A PROSZTATARÁK KEZELÉSE A prosztatarák gyógyítása egy komplex feladat. Kezelése személyre szabhatott és mindenképpen az adott területen jártas urológus szakorvossal lehetséges. A betegség besorolása is már egy összetett probléma, amely sok változót tartalmaz. A kezelések száma pedig még ennél is szélesebb skálán mozog, kezdve a várakozástól, az aktív követésen, a gyógyító kezeléseken át a hormonkezelésig. A kezelés megválasztását befolyásolja: a beteg kora, általános állapota, várható élettartama, társbetegségei, testalkata, az induló PSA, a szövettan eredménye (Gleason pont), a környező szervek érintettsége vagy a távoli áttétek jelenléte és természetes ezeken túl a tájékozott beteg választása is. Két azonos korú és állapotú, azonos eredményekkel bíró beteg esetén is ajánlható eltérő kezelés. A PROSZTATARÁK KEZELÉSÉNEK BŐVEBB ÖSSZEFOGLALÁSA A kezelés megválasztásakor az egyik legfontosabb szempont a betegség stádiumának és agresszivitásának a besorolása. Nagyon fontos kérdés; a betegség a prosztatára lokalizálódik, vagy már esetleg más szervekbe is adott áttétet? VÁRAKOZÁS, AKTÍV KÖVETÉS Mindkét lehetőség a prosztatarák kezeléséhez tartozik. Fontos ezen alternatívák ismerete és elfogadása, hiszen ezen lehetőségekkel nem a kezelést késleltetjük, hanem pontosan időzítjük; ezzel az életminőség megőrzését érjük el. 1. Watchful-waiting (kezelés halasztása) Késleltetett kezelés esetén várunk a betegség teljes kialakulásáig, majd amennyiben tünetek fejlődnek ki azokat kezeljük palliatívan (tünetekre korlátozódóan) és nem a betegséget szüntetjük meg. Ez a kezelés azon betegeknél alkalmazható, akik lokális prosztatarákban szenvednek és várható élettartamuk rövid, vagy akiknek a prosztatadaganata kevésbé agresszív (alacsony Gleason score és PSA) és az életminőség megtartására törekszünk. Több klinikai vizsgálat eredményei alapján a várható 10 éves túlélés (daganat specifikus) 82-87 % - os. A vizsgálatok alapján kimutatták, hogy minél differenciálatlanabb egy daganat, annál alacsonyabb a túlélési ráta. 2. Aktív követés Aktív követésen a betegek szoros megfigyelését és vizsgálatát értjük. A kezelést akkora időzítjük, amikorra a betegség várhatóan agresszívebbé válna. Ezzel kezelés és szövődménymentes (pl., potencia megőrzése) időt nyerünk a betegnek. Ez az alacsony kockázatú prosztatarákos betegeknél végezhető. Amennyiben a későbbiekben a betegnél a radikális beavatkozás szükségessé válna, azt időben kell elvégezni. 1. oldal
KURATÍV CÉLÚ KEZELÉS A prosztata műtéti úton való eltávolítása, vagy a prosztata sugárkezelése elsősorban a szervre lokalizált betegség kezelésében ajánlható, ha egyéb feltételek is teljesülnek (kor, várható élettartam, általános állapot). Az egyéb feltételek megléte azért szükséges mert, ha beteg társbetegség miatt nem élne várhatóan 10 évnél tovább, akkor felesleges kitenni egy megterhelő és esetleg szövődménnyel is járó eljárásnak, különösen, ha annak a hasznát meg sem élné. Műtéti kezelés A radikális műtét, azaz a prosztata tokkal és ondóhólyagokkal együtt történő eltávolítása történhet nyílt és laparoszkópos úton is. A műtét során a prosztata körül futó idegkötegek is károsodhatnak bizonyos mértékben. A prosztatát keresztül fúró húgycsőszaka is természetesen eltávolításra kerül, így a húgycsőcsonkot a hólyaggal egyeztetni kell egy varratsorral. A beavatkozás következtében a potencia elveszhet, és vizelettartási zavarok léphetnek fel. Ezen szövődményekkel számolni kell, azonban megfelelő technika és jártaság esetén ezek javíthatóak. Általánosságban a potencia elvesztése 25-100%-ban, vizeletvesztés 1-87%-ban alakul ki. Ezen arányokat természetesen a betegség stádiuma is befolyásolja, hiszen alacsony rizikójú betegség esetén ún. idekímélő technika is kivitelezhető, amely csökkentheti a szövődmények arányát. A betegség rizikójának besorolástól függően, közepes és magas rizikó esetén a nyirokcsomók eltávolítása is javasolt, amely tovább növeli a szövődmények kialakításának esélyét. Röviden összefoglalva a prosztatarákos betegeket három rizikócsoportba lehet besorolni; nevezetten: alacsony, közepes és magas. A besorolás a biopszia (szövettani mintavétel) előtt vett PSA szint, a szövettan során meghatározott Gleason pontszám és a fizikális vizsgálat szerint/ képalkotó vizsgálat során meghatározott T stádium (a daganat prosztatában való kiterjedése, túlterjedése) alapján történik. Az egyes rizkócsoport alapján ajánlott kezelések: -Alacsony rizikójú lokális prosztatarák: (T1c-T2a és Gleason score 2-6, PSA<10) Általában az mondható, hogy esetén radikális műtét javasolt. WW csak válogatott, egyéni esetekben alkalmazható (alacsony grade, alacsony PSA). -Közepes rizikójú lokális daganatok: (T2b-T2c vagy Gleason score = 7, vagy PSA = 10-20.) A fenti stádiumokban leggyakrabban ajánlott terápia a radikális műtét, ha az életkilátás több, mint 10 év. Lymphadenectomia elvégzése javasolt. - Magas rizikójú lokális prosztatakarcinoma: (T3a, vagy Gleason 8-10, vagy PSA>20.) Ezen stádiumokban nincs egyértelmű konszenzus a terápiára. Lokálisan előrehaladt állapotban a daganat perforálja a prosztatatokot. Ilyen esetben végzett műtét után nagy százalékban kell pozitív sebészi széllel, vagy visszaeséssel számolni, de számosan végeznek magas PSA esetén is radikális műtéteket. Sok vizsgálat bizonyította kombinált radio-hormonterápia hatásosságát, de nem bizonyították előnyét radikális műtéttel szemben. Utóbbi időben növekedett azon közlemények száma, amelyek a sebészi eljárást preferálják. 2. oldal
Sugárkezelés A radikális műtét mellett kuratív, teljes gyógyulást ígérő megoldások között tartják számon a prosztatarák sugárkezelését. A 3 dimenziós konformális radioterápia (3D-CRT), a brachyterápiák különböző típusai és az intenzitás modulált radioterápia (IMRT) sugárterápiás centrumokban történik. Alacsony rizikó csoportú prosztatadaganat esetén (T1a-T2a, N0, M0, Gleason score kisebb, mint 6, PSA kevesebb, mint 10 ng/ml) külső besugárzás javasolt. Közepes rizikó csoport (T2b és 10-20 ng/ml közötti PSA-szint, Gleason score 7) esetén a sugárdózis növelése szükséges, 76-81 Gy tartományig. Magas rizikó csoport (7 feletti Gleason score + PSA 20 felett) esetén a fentiek neoadjuváns hormonkezeléssel történő kiegészítése szükséges. Közepes és magas rizikó csoport esetén a kismedencei nyirokcsomók profilaktikus besugárzása (40-45 Gy) javasolható. Az intenzitás modulált radioterápia és a transperineális brachyterápia korszerű sugártervezése nagyobb, célzott sugárelosztást tesz lehetővé, ezáltal többször elkerülhetővé válhatnak a kiegészítő neoadjuváns illetve az adjuváns hormonkezelések. Transperineális brachyterápia javasolt T1b-2a, N0, M0, Gleason score 6 alatti esetekben, ha a PSA 10 alatti, a minták kevesebb, mint fele tartalmaz daganatot, a prosztata térfogata 50 ml alatti és az IPSS score alacsony. Erectilis zavarok a sugárkezelések közel 40%-a után jelentkeznek, míg különböző vizelési panaszokról a betegek harmada számol be. Legnagyobb veszély a késői toxicitás, különösen a nagyobb sugármennyiség közlése után fordul elő gyakrabban hólyag vagy végbéldaganat. HORMONKEZELÉS Lokálisan előrehaladott, tokot, ondohólyagot érintő, vagy távoli áttétet adó esetben többféle hormonális kezelés lehetséges. Ezen gyógyszerek hatásos palliációt biztosítanak, azonban az életet meghosszabbító hatásuk nem egyértelműen igazolt. A prosztataráksejtek szaporodásához androgének szükségesek, a prosztatarák un. hormonfüggő daganat. Mai ismereteink szerint a vérben keringő tesztoszteron közel 90-95%-át herében lévő Leydig sejtek termelik, a többi része a mellékvesékből ered. A hormonszint csökkenetése elérhető műtéti (castratio), vagy kémia (gyógyszeres) úton. A castratio (herék eltávolítása) olcsó, gyorsan elvégezhető, egyszerű műtét. Van azonban némi sebészi kockázata, pszichés terheléssel, hőhullámokkal és 58-88%-ban irreverzibilis impotenciával jár, s nem teljes a létrehozott androgén blokád sem. Kémia úton történő tesztoszeteron szint csökkenés több úton is elérhető. A hypothalamushypophisis-gonadális tengely valamely pontján gátolni a here eredetű androgén produkciót (LHRH receptor agonisták, vagy antagonisták); vagy sejt szinten az androgén receptorok blokkolásával gátolni az androgénhatást. A fenti két, különböző hatású vegyületcsoport együttes alkalmazása a totális androgénblokád (TAB), amelynek indikációs területe vitatott. 3. oldal
Természetes és mesterséges ösztrogének A természetes és mesterséges ösztrogének voltak a kémiai kasztráció első gyógyszerei. Az ösztrogének terápiás hatása kielégítő volt, a betegek 70-80%-ban tartós, átlagosan 24-36 hónapos remissziós (tünetek pillanatnyi, vagy átmeneti javulása) idővel. Előnyük még, hogy ritkák a hőhullámok, nincs pszichés terhelés. Hátrányaik, főleg a kardiovaszkuláris mellékhatások (thromboembólia, szív-érrendszeri egyéb szövődmények, ödéma, gynecomastia, májkárosodás, impotencia,) de mindezeken kívül az androgénblokk sem teljes. A kardiovaszkuláris mellékhatásai és thrombogenetikus metabolitjai miatt ma már ritkán alkalmazott gyógyszer. Kivételt képezhetnek a hormonrefrakter állapotok bizonyos stádiumai. LHRH analógok (agonisták) A hosszúhatású LHRH agonisták két évtizede a prosztatarák hormonkezelésének meghatározó vegyületei. Hatásmechanizmus: a luteinizáló hormon releasing hormon (az LHRH) a hypothalamusban termelődik, ahonnan pulzáló módon ürül, majd a hypophisis receptoraihoz kötődve LH és FSH termelést indít el. Az LH pedig a here interstitiális sejtjeit (Leydig sejtek) serkenti tesztoszteron termelésre, ami a prosztatában intracellulárisan 5x hatékonyabb formává, dihidrotesztoszteronná (DHT) alakul az 5-alfa-reduktáz enzim hatására. Ez a fizológiás pulzáló ürülés folyamatos, és nagydózisú mesterséges LHRH analóg bevitel hatására egy kezdeti jelentős tesztoszteron emelkedést vált ki, mely 14 napon át tart (flare up). A folyamatos LHRH analóg adásra azonban a hypophisis LHRH receptorok deszenzitizálása ( kimerülése ), un down regulation jön létre következményes LH, FSH termelés csökkenéssel. A klinikai gyakorlatban a leuprorelint, goserelint, buserelint és nafarelint alkalmazzák l-3-6 hónapos depot készítmények formájában. Jól tolerálhatóak, terápiás hatásuk ugyancsak kielégítő, nincs pszichés terhelés, hatásuk reverzibilis. Hátrányuk a kezdeti tesztoszteron emelkedés miatti esetleges tumor progresszió (5%), az impotencia, a nem teljes androgénblokk és a hőhullámok. LHRH antagonisták Az utóbbi években kifejlesztett gyógyszercsoport, ugyancsak kémiai kasztrációt hoz létre. Nagy előnyük, hogy nem hoznak létre az LHRH agonistákra jellemző kezdeti androgén stimulációt ( flare up ), ezáltal lehetővé válik az antiandrogének alkalmazása, s egyben toxicitásuk elkerülése is. Antiandrogének Mind a tesztikuláris, mind a mellékvese eredetű androgének hatását kompetitív antagonizmus révén blokkolják a prosztatarák sejtek androgén receptorainak elfoglalásával. Két csoportra oszthatók: steroid és nonsteroid antiandrogénekre. I. Szteroid antiandrogének: Mivel a szteroid antiandrogének antiandrogén hatásuk mellett progesztagén, glucocorticoid, antigonadotróp hatással is bírnak, hatásuk kettős. Amellett, hogy a prosztatarák sejteken blokkolják az androgén receptorokat, negatív feed-back (visszajelző) hatásuk révén a Leydig sejtek tesztoszteron termelését is kasztrációs szintre süllyesztik. Emiatt monoterápiában 4. oldal
alkalmazható, tulajdonképpen totál androgen blokádot hoz létre. A sebészi és gyógyszeres kasztráció mellékhatásaként jelentkező hőhullámok kezelésére is alkalmazzák. Az ösztrogénekkel azonos mértékben hatékonyak, de kardiovaszkuláris mellékhatása kisebb. Jellegzetes képviselőjük a ciproteron acetát (CPA). II. A nonszteroid antiandrogéneknek (flutamid, nilutamide. bicalutamid). Hatékonyak az LHRH analógok okozta flare up jelenség kivédésében. Mellékhatásaikban közel azonosak és azonos arányban kísérik a különböző típusait (hasmenés, gynecomsatia, libidocsökkenés, impotencia, májfunkciózavar). Mivel normál vagy supranormál szérum tesztoszteronnal jár, fiatal, és egyéb feltételeknek is megfelelő betegek esetén az antiandrogén monoterápia megengedett, és várható a potencia megtartása. Mivel a prosztatarák hormonális kezelésének célja az androgén megvonás, már elméleti alapon sem lenne várható, hogy a különböző támadáspontú gyógyszerek hatása között eltérés legyen. Más szóval hatékonyságuk azonos, csak mellékhatásaiban, adagolási módjukban és periódusaiban különböznek. Mindezt számtalan összehasonlító, részben randomizált, másrészt direkt összehasonlító vizsgálatban igazolták. A kémiai kasztrációnak bizonyított hatékonysága mellett azonban számos vitatott, ma is nyitott kérdése maradt fenn: nem eldöntött a korai vs. halasztott kezelés, a totál androgénblokk (TAB), az intermittáló kezelés kérdései. Budapest, 2013. január 16. Dr. Nagy Károly Irodalomjegyzék: 1. A. Heidenreich (chairman), P.J. Bastian, J. Bellmunt, M. Bolla, S. Joniau, M.D. Mason, V. Matveev, N. Mottet, T.H. van der Kwast, T. Wiegel, F. Zattoni Guidelines on Prostate Cancer In EAU Guideline 2012. http://www.uroweb.org/gls/pdf/08%20prostate%20cancer_lr%20march%2013th%2 02012.pdf 2. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve a prosztatarák diagnosztikájáról, sebészi és hormonkezeléséről. Készítette: az Urológiai Szakmai Kollégium. 3. Dr. Tenke Péter, dr. Kisbenedek László Amit a prosztata megbetegedésről tudni érdemes. Kézirat. 5. oldal