Pszichofarmakonokés kardiológiai gyógyszerek kölcsönös hatásai Kovács Gábor Pozitron Diagnosztikai Központ Pszichiátriai szakrendelés Budapest 2015. október 16
Eurostat 2015 www.444.hu
Komorbidszomatikus betegségek előfordulása pszichiátriai osztályon n=100 kardiov resp gastro endo mozgás neur urol szem fog trauma érseb seb egyéb 0 10 20 30 40 50 60 beteg % Péter L, Kovács G 2007
Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok StapelbergNJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011
Pszichofarmakonok hatásai a pszichiátriai és kardiológiai komorbid betegségekre
Pszichofarmakonokhatásai komorbiditássorán Pszichiátriai betegség (agy) interakciók Rizikó faktorok Genetika / epigenetika Személyiség Életmód stb Összekötő faktorok/ rendszerek Stressz Endokrin Metabolikus Autonom Inflammatoros Véralvadás Endothel stb Szív - betegség Kimenetel? (pozitív vs mellék vs advers)
Antidepresszívumokhatásai
Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok antidepresszívum StapelbergNJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011
How should we treat depression in patients with cardiovascular disease? IanM. Kronish, MD, MPH; DavidJ. Krupka, MA; KarinaW. Davidson Dialogues in CardiovascularMedicine-Vol17.No.2.2012 Depresszió farmako/pszichoterápia Kardiovaszkuláris esemény/halálozás? Antidepresszív hatás kardiológiai betegeknél? Review kulcs vizsgálatok Depresszió / CVD Antidepresszív terápiák» Antidepresszívumok» Pszichoterápiák
Depresszió farmako/pszichoterápiájának hatékonysága kardiovaszkuláris esemény/halálozás
Farmako/pszichoterápia antidepresszívhatékonysága kardiológiai betegeknél
Antidepresszívumok antidepresszív hatékonysága átlag populáció vs kardiológiai betegek
Psychiatric CharacteristicsAssociated WithLong-term Mortality Among 361 Patients Having an Acute Coronary Syndrome and Major Depression Seven-Year Follow-up of SADHART Participants Alexander H. Glassman, J. Thomas Bigger Jr, Michael Gaffney Arch Gen Psychiatry. 2009;66(9):1022-1029 Kardiovaszkuláris kimenetelt befolyásolja Depresszió súlyossága? Antidepresszív farmakoterápia hatékonysága? Akut koronária szindrómán átesett betegek komorbid depresszió antidepresszív terápia NSTEACS: Non-ST-elevációs acutcoronaria szindróma STEMI: ST-elevációs myocardialis infarctus IA: Instabil angina NSTEMI: Non-ST-elevációs myocardialis infarctus» N=361» 7 éves követés
Halálozás sertralin vs placebo
Halálozás és a depresszió súlyossága (HAMD érték beválasztáskor)
Halálozás és terápiás válasz (CGI)
Nonresponseto Treatment for Depression Following Myocardial Infarction: Association With Subsequent Cardiac Events Peter de Jonge, Adriaan Honig, Joost P. van Melle et al The MIND-IT Investigators Am J Psychiatry 2007; 164:1371 1378 MI után AD response& kardiálisesemény? Beválasztás MI átesett komorbid depressziós betegek N=2177 Követés 18 hónap Terápia Mirtazapin» Nonresponse citalopram Response HAMD csökkenés 50% Kimenetel halálozás / kardiovaszkuláris esemény
Respoderekvsnonresponderekvs control
Characteristics of Depression Remission and Its Relation With Cardiovascular Outcome Among Patients With Chronic HeartFailure (from the SADHART-CHF Study) Wei Jiang, Ranga Krishnan, Maragatha Kuchibhatla et al Am J Cardiol 2011;107:545 551 AD remisszió & CVD kimenetel? Beválasztás Krónikus szívelégtelenség N=469 Követés 12 hét Terápia Sertralin vs placebo Remisszió HAMD<8
Remisszió és kardiovaszkuláris események
Effective treatment of depression improves post-myocardial infarction survival(enrichd study) Soudabeh Khojasteh Banankhah, Erika Friedmann, Sue Thomas World J Cardiol 2015 April 26; 7(4): 215-223 MI után AD hatékonyság & túlélés? Beválasztás MI után komorbid depresszió N=770 Követés 6 hónap Terápia Sertralin CBT Terápia rezisztencia HAMD > 10
Antidepresszív terápiára adott válasz (remisszió) mortalitás kockázata
Depression, antidepressants, and long-term mortality in heart failure Crisanto Diez-Quevedo, Josep Lupón, Beatriz González et al International Journal of Cardiology (2012) Szívelégtelenség AD & halálozás Beválasztás Chr szívelégtelenség Depresszió N=304 Követés 5,4 év Terápia Antidepresszívumok Benzodiazepin
Mortalitás kockázata-antidepresszívumok
Mortalitás antidepresszívum BZD
Antidepressant Use and Risk of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Nationwide Case Time Control Study P Weeke, A Jensen, F Folkeet al Clinical Pharmacology and Therapeutics 2012 july AD & szívleállás kockázata? Dán populáció Szívleállás N=19110» Antidepresszívumot szedő N=2913 (15.2%) Kardiális comorbiditás 27,3% Egyes antidepresszívumok és szívleállás?
Szívleállás rizikója kórházon kívül
Cardiovascular Adverse Reactions DuringAntidepressant Treatment: A Drug Surveillance Report of German-Speaking Countries Between 1993 and 2010 Spindelegger CJ, Papageorgiou K, Grohmann R et al Int J Neuropsychopharmacology, 2015
AD arrhytmia
Psychological and pharmacological interventions for depression in patients with coronary artery disease (Review) Baumeister H, Hutter N, Bengel J The Cochrane Library 2011, Issue 9
Szívbetegség kimenetele komorbid depresszió kezelése során Kardiális esemény/halálozás összefügg Depresszió súlyossága Terápiás válasz, de Antidepresszívumok különböznek!? First line SSRI (de fluoxetin) Second line kettős hatású szerek Antidepresszív válasz ideje!? Kettős hatásúak (!?) Antidepresszívum vs pszichológiai intervenció!? AD, ha nincs kontraindikáció AD + PI Benzodiazepin szerepe!? Nincs guideline Kell? Depresszió változás ua. mint átlag populáció
Association between haemorrhagesand treatment with selective andnon-selective serotonergic antidepressants: Possible implications of quantitative signal detection Gahra M, Zeiss R, Lang D Psychiatry Research (2015)
Occurrence of Tako-Tsubo Cardiomyopathy in Association with Ingestion of Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitors Christopher J.A. Neil, MBBSa, Cher-Rin Chong Heart, Lung and Circulation 2012;21:203 205
AD mellékhatást okozó potenciál (rizikó faktorok) gyógyszer SSRI szedáció/ aluszékonyság insomnia/ agitáció anticholinerg hypotenzio/ hypertensio szexuális dysfunkció escitalopram - + - - + citalopram - + - - + fluoxetine - + - - + fluvoxamine + + + - + paroxetin + + + - ++ sertraline - - - - + Tri-tetracklikus amitriptyline +++ - +++ +++ + clomipramine + + ++ ++ ++ imipramine ++ + ++ +++ + maprotilin ++ - ++ ++ + trimipramin +++ - ++ ++ + kettős hatású bupropion - + - - + - duloxetine + ++ - - + + mianserin ++ - + + - mirtazapine ++ - + + + - trazodone +++ - - ++ ++ venlafaxine - + - - + + egyéb agomelatin + - - - - moclobemid - - - - - reboxetin + ++ + + + tianeptin - - - - - -Súlygyarapodás? -Metabolikus syndr? -hyponatremia? -QTc?
Effects of depression co-morbidity and treatment onquality of lifein patients with acute coronarysyndrome: the Korean depression in ACS(K-DEPACS) and the escitalopram for depression in ACS (EsDEPACS) study J.-M. Kim, R. Stewart, K.-Y. Bae et al Psychological Medicine(2015)
Antipszichotikumokhatásai
Antipsychotics and risk of first-time hospitalization for myocardial infarction: a population-based case control study S. NAKAGAWA, L. PEDERSEN,M.L.OLSEN et al Journal of Internal Medicine 2006;260: 451 458 AP & MI bekövetkezése? Dán populációs vizsgálat Beválasztás MI / antipszichotikum vs kontroll N=21377 AP szedő
AP MI rizikó
Antipsychotic drugs and risks of myocardial infarction: a self-controlled case series study Ruth Brauer, Liam Smeeth, Karim Anaya-Izquierdo et al European Heart Journal (2015)36, 984 992 AP & MI kockázata? COX- gátló!
Az egyes antipszichotikumokmellékhatást okozó potenciálja Előfordulás Mellékhatás Gyakori Közepes Ritka Szedáció ola, clo flu, flup, que ami, ari, hal, ris, ser Anticholinerg hatás clo, ola ami, flu ari, flup, hal, que, risp, ser Hypotensio clo, que, ris, ser ami, flu, pal ari, flup, hal, ola, Súlygyarapodás clo, ola que ami, ari, hal, ris, ser Hyperglycaemia, clo, ola que ami, ari, hal, pal, ris, ser dyslipidaemia Hyperprolactinaemia ami, ris hal, ola ari, clo, pal, que, ser EPS ami, ari, flu, hal, pal, ris, ola, ser clo, flup, que, zuc Cardiomyopathia clo flu ami, ari, hal, pal, ris, ser QTc/ Torsades de pointes Kovács 2011
QTc Torsadesde points Hirtelen halál
Hirtelen szív-halál QTc megnyúlás Torsades de pointes Fatális kamrai arythmia Roden DM, N Eng J Med 2004 march 4
Rizikó tényezők Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:
Hosszú QT syndroma Ion csatorna dysfunctio Congenitalis Genetikai anomáliák Szerzett Yang N. Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 2007 Timour Q et al Front Pharmacol. 2012
Hosszú QT syndroma Ion csatorna dysfunctio Congenitalis Szerzett Gyógyszer Fluoxetin/norfluoxetin» Direkt csatorna blokk» Roncsolja a csatorna forgalmat Sulpiride» herg blokkolás human Ether-à-go-go-Related Gene- KCNH2 gén Kálium ioncsatorna α subunit kódolása repolarizáció Yang N. Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 2007 Timour Q et al Front Pharmacol. 2012
Rizikó mértéke QTc (torsades de pointes) kialakulására Antipszichotikum Antidepresszívum +++ bizonyított Haloperidol Thioridazine Chlorpromazine Mezoridazine ++ potenciális Ziprazidone Risperidone Paliperidone Quetiapine Sertindol Clozapine Escitalopram Venlafaxine + esetleges Triciklikusok Amitrityline Clomipramine Desipramine Imipramine Nortriptyline Trimipramine SSRI Citalopram Fluoxetine Paroxetine Sertraline Egyéb Trazodone Timour, Q et al Frontier in Pharmacology 2012 may
Ajánlás QTcmegnyúlás elkerülése Pszichofarmakon beállítása előtt Anamnézis EKG Labor (ionok) Pszichofarmakon beállítása során Választás rizikó figyelembe vétele Legkisebb hatékony dózis IV adás Indikáció!? Nem bolusban Interakció kerülendő Pszichofarmakon beállítása után EKG
Ajánlás gyógyszer indukált QTcmegnyúlás esetén QTc< 440ms (férfi) vagy < 470ms (nő) Akut teendő nincs Kardiológussal konzultáció kétségek felmerülésekor QTc> 440ms (férfi) vagy > 470ms (nő) de < 500ms EKG kontroll Váltás megfontolása (kevésbé arrhytmogen szerre) Kardiológussal konzultáció megfontolandó QTC > 500ms Gyógyszer elhagyása Váltás kevésbé arrhytmogen szerre Kardiológussal konzultáció haladéktalanul Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:
Brugada syndroma EKG Jobb Tawara szár blokk, ST eleváció Kontraindikált Pszichotropszerek interferálnak a gyors Na forgalommal arrythmogének Antipszichotikumok» Cyamamezine Antidepresszívumok» Clomipramine» Maprotiline» Fluoxetine Ok a Na csatorna denzitás csökkent a kamrai myocyták membrán depolarizáltsága depresszálódik Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:
Citalopraminfúzió kardiálishatásai Beválasztás depresszió N=70 Terápia Citalopramcseppinfúzió 20 mg / nap 7 nap EKG 0. nap 7. nap Kovács G, Kelemen É, Király L 2000
EKG változás 0. nap 7. nap normál 60 60 kóros 10 10 Kovács G, Kelemen É, Király L 2000
Kóros EKG változása Patológia 0. nap N Változás 7. nap Vezetési zavar J. Tawara-szár blokk Elsőfokú AV blokk 3 Nincs Ritmuszavar Pitvarfibrilláció Pitvari ES 2 Nincs Ischaemia 5 Nincs Kovács G, Kelemen É, Király L 2000
CITALOPRAM INFÚZIÓ - EKG Szívfrekvencia értékek PQ értékek 120 240 110 220 100 200 90 180 80 ütés / perc 70 ms 160 60 140 50 120 40 100 30 1. Vizsgálat 2. 80 1. Vizsgálat 2. QRS értékek 500 QTC értékek 160 150 450 140 130 120 400 ms 110 ms 100 350 90 80 300 70 60 1. Vizsgálat 2. 250 1. Vizsgálat 2. Kovács G, Kelemen É, Király L 2000
Kardiológiai szerek pszichiátriai mellékhatásai / hatásai?
Kardiovaszkuláris szerek hatásai komorbiditássorán Pszichiátriai betegség (agy) interakciók Rizikó faktorok Genetika / epigenetika Személyiség Életmód stb Összekötő faktorok/ rendszerek Stressz Endokrin Metabolikus Autonom Inflammatoros Véralvadás Endothel stb Szív - betegség Kimenetel? (pozitív vs mellék vs advers)
Kardiológiai szerek pszichiátriai hatások Kardiális szer α-adrenergblokkolók Amiodarone ACE gátlók Antiarrhytmias szerek Β-blokkolók Digoxin Diuretikumok Neuropszichiátriai hatás Depresszió, sexualis dysfunctio Hangulatzavar (sec-pajzsmirigy működés zavara) Hangulatzavar Zavartság, delirium, hallucináció Fáradékonyság, depresszió, sexualis dysfunctio Hallucináció, delirium depresszió Gyengeség, apathia (sec-elektrolit háztartás zavara)
Anticholinerghatás Kardiális szerek Isosorbid nitrate Quinidine Digoxin Furosemid Kognitivfunkciók károsítása Cholinesterase inhibitorok és memantineterápiás hatása
Statinokpszichés hatásai Statinok negatív hatásai!? koleszterin szint alacsony centrális szerotonin szint csökken Depresszió Szorongás Suicidium Statinok pozitív hatásai!? Gyulladáscsökkentő, antioxidáns hatás Antidepresszív!? Preventív!? Adrienne O'Neil et al The impact of statins on psychological wellbeing: a systematic review and metaanalysis BMC Medicine 2012, 10:154 doi:10.1186/1741-7015-10-154 Különböző statin-ellentétes hatás?
Statin use and risk of depression: a Swedish national cohort study Cassie Redlich, Michael Berk, Lana J Williams, et al BMC Psychiatry. 2014;14 (348) Statinok depresszió kockázata?
Simvastatin versus atorvastatin for improving mild to moderate depression in post-coronary artery bypass graft patients: A doubleblind, placebo-controlled, randomized trial Abbasi SH, Mohammadinejad P, Shahmansour N et al Journal of Affective Disorders 183 (2015) 149 155 Simvastatin vs atorvastatin depresszió javulás?
Statinokpszichés hatásai Statinok negatív hatásai!? koleszterin szint alacsony centrális szerotonin szint csökken Depresszió Szorongás Suicidium Statinok pozitív hatásai!? Gyulladáscsökkentő, antioxidáns hatás Antidepresszív!? Preventív!? Adrienne O'Neil et al The impact of statins on psychological wellbeing: a systematic review and metaanalysis BMC Medicine 2012, 10:154 doi:10.1186/1741-7015-10-154 Különböző statin-ellentétes hatás? Simvastatin! Atorvastatin, Rosuvastatin?
Aspirin decreases the risk of depression in older menwith high plasma homocysteine OP Almeida, L Flicker, BB Yeapet al Transl Psychiatry (2012) 2 Homocystein aszpirin depresszió kockázat? Keresztmetszeti vizsgálat N=3687 Mérés depresszió total plasma homocystein» Α-aminosav» Magas szint érfal károsodás, inflammatio, atherogenesis
Aszpirin Depresszió Almeida o et al Transl Psychiatry(2012)
Aszpirin depresszió Aszpirin és depresszió Preventív monoterápiában? Terápiás hatás monoterápiában? Terápiás hatás AD kombinációban?
Interakciók
Kardiovaszkuláris gyógyszerszám betegenként beteg % 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Péter L, Kovács G 2007
Clinicalmanualof psychopharmacologyinthe medicallyill Edited by Ferrando, SJ, Levenson JL, Owen JA American Psychiatric Publishing Inc 2010
Klinikailag releváns interakciók (kardialisszerek) Kardialis szer Interakció Klinikai hatás ACE gátlók Litiumclearance Litiumszint AngiotensinII receptor blokkoló Antarrhytmias szer Amiodaron Mexiletine Propafenon Quinidin Litium clearance CYP gátló 2C9, 2D6, 3A4 CYP gátló 1A2 CYP gátló 1A2 CYP gátló 2D6 Litium szint TCA, opiate, risp, ari, BDZ, busp, zop Ola, clo Ola, clo TCA, opiate, risp, ari
Klinikailag releváns interakciók (kardialisszerek) Kardialis szer Interakció Klinikai hatás Ca csatorna blockoló diltiazem CYP gátló 3A4 nifedipin, verapamil Liclearance Diureticumok acetazolamide furosemid Liclearance BDZ, buspiron,zop Liszint Liszint thiazidok Liclearance Liszint
Klinikailag releváns interakciók (antidepresszívumok) Antidepresszívumok Interakció Bupropion Duloxetin Paroxetin(SSRI) Moclobemid CYP 2D6 gátlás Klinikai hatás β blokkolók szintje Szívfrekvencia Fluoxetin CYP 3A4gátlás Statinszint myopathia májkárosodás Fluvoxamin CYP 2C9 gátlás Warfarin szint INR vérzés rizikója Kontraindikáció!!! Mirtazapine? + clonidine hypertenzió Kontraindikáció!
Esetismertetés BGY 55 éves nőbeteg Anamnézisben: cukorbetegség, hypertonia Szomatikus th Inzulin Nebivolol (Szelektív és kompetitiv béta-receptor antagonista) Ramipril Pszichiátria dg: közepes depressziós epizód th: SSRI Beállítás után 20 nappal Pszichésen kifejezett javulás Utóbbi napokban Gyengeség P: 45-50?
Esetismertetés nebivolol metabolit CYP2D6
Esetismertetés nebivolol metabolit CYP2D6 SSRI
Antidepresszívum statininterakció Karnik, NS, Maldonado, JR Psychosomatics 2005
Adverse(farmakodinámiáskölcsön-) hatások Pszichotrop szer Mechanizmus Klinikai hatás Trazodone TCA Antipszichotikumok SSRI SNRI 1A típusú Antiarrhytmiás hatás SIADH NA vesztés QT megnyúlás AV block + amiodaron antiarrhytmikum Monitorozás Óvatos együttadás AP választás (ol, ari) Hyponatremia + thiazid Monitorozás Mirtazapine? Folyadék retencio Alszár oedema
Adverse(farmakodinámiáskölcsön-) hatások Pszichotrop szer Mechanizmus Klinikai hatás Carbamazepine CYP 450 indukáló SIADH Na vesztés Kardiálisszerek szintje hatásosság Hyponatremia + thiazid Monitorozás Phenytoin CYP 450 indukáló Kardiálisszerek szintje hatásosság Kolineszteráz gátlók Vagus tónus β blokkoló hatás Szívfrekvencia monitorozás
Felismerés kezelés követés
Felismerés kezelés követés kardiológus & pszichiáter Előre jelző faktorok felismerése biomarkerek Megelőzés Korai diagnózis
Comorbidities and Mortality in Persons With Schizophrenia: A Swedish National Cohort Study CrumpC, WinklebyMA, SundquistK, SundquistJ, Am J Psychiatry 2013; 170:324 333
3 pont Szenzitivitás ~80 Specificitás ~90 >10 pont Szenzitivitás ~88 Specificitás ~88
Felismerés kezelés követés kardiológus & pszichiáter Előre jelző faktorok felismerése biomarkerek Megelőzés Korai diagnózis Adekvát terápia korai beállítása Egyénre szabott terápia
Egyénre szabott (farmako)terápia farmakogenetika gének farmakogenomika terápiás biomarkerek betegség biomarkerek terápiás biomarkerek gyógyszer Farmako - kinetika Farmako - dinámia hatás Biokémia faktorok (CYP, UGT, PgP) Klinikai állapot környezet. komorbiditás komedikáció Biokémiai, funkcionális/strukturális faktorok Klinikai változás
kardiológus & pszichiáter felismerés kezelés követés Előre jelző faktorok felismerése Biomarkerek Megelőzés Rizikó faktorok Korai diagnózis Adekvát terápia korai beállítása Egyénre szabott terápia (méretre szabott) stratified medicine therapy (konfekció) Követés menedzselés collective care
Emerging Drugs and Indications for Cardio-Metabolic Disorders in People with Severe Mental Illness Youssef Kouidrat, Ali Amad, Marc De Hert Current Pharmaceutical Design, 2015, 21, 3317-3324 advanced glycation end