HYPERANDROGENIZMUS POLYCYSTAS OVARIUM SZINDRÓMA. Reismann Péter Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 HYPERANDROGENIZMUS POLYCYSTAS OVARIUM SZINDRÓMA Reismann Péter Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Belgyógyászati Klinika

2 Bevezetés Hyperandrogenizmus Androgének Definíció Hirsutizmus Polycystas ovarium szindróma Kórélettan Klinikai kép Kivizsgálás Laboratóriumi jellemzők Kezelés Késői szövődmények Egyéb hyperandrogén állapotok bemutatás Összefoglalás

3 Androgének C 19 -szteroidok: - 5α-dihydrotesztoszteron - tesztoszteron - dehydroepiandroszteron(-szulfát) - androszténdion - androszténdiol DHEA(S) Androstenediol

4

5 20mg/nap petefészek 3 mg/nap célszövetek mellékvesekéreg

6 Definíció Hyperandrogenizmus: Androgének túlzott termelése Hirsutizmus: túlzott és fokozott testszőr megjelenése nőknél, olyan testtájakon, ahol a terminális szőr megléte normális esetben minimális. A testszőrzet megjelenése a férfi típusra jellemző. Virilizáció(maszkulinizáció): nőknél jelentkező clitorismegnagyobbodás, hang mélyülés, hirsutizmus, fokozott izomerő, aknék, férfias típusú kopaszodás, menstruációs zavarok együttes klinikai képe

7 Androgénekhatása a szőrtüszőre 5-α-reduktáz: tesztoszteronból dihidrotesztosztreron(dht) DHT androgén receptorhoz (AR) kötődik és serkenti a terminális szőr kifejlődését A növekedési anagén fázis kb. 4 hónapig tart

8 1910: Josephine Clofullia, Barnumcirkuszábanlépett fel, a nép Madame Zorronak vagy Genova szakállas asszonyaként nevezte

9 Hirsutizmus-Ferriman-Gallweypont Módosított Ferriman-Gallwey pont táblázat: 9 testrész 0-4 pontig terjedő skála Összpontszám: 36, 8 pont felett: hirsutizmus Az afroamerikai és fehér rassz < 5%-nak van 7 pont feletti értéke Megjegyzés: - szubjektív - fokális hirsutizmus? - patient-important hirsutism? Enyhe hirsutizmus: 8-15 Mérsékelt vagy súlyos hirsutizmus: >15 A hirsutizmus pontszám nem korrelál jól a plazma androgén szinttel

10 Hirsutizmus

11 Polycystasovariumszindróma Korábban Stein-Leventhal szindróma (1935) Diagnosztikai kritériuma: Rotterdam-kritérium (2003)3 főtünetből 2 jelenléte, ha egyéb hyperandrogén állapotot előidéző betegség nem áll fent. - klinikai és/vagy biokémiai jelei a hyperandrogenizmusnak - oligo/anovuláció - polycystás petefészek morfológia A leggyakoribb endokrinológiai megbetegedés fertilis korú nők között Incidencia: 5-10% a év közötti nőknél PCOS nem egyenlő a PCO-val szindróma/tünetegyüttes polycystáspetefészek PCOS-ben szenvedő nőknél 60-80% túlsúlyos 60-90% hirsutismus 50-90% amenorrhea 7-16 % reguláris menses 55-70% infertilitás

12 PCOS diagnosztikai kritériuma NIH (1990):emelkedett androgénszint és krónikus anovuláció Rotterdam Konszensus Konferencia(2003): -klinikai vagy biokémiai hyperandrogenizmus -oligo/anovuláció -policisztás ovárium morfológia egyéb b ok kizárand randó 3-ból l kettőmegl megléte: : PCOS Androgen Excess and PCOS Society (2008): hyperandrogenemia(klinikai vagy biokémiai) és petefészek diszfunkció(ovulációs zavar vagy PCO morfológia)

13 PCOS altípusok Különböző fenotípusok különíthetőek el Hyperandrogenizmus és krónikus anovuláció Hyperandrogenizmus és PCO morfológia Krónikus anovuláció és PCO morfológia Mindhárom jelenléte

14 Kórélettana 1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén n termelése 2. Hipothalamusz-agyalapimirigy-ovárium tengely zavart működése 3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia 4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése 5. Genetikai és környezeti faktorok

15 Szteroid szintézis koleszterin P450scc 17α-hidroxiláz 17/20-liáz pregnenolon 17OH-pregnenolon DHEA 17β-HSD Androsztendiol 3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD progeszteron 17α-hidroxiláz 17/20-liáz 17β-HSD 17OH-progeszteron Androsztendion Tesztoszteron Aromatáz Aromatáz P450scc: P450-oldallánc hasító Ösztron 17β-HSD Ösztradiol 17β-HSD: 17β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz 3β-HSD: 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz P450c17α: 17α-hidroxiláz és 17/20-liáz

16 Szteroid szintézis PCOS ováriumban koleszterin P450scc 17α-hidroxil hidroxiláz pregnenolon 17OH-pregnenolon 17/20-li liáz DHEA 17β-HSD Androsztendiol 3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD progeszteron 17α-hidroxil hidroxiláz 17OH-progeszteron 17/20-li liáz Androsztendion 17β-HSD Tesztoszteron Aromatáz Aromatáz P450scc: P450-oldallánc hasító Ösztron 17β-HSD Ösztradiol 17β-HSD: 17β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz 3β-HSD: 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz P450c17α: 17α-hidroxilás és 17/20-liáz

17 CitokrómP450-17α kettős enzimatikus funkció (17α-hidroxiláz és 17/20- liáz) ováriumban az androgén szintézis központi mediátora szerin-foszforilizációaz enzim aktivitást emeli Nelson, V. L. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:

18 Kórélettana 1. Az ovárium thecasejtek intrinsicfokozott androgén termelése 2. A hipothalamusz-agyalapi agyalapi mirigy-ov ovárium tengely zavart működésem 3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia 4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése 5. Genetikai és környezeti faktorok

19 A hipothalamusz-agyalapimirigy-ovárium tengely zavart működése endogén opioidok dopamin adrenerg rendszer hipothalamusz agyalapi mirigy Follistatin GnRH pulzáció LH szekréció FSH szekréció?? ovárium öszrogének Androgén szintézis Szteroid szintézis Thecasejt-hyperaktivitás Granulosasejt-hypofunkció progeszteron inhibin

20 Kórélettana 1. Az ovárium thecasejtek intrinsicfokozott androgén termelése 2. A hipothalamusz-agyalapimirigy-ovárium tengely zavart működése 3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia 4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése 5. Genetikai és környezeti faktorok

21 Inzulinrezisztencia-hiperinzulinémia Zsírsejt PCO-s betegből Fibroblaszt PCO-s betegből

22 Inzulinrezisztencia-hiperinzulinémia Ovárium theca sejt PCO-s betegből

23 Inzulin rezisztencia - hyperinzulinémia Inzulin P450c17α ACTH-érzékenység LH- szekréció SHBG IGFBP-1 IGF 1/2 Hyperandrogenizmus

24 Kórélettana 1. Az ovárium thecasejtek intrinsicfokozott androgén termelése 2. A hipothalamusz-agyalapimirigy-ovárium tengely zavart működése 3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia 4. Mellékvesek kvesekéreg fokozott androgén n termelése 5. Genetikai és környezeti faktorok

25 Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése 5α/β-reduktáz aktivitás 11β-HSD1 aktivitás Kortizol metabolizmus Adrenális androgén ACTH Normál szérum kortizol PCOS

26 PCOS CAH CYP 21 mutáció szignifikánsan emelkedett PCO-ban ACTH stimulációra normális 17-OH progeszteron válasz Late-onsetadrenálishiperpláziásnők 40%-ban policisztásovárium morfológiát találtak???

27 Kórélettana 1. Az ovárium thecasejtek intrinsicfokozott androgén termelése 2. A hipothalamusz-agyalapimirigy-ovárium tengely zavart működése 3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia 4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése 5. Genetikai és s környezeti k faktorok

28 PCOS genetikája-1. Patofiziológiai mechanizmus Androgén bioszintézis és metabolizmus Inzulin szekréció és hatás gén LH és receptora CYP11-P450scc P450c17α P450c21-hidrox. Androgén receptor SHBG Inzulin gén VNTR Inzulin receptor gén Inzulin receptor gén régió eredmények nincs asszociáció vagy kapcsoltság 5 -pentanucleotiddal asszociáció nincs asszociáció vagy kapcsoltság Szign. gyakoribb PCO-ban CAG ismétlődésekkel inverz asszoc. (TAAAA)n-val asszociált Lehetséges asszociáció class III alléllel Tirozin-kináz polimorfizmussal asszociációt mutattak ki 19p13.3 kromoszómán D19S884 marker asszociált PCO-val

29 PCOS genetikája-2. Patofiziológiai mechanizmus gén eredmények Inzulin szekréció és hatás IRS 1/ 2 Gly972Arg SNP alacsony SHBGvel és magas HOMA-val asszociált IGF2 Spanyol populációban Apal gén G- alléllal asszociációt találtak Gonadotropin hatás és reguláció Dopamin receptor gén Follistatin gén Spanyol populációban D3 rec. 2-es alléllal asszociációt mutattak ki nincs asszociáció Obesitás és inzulinrezisztencia PPARγ Finn populációban emelkedett Pro 12Ala SNP prevalenciát mutattak ki Krónikus gyulladás PAI-1 Görög populációban asszociációt találtak 4G5G SNP-vel TNFα és receptora Met196Arg SNP spanyol PCOsokban gyakoribb IL-6 G597A és G74C hiperandrogenémiával asszociált

30 Túlzott energia bevitel+ mozgásszeg sszegény életmód Abdominális obesitás Inzulin rezisztencia Oligo/anovuláció Hiperandrogenémia 1 év fokozott életmódbeli változás hatása PCO-s nőkben

31 A PCOS inuteroeredete Hipotézis: Leány magzat in utero fokozott androgén expozíciója PCO morfológiát eredményez állatkísérletek (patkány, bárány, rhesus majom) obes anyák leánygyermekeinél PCOS prevalencia emelkedett CAH illetve congenitálismellékvese virilizációstumorral születetteknél az androgén szint születés utáni rendezése ellenére is PCO morfológia alakul ki Small for gestational age(sga) and Large for gestational age(lga) korai pubertás A magzati és peripubertális behatásnak lehet döntő szerepe

32 PCOS kórélettan összefoglalás Intrauterin faktorok obezitás Genetikai prediszpozíció Inzulin rezisztencia hiperinzulinémia GnRH és LH/FSH SHBG, IGFBP ovárium mellékvese Glükóz transzport P450c17α Androgének Oligo/anovuláció P450c17α Emelkedett szerin foszforilizáció

33 Klinikai kép - oligo vagy anovuláció következményes oligo - vagy amenorrhea pubertás kor után, fiatal felnőttkorban és meddőség - hyperandrogenizmus klinikai képe: hirsutizmus, aknék, férfias típusú hajhullás, hízásra való hajlam - polycystás petefészek morfológia - családban gyakran hasonló rokonok

34 Polycystáspetefészek morfológia (10 vagy több, 2 9 mm közötti, a petefészek egy síkjában rendszerint perifériásan elhelyezkedő folliculus, melyek megnagyobbodott, hyperechogén stromát vesznek körül) PCOS-en kívül előfordul pubertás előtt gyermekekben, congenitalis adrenalis hyperplasia, hypothyreosis, hyperprolactinaemia és insulinrezisztens állapotok esetén is

35 Szénhidrát-anyagcsere zavar 2-es típusú diabetes mellitus vagy csökkent glükóztolerancia vagy emelkedett éhomi vércukor. Átlagpopuláció 10%-t érinti vs. PCOS populáció 45%-t érinti. Ezen belül a T2DM átlagpopulációban 5-7%, Sovány PCOS-okban 20%, obez PCOS-ben akár 50-70% lehet. Ennek oka az inzulinrezisztencia.

36 Kivizsgálás - Fizikális vizsgálat: hyperandrogenizmus tünetei, BMI - Laboratóriumi vizsgálatok: - nemi ciklust meghatározó hormonprofil - anyagcsere: szénhidrát, lipid értékek - Nőgyógyászati vizsgálat - Képalkotó eljárások: transvaginális sonographia - (alváslabor: OSA) -(Pszichológiai vizsgálatok: depresszió, szociális fóbiák, evési zavarok) - (Kardiológiai kockázat felmérés: endothel diszfunkció? carotis intima vastagság? Dyslipidaemia? )

37 Jellegzetes laboratóriumi eltérések TSH: 1,3 mu/l (0,4-4,9), ft4: 1,3 ng/dl (0,7-1,8) Prolakin: 11 ng/ml (1,4-24) LH:7.5 mu/ml (2-9) *, FSH:3,5 mu/ml (3,5-9) *, LH/FSH:2,2 oestradiol: 31,0 pg/ml (0-112), progesterone: 0,7 (0,2-1,5) kortizol: 18,4 mg/dl (8-25) Tesztoszteron: 93 ng/dl (20-60), DHEAS: 310 mg/dl ( ) Androsztendion: 400 ng/dl (80-280) 17-OH-progeszteron: 88 ng/dl (40-250) Éhomi inzulin: 20 mu/ml (2,6-25) és vércukor: 5mmol/l HOMA:4.4(<2,5) SHBG:11 nm/l(18-114) Megjegyzés: Szabad androgén index számítás: Megjegyzés: Androgén meghatározás tömegspektrométerrel!

38 Új diagnosztikai marker? D-vitamin? AGE? előrehaladott glikációs végtermékek Receptorok a theca és a granulosa sejteken Szérum szint emelkedett PCOS-ben High molecular weight adiponectin? Csökkent PCOS-ben, feltehetően hyperandrogen következmény

39 Új diagnosztikus marker? Anti-MüllerianHormon: AMH (TGF-betacsalád tagja) - Fiú magzatokban meggátolja a Müller-cső képződését (Sertolisejt termeli) - Mi a szerepe a nőknél? - Pre antrális follikulusokban(< 7mm) a granulosa sejtek képezik, gátlást fejt ki, cél, hogy egyszerre ne túl sok tüszőérjen meg.

40 AMH PCOS-ben AMH PCOS-ban emelkedett. Úgy tűnik, hogy az emelkedett AMH jobb diagnosztikus érzékenységgel bír, mint az LH vagy LH/FSH arány!

41 PCOS kezelése PCOS kezelése a beteg aktuális igényei alapján történik. - Gyermekvállalási szándék - Hyperandrogén bőrtünetek mérséklése - Ciklus rendezés - Anyagcsere rendellenességek kezelése Nem gyógszeres/orvosi kezelés: Testsúlyredukció!!! - (Bariátriai sebészet? )

42 Ovulációindukció-gyógyszeres Ovuláció indukció gyógyszeres kezelése: - clomifen citrát, a ciklus 3. vagy 5. napjától napi 100 mg dózisban. A clomifénnel az irodalmi adatok alapján 80 90% ban kiváltható az ovulatio, de csak 30 50% ban következik be terhesség. Az eredmények javíthatóak hcg illetve egyéb gyógyszerek kombinációjával. - clomifen rezisztencia esetén gonadotrop hormonok adhatóak, LH-szintet csökkentő rekombináns FSH adható napi IU FSH adása két hétig, majd a dózist hetenként emelése napi 25 37,5 IU val tüszőnövekedésig.

43 Ovulációindukció-sebészi Sebészi ovulációindukció: klasszikus: laparotomiás ékrezekció aktuális: laparoscopiás drilling - elektrokoaguláció - laser- technika cél a perforációs nyilások számának csökkentése A laparoscopos módszer hatásmechanizmusa az ovariumra korlátozódik: 1. A megvastagodott capsula mechanikus roncsolása. 2. Az intraovarialis dysregulatio (theca sejt!) átmeneti felfüggesztése. 3. Átmenetileg rendeződhetnek a szabályozó feed back mechanizmusok és helyreállhat az élettani LH/FSH arány.

44 Laparoscopias drilling

45 Ciklus rendezés és hyperandrogén tünetek rendezése Hormonális fogamzásgátlók: alacsony tartalmú ösztrogén antiandrogén hatású gestagén származékok: Ethynil ösztradiol + progesztin - negatív feedback révén csökken a GnRH, LH, FSH szekréció - csökken az ovarium tesztoszteron termelése - növeli a máj SHBG termelését - csökken a szabad tesztoszteron szint - kismértékben csökkentik a mellékvese androgén termelését valamint az androgén receptorhoz való kötődését - Antiandrogén kezelés - Spironolakton mg - Flutamid 62,5-250 mg - Finasterid 50 mg (5-alfa reduktáz inhibitor) Progestin: desogestrel vagy norgestimate vagy ciproteron acetát, drospirenon Lokális lehetőség: 13,9% eflornithin krém

46 Inzulin érzékenyítők PCOS-ben gyakori az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinzulinaemia Az inzulinérzékenyítőket a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére törzskönyvezték Biguanid származék: metformin Peroxiszoma proliferátor aktiválta receptor gamma: rosiglitazone és pioglitazone PCOS-ben nincs törzskönyvezve, ennek ellenére széles körben használt kezelés

47 Metforminés clomifenepcos-ben Dunaif A (2008) Drug Insight: insulin-sensitizing drugs in the treatment of polycystic ovary syndrome a reappraisal Nat Clin Pract Endocrinol Metab doi: /ncpendmet0787

48 Harborne, L. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:

49 PCOS rövid-és hosszútávú szövődményei Rövidtávú szövődmény: - anovuláció, infertilitás, korai vetélések Ennek hátterében a hyperandrogenizmus áll döntően Hosszútávú szövődmény: - anyagcsere rendellenességek: metabolikus szindróma centrális típusú obezitás hypertonia szénhidrát anyagcsere rendellenesség diabetes mellitus hyperlipidaemia dyslipidaemia fokozott szív- érrendszeri szövődmény nem-alkoholos zsírmáj / steatohepatitis Ennek hátterében az inzulin rezisztencia áll döntően - daganatos megbetegedés: endometrium és petefészek carcinoma gyakoribb előfordulása

50 Differenciál diagnosztika Egyéb hiperandrogenizmust okozó betegségek: - Hypothyreosis - Hyperprolactinaemia - Androgén termelő ovárium vagy mellékvesekéreg tumor - Cushing-szindróma, glükokortikoid rezisztencia - anabolikus szteroidok használata - late-onset adrenalis hyperplasia (21-hidroxiláz defektus) - HAIRAN szindróma

51 HAIRAN szindróma HyperAndrogenic Insulin Resistance Acanthosis Nigricans 1-5%-a a hyperandrogén nőknek Gyakran társul hypertoniához és hyperlipidaemiához Nagyon magas a szérum inzulinszint -éhomi> 80 mu/ml - ogtt > 300 mu/ml közel normális plazma vércukor értéknél Az inzulin több úton keresztül fejti ki hyperandrogenizáló hatását A PCOS-selösszehasonlítva sokkal kifejezettebb az inzulinrezisztencia, HOMA-index.

52 Hyperandrogenizmusokai Petefészek -PCOS Mellékvese - hyperthecosis - ovarium tumor - mellékvese tumor - Cushing szindróma - nem-klasszikus adrenális hyperplazia(late onset) - glükokortikoid rezisztencia, megváltozott glükokortikoid metabolizmus Terhesség során jelentkezők -luteoma - hyperreakció luteinalis - magzati aromatáz hiány Egyéb ok - hyperprolactinaemia, hypothyreoidismus - gyógyszerek (anabolikus szteroidok)

53 Köszönöm a figyelmet!