd. Pharmacenter Hungária Kft. GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK 85

Bemutatjuk gyógyszereinket 59. évfolyam 3. szám Antiandrogének Eggenhofer Judit dr. Az androgén hormon aktivitását csökkentő hatóanyagok két fontos csoportja a kompetitív androgénreceptorantagonisták és az 5-alfa-reduktáz-gátlók. Kompetitív androgénreceptor-antagonisták Az ide sorolható hatóanyagok közül a két leggyakrabban alkalmazott vegyület a ciproteron-acetát és a flutamid. Ciproteron-acetát A ciproteron-acetát a kompetitív androgénreceptorgátló tulajdonságából eredő antiandrogén hatása mellett erős gesztagén hatással is rendelkezik, továbbá csökkenti az FSH és az LH elválasztását. Nők esetében az androgéndependens állapotokat így a kóros szőrnövekedést hirsutismusban, az androgén alopeciát és a fokozott faggyúmirigy-működést acne és seborrhoea esetén kedvezően befolyásolja azáltal, hogy megakadályozza az androgén célszervhez való kötődését. Az androgénkoncentráció csökkenésének, amelyet a ciproteron-acetát antigonadotrop tulajdonsága eredményez, járulékos terápiás hatása van. Az elváltozások a kezelés befejezése után reverzibilisek. A Diane 35 drazséval amely ciproteron-acetát és etinil-ösztradiol kombinációja történő kezelés alatt az ovarialis funkciók gátoltak. Férfiak esetében a ciproteron-acetát-kezelés csökkenti a nemi ösztönt és a potenciát, valamint gátolja a gonádok működését. Ezek az elváltozások is a kezelés befejezése után reverzibilisek. A ciproteron-acetát kompetitív gátló hatása révén az androgéndependens célszervekben megvédi a prosztatát a gonád és/vagy a mellékvesekéreg eredetű androgének hatásától. A ciproteron-acetátnak centrális gátló hatása van. Az antigonadotrop hatás a herékben a tesztoszteronszintézis, és következetesen a tesztoszteron szérumkoncentrációjának csökkenéséhez vezet. A ciproteron-acetát antigonadotrop hatása akkor is érvényesül, ha a hatóanyagot GnRH-agonistával kombinálják ilyenkor csökkenti az utóbbi hatóanyagcsoporttal kiváltott kezdeti tesztoszteronszint-növekedést. Nagy dózisú ciproteron-acetát-kezelés hatására a prolaktinszint enyhe emelkedését figyelték meg. A ciproteron-acetát orális alkalmazást követően széles dózistartományban teljesen felszívódik. A maximális szérumszint kb. 3 óra elteltével alakul ki. Ezután a hatóanyag szérumszintje 43,9 ± 12,8 órás terminális felezési idővel 24 120 óra alatt lecsökken. A ciproteronacetát hidroxilezéssel és konjugációval metabolizálódik. A humán plazmában fő metabolitja a 15-béta-hidroxiszármazék. A ciproteron-acetát 1. fázisú metabolizmusát főként a CYP3A4 citokróm P450 enzim katalizálja. A beadott dózis kisebb része változatlan formában az epével ürül, nagyobb része azonban metabolitok formájában a vizelettel és az epével választódik ki, 3:7 arányban. A renális és a biliáris kiválasztódás felezési ideje 1,9 nap. A plazmából a metabolitok hasonló felezési idővel (1,7 nap) eliminálódnak. A ciproteron-acetát a plazmában szinte kizárólag kötött formában albuminoz kötődve van jelen. Mivel proteinkötődése nem specifikus, az SHBG- (sex hormone binding globulin) szint változásai nem befolyásolják a ciproteron-acetát farmakokinetikáját. Ismételt napi adagolás során a plazmából (szérum) a terminális diszpozíció hosszú felezési idejének, valamint a napi gyógyszerbevételnek megfelelően a szérumban kb. 3-szoros ciproteron-acetát akkumuláció várható. A ciproteron-acetát abszolút biohasznosulása 88%-os. Terápiás javallata Javallatok nők esetében Nők súlyos androgenizációs jelenségei: nagyfokú hirsutismus, súlyos, androgén eredetű alopecia, ami gyakran acne és/vagy seborrhoea súlyos formáival társul. Ivarérett korban ösztrogéntartalmú készítménnyel (Diane 35 drazsé) kell kombinálni. Javallatok férfiak esetében Férfiak kórosan megváltozott nemi ösztönének (szexuális deviációk) csökkentése. Inoperábilis prosztata-carcinoma antiandrogén kezelése. A 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta terápiás javallata csak ez utóbbi javaslatra korlátozódik. Nők esetében, ha a gyógyszermentes időszakban a vérzés elmarad, a kezelést fel kell függeszteni, és gyógyszerszedés folytatása előtt a terhesség fennállását ki kell zárni. A ciklikus kombinált kezelésben részesülő nőknek mindig a nap adott időszakában kell bevenniük a tablettát. Ha több mint 12 óra telt el a Diane 35 drazsé szedésének szokott időpontja óta, a fogamzásgátló hatás az adott ciklusban csökkenhet. Figyelembe kell venni azokat a speciális előírásokat is, amelyeket a Diane 35 drazsé kísérőiratai tartalmaznak az ilyen esetekre vonatkozóan (különös tekintettel a fogamzásgátlás megbízhatóságára és a kimaradt adagokra vonatkozó ajánlásokat). Ha e ciklus után a vérzés elmarad, a gyógyszer- 86

59. évfolyam 3. szám Bemutatjuk gyógyszereinket szedés folytatása előtt ki kell zárni a terhesség fennállását. A ciproteron-acetát szedésének kimaradása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, és áttöréses vérzést okozhat. A kimaradt tablettát figyelmen kívül kell hagyni (nem szabad dupla adagot bevenni az elfelejtett tabletta pótlására), és a gyógyszerszedést a szokott időben kell folytatni a Diane 35 drazséval együtt. Méheltávolítást vagy menopausát követően, ha sem a ciklusszabályozás, sem a fogamzásgátlás nem szükséges, a ciproteron-acetát önmagában is szedhető. Férfi betegek kezelése esetén a terápiás hatás stabilizálódásához a ciproteron-acetátot hosszabb időn át amennyiben lehetséges, egyidejűleg pszichoterápiával kiegészítve kell alkalmazni. Nem alkalmazható a pubertás befejeződése előtt, mivel a növekedésre kifejtett kedvezőtlen hatás és a még instabil endokrin működés hátrányos befolyásolása nem zárható ki. A kezelés során a máj- és mellékvesekéregfunkciót, valamint a vérképet (vörösvértestszámot) rendszeresen ellenőrizni kell. Terhesség és szoptatás idején alkalmazása ellenjavallt. Figyelmeztetni kell azokat a betegeket, akiknek a munkája nagyfokú koncentrálóképességet igényel (pl.: járművezetés vagy baleseti veszéllyel járó munka végzése), hogy a ciproteron-acetát fáradtságot idézhet elő és a kezdeményezőkészség csökkenését okozhatja, valamint károsan befolyásolhatja a koncentrálóképességet. Ciproteron acetát + etinil-ösztradiol A szőrtüszőmirigy amely faggyúmirigyből és hajfolliculusból áll a bőr androgénérzékeny komponense. Az acne, a seborrhoea, a hirsutismus és az androgén alopecia a célszervek rendellenes működéséből adódó klinikai állapotok, amit a fokozott érzékenység vagy az androgén hormonok magas plazmaszintje okozhat. A két összetevő előnyösen befolyásolja a hiperandrogén állapotot: a ciproteron-acetát az androgénreceptoron kompetitív antagonista, a célsejtekben gátolja az androgénszintézist, és antigonadotrop hatása révén az androgén-plazmakoncentráció csökkenését hozza létre. Ezt az antigonadotrop hatást erősíti az etinil-ösztradiol, amely a nemihormon-kötő fehérje (SHBG) plazmaszintjét is szabályozza. Ezáltal csökken a keringésben a szabad, biológiailag elérhető androgénkoncentráció. A kezelés általában 3 4 hónapos időtartam után az acnés bőrelváltozás gyógyulásához vezet. A haj és a bőr túlzsírosodása általában ennél hamarabb megszűnik, éppúgy, mint a seborrhoeát gyakran kísérő hajhullás. A hirsutismus enyhe formájában szenvedő nők esetében különösen, ha az arcszőrzetük növekszik meg kismértékben az eredmény csak hónapokig tartó kezelés után jelentkezik. A gyógyszerkombináció fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásából következik. Legfontosabb ezek közül az ovuláció gátlása és a cervixnyák tulajdonságainak megváltozása. Alkalmazása esetén szabályosabbá válnak a menstruációs ciklusok, enyhébb lefolyású a menstruáció, és csökken a havi vérzés intenzitása. Az utóbbi változás csökkentheti a vashiányos anémia kialakulásának veszélyét. Az orálisan alkalmazott etinil-ösztradiol gyorsan és tökéletesen felszívódik. A Diane 35 bevételét követően a legmagasabb szérumkoncentráció 1,6 óra alatt alakul ki. A felszívódás és a first-pass hatás során az etinil-ösztradiol nagymértékben metabolizálódik, ezért az átlagos orális biohasznosulása kb. 45%, amely 20 65% között jelentős individuális eltéréseket mutat. Az etinil-ösztradiol nagymértékben, de nem specifikusan kötődik a szérum-albuminhoz (kb. 98%), és emeli a nemi hormon-kötő fehérje (SHBG) szérumszintjét. Az etinil-ösztradiol mind a vékonybél mucosájában, mind pedig a májban konjugálódik. Az etinil-ösztradiol elsősorban aromás hidroxilációval metabolizálódik, de az alifásan hidroxilált és a metilált származékoknak is széles skálája képződik, amelyek szabad, illetve glükuronidált és szulfatált metabolitok formájában vannak jelen. Az etinil-ösztradiol szérumszintje két fázisban csökken, kb. 1 órás, illetve 10 20 órás felezési idővel. Változatlan formában nem ürül. A metabolitok a vizelettel, illetve az epével 4:6 arányban ürülnek. A metabolitok exkréciójának felezési ideje kb. 1 nap. Az egyensúlyi plazmaszint (steady-state állapot) a kezelési ciklus második felére alakul ki, amikor a szérumszint már kb. 60%-kal meghaladja az egyszeri dózisra jellemző értéket. Terápiás javallata A 0,035 mg etinil-ösztradiolt és 2 mg ciproteronacetátot tartalmazó készίtményeink terápiás javallatai a következők: Diane 35 drazsé Nők androgénfüggő kórképeinek kezelése. Ide tartoznak az acne súlyosabb formái, amelyeket seborrhoea, gyulladás, illetve nodusok kísérnek (acne papulopustulosa, acne nodulocystica), valamint az androgen-alopecia és a hirsutismus enyhébb formái. Cypromix bevont tabletta A Cypromix kizárólag a nők alábbi betegségeinek kezelésére javasolt: Orális antibiotikumok tartós adására sem reagáló súlyos acne, seborrhoeával vagy anélkül. Enyhe hirsutismus. Bár a Cypromix orális fogamzásgátló hatással is rendelkezik, csak a fenti kórképekben szenvedő, hormonkezelésre szoruló nők ellátására alkalmazható. Kizárólag fogamzásgátlásra ez a készítmény nem ajánlott. 87

Bemutatjuk gyógyszereinket 59. évfolyam 3. szám A kezelést 3 4 hónappal azután ajánlott abbahagyni, hogy az alkalmazást indokló tünetek teljes mértékben megszűntek. A Cypromix-kezelést nem szabad orális fogamzásgátlás céljából folytatni. Ha az androgéndependens tünetek újból jelentkeznek, a Cypromix-kezelés ismét alkalmazható. Minerva drazsé Nők androgénfüggő kórképeinek kezelésére. Ide tartoznak az acne súlyosabb formái, amelyeket seborrhoea, gyulladás, illetve nodusok kísérnek (acne papulopustulosa, acne nodulocystica), valamint az androgen-alopecia és a hirsutismus enyhébb formái. A fenti készίtmények férfiaknál nem alkalmazhatók. Terhesség és szoptatás időszakában ellenjavalltak. Flutamid A flutamid nem-szteroid antiandrogén hatóanyag. Az androgénreceptorokon közvetlen gátló hatást fejt ki. Állatkísérletes vizsgálatok szerint erős antiandrogén hatásának alapja az androgén felvételének és/vagy a sejtmaghoz történő kötődésének gátlása a célszervben. Amennyiben a flutamidot műtéti vagy gyógyszeres kasztrációval kombinálva alkalmazzák, egyidejűleg elérhető mind a testicularis, mind az adrenalis eredetű androgénaktivitás szuppressziója. A flutamid orálisan adva jól felszívódik. Jelzett flutamiddal végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a hatóanyag gyorsan és nagymértékben metabolizálódik, a metabolitok 8 órával a beadás után a plazmában még kimutathatók. A beadás utáni első két napon az alkalmazott adagnak mintegy 46%-a a vizelettel, 2%-a a széklettel ürül. A radioaktív marker a metabolizmus során leválik a flutamidról, és a jelzőként használt trícium triciált víz formájában retenciót mutat, ezért a kiürülés látszólag lassul. Valójában a metabolizmus és a kiválasztás két napon belül csaknem teljes mértékben lezajlik. A maximális plazmakoncentráció (t max ) 2,21 ± 0,54 óra alatt alakul ki. Az átlagos relatív biohasznosulás a referenciakészítményhez viszonyítva 101,9% (a farmakológiailag aktív metabolitra, a hidroxiflutamidra vonatkoztatva). Terápiás javallata Előrehaladott stádiumban lévő, olyan prosztatacarcinomás betegek kezelése, akiknél a tesztoszteronhatás szuppressziója indikált. Bevezető terápiaként LHRHanalóggal együtt vagy orchiectomiával összekapcsolva (komplett androgénblokád), valamint olyan betegeknek, akik már LHRH-analóg szereket kaptak, vagy már megtörtént a herék sebészeti eltávolítása. Egyéb endokrin kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegek számára is javasolt, ha az endokrin terápia szükségessége fennáll. Beszűkült veseműködés esetén óvatosan adandó. A májfunkció időszakonkénti (havonta legalább egy alkalommal történő) ellenőrzése szükséges, különösen akkor, ha a májkárosodás első klinikai jelei mutatkoznak (pl. viszketés, sötét színű vizelet, tartós étvágycsökkenés, sárgaság, fájdalom a has jobb felső részén, nem specifikus grippeszerű panaszok). A beteget a kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a gyógyszer májműködést befolyásoló lehetséges hatásáról. Az ilyen tünetek jelentkezéséről a kezelőorvost tájékoztatni kell, és a gyógyszer szedését abba kell hagyni. Alkalmazása csak férfi betegeknek indokolt. Arra az esetre, ha mégis nőknél kerülne sor alkalmazására, meg kell jegyezni, hogy terhes vagy szoptató nők körében végzett vizsgálat nem történt. Adott esetben a lehetséges következményeket figyelembe kell venni (magzatkárosodás, kiválasztódás az anyatejjel). A kezelés alatt fogamzásgátló módszer bevezetése és annak szoros ellenőrzése javasolt. A lehetséges mellékhatások, úgy mint a szédülés és a zavartság, befolyásolhatják a gépjármű-vezetési képességet és a gépek üzemeltetéséhez szükséges éberséget. 5-alfa-reduktáz-gátlók Az 5-alfa-reduktáz enzim gátlói a természetes eredetű 3-keto-4-en szerkezetű szteroidoknak (progeszteron, 4-andoszten-3,17-dion, 17-hidroxi-progeszteron) az úgynevezett preandrogen karaktere antiandrogénként történő alkalmazhatóságukat megkérdőjelezi. Az 5-alfa-reduktáz enzim gátlók közül gyógyszerhatóanyagként a finaszterid került bevezetésre. Finaszterid A finaszterid a humán, II-es típusú 5-alfa-reduktáz enzim kompetitív gátlója, amely intracelluláris enzim a tesztoszteront az erősebb androgén hatású dihidrotesztoszteronná (DHT) alakítja. Benignus prosztatahyperplasiában (BPH) a prosztata megnagyobbodása összefüggést mutat a prosztatában végbemenő tesztoszteron DHT-átalakulással. A finaszterid igen hatékonyan csökkenti a keringő és a prosztatabeli DHT menynyiségét. A finaszterid az androgénreceptorokhoz nem kötődik. Férfiak esetében orális 14 C-finaszterid beadását követően a vizeletben a beadott mennyiség 39%-a jelent meg metabolitok formájában (a vizeletben a gyógyszer változatlan formában jóformán nem is volt kimutatható), és a beadott mennyiség 57%-a a széklettel választódott ki. Ez idáig két metabolitot azonosítottak, amelyek a finaszterid 5-alfa-reduktáz-gátló aktivitásának csak töredékével rendelkeznek. A finaszterid orális biohasznosulása az intravénás referenciaértékhez képest körülbelül 80%-os, amit az étkezés nem 88

59. évfolyam 3. szám Bemutatjuk gyógyszereinket befolyásol. A plazmabeli csúcskoncentráció a gyógyszerbevétel után mintegy két órával alakul ki, a teljes felszívódás 6 8 órát vesz igénybe. A keringésben a gyógyszer körülbelül 93%-ban kötődik fehérjéhez. Időseknél a finaszterid eliminációja kissé lelassul. A 18 60 éves korosztályra átlagosan jellemző, körülbelül 6 órás eliminációs felezési idő a 70 év feletti korosztályban hosszabb, átlagosan 8 óra. Ennek klinikai jelentősége nincs, és nem indokolja az adag csökkentését. Az egyszer alkalmazott 14 C-finaszterid kiürülésében nem volt különbség az egészségesek és a krónikus vesebetegségben szenvedők (akiknek kreatinin-clearance értéke 9 55 perc/ml közötti volt) között. A vesebetegek és az egészségesek között a fehérjekötődés sem különbözött. A normális esetben a vese által kiválasztott metabolitok egy része azonban a székletben jelent meg. Úgy tűnik tehát, hogy a metabolitok csökkent húgyúti kiválasztásához a fekális exkréció arányos növekedése társul. Dialízisre nem szoruló vesebetegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A finaszterid a vér agy-gáton átjut. A kezelésben részesülő betegek ondóváladékában kis mennyiségű finaszterid kimutatható. Terápiás javallata A benignus prosztata-hyperplasia (BHP) kezdeti és fenntartó kezelésére javasolt, továbbá: a heveny vizeletretenció kockázatának csökkentésére, a műtét kockázatának csökkentésére, például transurethralis prosztatareszekció (TURP) és prostatectomia vonatkozásában. Csökkenti a megnagyobbodott prosztata méretét, fokozza a vizeletáramlást, enyhíti a BPH okozta urológiai panaszokat. A kezelés a prosztatamegnagyobbodásban szenvedő betegek esetében hatásos. Az adagolás módosítása nem szükséges különböző súlyosságú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében sem (még alacsony, 9 ml/perces kreatinin-clearance esetén sem), mivel a farmakokinetikai vizsgálatok nem mutattak különbséget a hatóanyag kiürülésében. Az adag módosítására idős betegek esetében nincs szükség, bár a finaszterid eliminációja a farmakokinetikai vizsgálatok szerint 70 éves kor felett kissé csökken. Nők és gyermekek nem szedhetik. Terhes és gesztációs korban levő nők nem szedhetik. Mivel a II-es típusú 5-alfa-reduktáz-gátlók a tesztoszteron dihidro-tesztoszteron átalakulást gátolják, az e gyógyszercsoportba tartozó szerek így a finaszterid is terhes nő szervezetébe jutva a hímnemű magzat külső genitáliáinak abnormalitását okozhatják. Állatfejlődési kísérletekben, a vemhes patkányon alkalmazott finaszterid dózisa, és a hím utódokban megjelenő hypospadiasis gyakorisága között összefüggés mutatkozott; napi 100 μg/kg/nap dózis esetén 3,6%-ban, 100 mg/kg/nap dózis esetén 100%-ban fordult elő az utódok körében ez a rendellenesség. Ezen túlmenően vemhes patkánynak finaszteridet adva a szokásos humán dózisnál kisebb adagban is a hím utódokban a prosztata és az ondóhólyag csökkent súllyal fejlődik ki, valamint késői preputium-fejlődés, átmeneti emlőbimbófejlődés és csökkent anogenitális távolság figyelhető meg. Patkányoknál a kritikus időszak a gesztáció 16 17. napja, a fenti elváltozások ekkor idézhetők elő. A fenti elváltozások a II-es típusú 5-alfa-reduktázgátlók ismert farmakológiai hatásának tulajdoníthatók. Az in utero finaszteridexpozíciónak kitett hím patkányok esetében megfigyelhető eltérések közül több például a hypospadiasis is hasonlóságot mutat a II-es típusú 5-alfa-reduktáz-gátló enzim genetikai defektusával született fiúcsecsemőknél megfigyelt rendellenességekkel. Mindezek miatt terhes, illetve gesztációs korban levő nők számára ellenjavallt. Törött vagy töredezett tablettával való érintkezést a terhes, illetve gesztációs korban levő nők kerüljék, mert a finaszterid a szervezetükben felszívódhat, és a hímnemű magzatot veszélyeztetheti. Normál alkalmazás során a Proscar tabletta filmbevonata megakadályozza az aktív hatóanyaggal való érintkezést, amennyiben a tabletta nem törik el és nem zúzódik össze. Nem ismeretes, hogy a finaszterid az emberi anyatejbe kiválasztódik-e. A gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges hatások befolyásolására vonatkozóan nincs adat. Felhasznált források: Vizi E. Szilveszter (szerk.) Humán farmakológia. Medicina Könyvkiadó Zrt. 2002. Az ismertetett készítmények alkalmazási előírásai. 89

Mellékhatás-figyelő ROVAT Rovatvezető: Elek Sándor dr. Az acne és kezelése Terhességmegelőzési program isotretinoin-kezelés során Elek Sándor dr. GYÓGYSZEREINK OGYI KÖZLEMÉNYEK Az androgéntúlsúly a fogamzóképes korban levő nők leggyakoribb endokrin megbetegedése. Az androgének fokozott termelődése vagy a szövetek fokozott androgénérzékenysége egy sor kórképet eredményez, kezdve az acnétól a hirsutismuson át akár a teljes virilismusig. Az acne kezelésében fontos szerepe van az isotretinoinnek, amelyre új alkalmazási előírás keretében az EMEA a közelmúltban terhességmegelőzési programot írt elő. Az acne a pilosebaceus folliculusok gyulladásos betegsége. Kiváltó okai között szerepelnek az androgének, amelyek hatására a szőrtüszőmirigyek fokozott mértékben termelnek faggyút, fokozódik a follicularis elszarusodás, a levált hiperkeratinizált laphámsejtek eltömítik a fagygyúmirigy kivezető csatornáit, a pangó faggyúban pedig gyulladás alakul ki. Az enyhe és a középsúlyos formákban a bőrbetegség általános tünetekkel nem jár, a súlyosabb nodosus, fistulosus formák azonban már helyi kellemetlenséget, fájdalmat okozhatnak. Szövődményes esetekben vagy acne inversa esetén láz, arthropathia és myopathia, ritkán belső szervi szövődmény, carditis, meningitis és szepszis is kialakulhat. Az acne már az enyhébb esetekben is, de még inkább a súlyosabb formákban befolyásolja az életminőséget, nemcsak fizikailag, hanem pszichésen és szociálisan is. Nemcsak a florid betegség, hanem annak késői következményei (hegek) is szociális izolációt és depressziót okozhatnak. A bőrelváltozások elemi jelenségei az erythema, a nyitott és a zárt comedók, pustulák, csomók, cysták, fistulák, és később a hegek, amelyek nem különállóan, hanem jóllehet különböző arányban, de rendszerint egymás mellett fordulnak elő. A terápia a faggyútermelés csökkentésére, a laphám-keratinizáció normalizálására, a comedók kiürítésére, a gyulladás és az infekciók megelőzésére, kezelésére irányult. A helyileg alkalmazható szerek egy része anticomedonalis hatású (helyi retinoidok, azelainsav), mások gyulladáscsökkentő tulajdonságúak (antibiotikumok, benzoil-peroxid, azelainsav). Belsőleges kezelésként antibiotikumok, orális retinoidok, antiandrogének, fogamzásgátlók alkalmazhatók. A retinoidok közül az acne kezelésében elsősorban az isotretinoint alkalmazzuk, amely szerkezetileg az A-vitaminhoz hasonlít, annak származéka. Az A-vitamin (retinol) szabályozó szerepet tölt be az epithelialis sejtproliferáció és -differenciálódás folyamataiban. Mivel ezek zavara számos bőrbetegség velejárója, az A-vitamin mindmáig reményteljes gyógyszer a dermatológiában. Alkalmazását korlátozzák a mellékhatások és a mérsékelt terápiás hatás. A tretionin (all-transz-retinoinsav) az A-vitamin természetes metabolitja, a 70-es években került forgalomba mint orális dermatologicum, kiderült azonban, hogy mérsékelt terápiás hatása és potenciális mellékhatásai miatt előny kockázat aránya nem kielégítő. Ezt követően jelentek meg a szintetikus retinoidok, először az etretinát, később az isotretinoin és az acitretin. A retinoidokat, elsősorban az isotretinoint világszerte használják az acne kezelésére, hazánkban a Roaccutan kapszula, a Sotret tabletta, illetve az Isotrex gél hatóanyagaként, az acitretin Neotigason tabletta formájában van forgalomban. A szintetikus orális retinoidok jó eredménnyel alkalmazhatók olyan bőrbetegségekben, amelyek az epithelialis sejtproliferáció és -differenciálódás zavarán alapulnak (acne, psoriasis, ichthyosisok, Darier-szindróma, lichen planus, pityriasis rubra pilaris). Az isotretinoin különösen jól hat enyhe súlyos acnés folyamatokban (vulgaris, cysticus, conglobalt formák), előnye a relatíve jó tolerálhatóság, még hosszas alkalmazás esetén is. Az acitretin főleg súlyos elszarusodási zavarokban használatos, jellegzetessége a mintegy 50 órás felezési idő, amely lényegesen rövidebb, mint az etretináté. A nemkívánatos hatások között meg kell említeni a 70%- os gyakorisággal előforduló, igen változatos formájú és súlyosságú bőrtüneteket, a szemirritációt, a conjunctivitist (50%), a hyperlipidaemiát, a ritkábban előforduló májműködési, központi idegrendszeri, gyomor-bélrendszeri, vérképző rendszeri és érzékelési zavarokat, valamint a gyógyszeres és egyéb interakciókat. Ez utóbbiak között említjük, hogy az isotretinoint (Roaccutan) tetraciklinnel együtt adva intracranialis nyomásfokozódás lép fel, az acitretin-kezelés (Neotigason) melletti alkoholfogyasztás esetén pedig a rövidebb felezési idejű acitretin átalakul hosszabb felezési idejű etrenitáttá (aminek veszélye miatt szülőképes korú nők nem fogyaszthatnak alkoholt Neotigason-kezelés során). Az isotretinoin alkalmazásának legfőbb veszélye a mind állatkísérletekben kimutatható, mind embereken megnyilvánuló súlyos teratogenitás. A teratogenitási kockázat csökkentése céljából a készítmények alkalmazási 90