Nem-konjugált ösztriol (szabad ösztriol, ue3) Biokémia és élettani adatok Az ösztriol [ösztra-1, 3, 5, (10)-trién-3, 16α, 17β-triol], mely a vizelet legfőbb ösztrogénje, biológiai aktivitása kisebb az ösztradiolénál és az ösztronénál is. Az ösztron és az ösztradiol extraovariális metabolizációja révén termelődik nem terhes egyénekben 1,2. Terhesség alatt az anyai szérumban a legnagyobb koncentrációban található ösztrogén. Az ösztriol mintegy 20%-a ürül az epével, nagyobb része a májban konjugálódik (glukuronidálódik vagy szulfatálódik). A konjugált forma gyorsan ürül a vizelettel 3. A nemkonjugált ösztriol (ue3) felezési ideje 20 perc; referencia tartománya szűkebb, mint a totál ösztriolé 4, s az ue3 alacsonyabb variációs koefficienssel mérhető, mint a totál E3 4-6. A placenta szteroid hormon termelése A méhlepényi szteroidoenezis a syncytiotrophoblastokban történik, és az ösztrogének valamint a progeszteron szintézise fokozódik a terhesség alatt, a trophoblast tömeg növekedésével egyidejűleg 16 (1. ábra). A placenta számos ösztrogén- és progeszterontermeléshez szükséges enzimet nem vagy csökkent mértékben tartalmaz, így működése mind az anyai, mind a fetalis eredetű prekurzoroktól függ. Ez a dependencia vezetett materno-feto-placentalis egység koncepciójához 17. Ezeket az interakciókat mutatja a 2. ábra. 1. ábra: Az ösztron (E1), ösztradiol (E2) és az ösztriol (E3) átlag plazmakoncentrációja a terhesség alatt. (Tulchinsky D, Hobel CJ et al.: Am J Obstet Gynecol 1972 112: 245 és Levitz M, Young BK: Vitam Horm 1977 35: 24 alapján) Dr. Krkos Károly V080306 1
Anyai kompartment Placenta Magzati kompartment acetát koleszterin pregnenolon Mellékvese DHEAS SCC pregnenolon progeszteron szulfatáz DHEA 17β-HSD Pregnenolonszulfát glukokortikoidok DHEAS Mellékvese E 2 T, A E 1 E 3 17β-HSD E 3 -szulfát E 3 -glukuronát E 3 -szulfaglukuronát 16-OH-DHEA szulfatáz 16-OH-DHEAS Máj Máj 2. ábra: Szteroidogenezis a materno-feto-placentalis egységben. SCC: koleszterin oldallánc-hasító (side chain cleavage) enzim; DHEA: dehidro-epiandroszteron; HSD: hidroxiszteroid-dehidrogenáz; AROM: aromatáz enzim-komplex A progeszteron Bár a trophoblast a koleszterint acetátból szintetizálni képes, az ehhez szükséges fontos enzim a hidroximetilglutaril-koenzim-a-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) mennyisége a placentalis mikroszomákban alacsony a magas intracelluláris koleszterin szint gátló hatása miatt, mivel a progeszteron koleszterin észterifikációját megakadályozza 18. Emiatt a placentában zajló szteroid szintézis attól, hogy az LDL és a VLDL milyen mértékben szállít koleszterint a placentába az anyai keringésből 19-22. A syncytiotrophoblast LDL, VLDL és HDL receptorokat tartalmaz. A receptor közvetítette LDL-koleszterin felvételt az ösztrogének stimulálják, mint ahogy ezt teszi a koleszterin oldallánc hasító enzim is (CYP11A1), mely a koleszterint pregnenolonná alakítja 17. A progeszteron a trophoblastban szintetizálódik pregnenolonból a 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz placentalis izoenzimje (-I) hatására 23. A szintetizált progeszteron mintegy 90%-a a maternalis kompartmentbe szekretálódik és a terhesség végére az anyai progeszteron koncentráció eléri a 150 ng/ml-t. A magzati kompartment szerepe nem jelentős a progeszteron szintézisében, ezért a progeszteron termelés a magzat halála után is folytatódik 24. Dr. Krkos Károly V080306 2
A progeszteron számos feladatot lát el a terhesség alatt, a legfontosabb, hogy az uterust a beágyazódásra és a terhesség kihordására alkalmassá teszi 17. A terhesség első 6-8 hetében a corpus luteum a progeszteron termelés primer forrása, ezt követően az ovárium progeszteron termelése csökken és a placentalis szintézis és szekréció válik a hormon fő forrásává (luteo-placentalis shift) 24. A terhesség első 35 napja alatt végzett luteectomia vagy az ováriumok eltávolítása abortuszhoz vezet, míg a fogantatást követő 46. napon vagy azt követően elvégzett ilyen műveletek után a terhesség fennmarad. Ez azt mutatja, hogy a placentalis progeszteron termelés elegendő a terhesség fenntartásához, még valamivel a luteoplacentalis shift előtt 24. A progeszteron antagonista mifepriston adása az első 49 napban abortuszhoz vezet, mely szintén demonstrálja a progeszteron fontosságát a koraterhességben 25. A progeszteron egyben a magzati glukokortikoid és mineralokortikoid szintézis fontos szubsztrátja és fenntartja a myometrium nyugalmát feltehetőleg a prosztaglandin képződés gátlásán keresztül 17,26. A trophoblast- decidua határon nagy koncentrációban jelenlévő progeszteron feltehető szerepe, hogy gátolja a paternalis antigéneket expresszáló magzat az anyai T- lymphocyták közvetítette kilökődését 15,17,27. Az ösztrogének A trophoblastban hiányzik a 17α-hidroxiláz és 17,20-liáz (CYP17) aktivitás és ezért a progeszteron nem tud közvetlenül ösztrogénné konvertálódni. A méhlepényben termelődött pregnenolon belép a magzati kompartmentbe, ahol azt a magzati mellékvesekéreg felveszi, mely szintén szintetizál pregnenolont a fetalis koleszterinből. A pregnenolon a magzati szteroid- szulfotranszferáz hatására szulfáttal konjugálódik a fetalis májban és mellékvesékben, amikor is pregnenolon- szulfát keletkezik, mely a magzati mellékvesékben 17α-hidroxi-pregnenolon-szulfáttá, majd DHEA-szulfáttá (DHEAS) alakul a 17α-hidroxiláz és 17,20-liáz (CYP17) aktivitás hatására 28. A DHEAS belép a magzati keringésbe és a fetalis májban hidroxilálódik, 17α-hidroxi-DHEAS képződik belőle, mely a placentalis szulfatáz hatására 16α-hidroxi-DHEA-vá alakul. A trophoblastban további metabolizmus révén a -I, a 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz (17β-HSD) és az aromatáz (CYP19) hatására ösztriol képződik, mely mennyiségileg a legjelentősebb anyai keringésben található ösztrogén a terhesség alatt. Az anyai máj glukuronáttá és szulfáttá konjugálja az ösztriolt, mely a vizelettel ürül. Az anyai szérumban és vizeletben található ösztriol mintegy 90%-a magzati prekurzorokból származik, ezért az anyai szérum és vizelet ösztriol a magzat épségének és a placenta működésének indikátora 28. A méhlepény mind az anyai, mind a magzati eredetű DHEAS-t felveszi és ösztradiollá alakítja a szulfatáz, a -I, a 17β-HSD és az aromatáz hatására, vagy ösztronná formálja a szulfatáz, a -I és az aromatáz segítségével. Egy csak a terhességben előforduló ösztrogén, az ösztetrol a 17α-hidroxi-DHEAS magzati mellékvesékben bekövetkező 15-hidroxilációja, majd ezt követően a placentalis szulfatáz, -I, 17β-HSD és aromatáz aktivitása hatására keletkezik 29. A terhesség alatt az ösztrogének a következő feladatokat végzik 17,30-32. 1. Fokozzák a méhlepény normális szteroid termeléséhez szükséges LDL-koleszterin receptor-közvetítette felvételét. 2. Emelik az utero-placentalis vérátáramlást. 3. Fokozzák az endometrialis prosztaglandin szintézist. 4. Előkészítik az emlőket a laktációhoz. Az ösztrogén hatás nem tűnik alapvető fontosságúnak a terhesség fenntartásában, mivel a placentalis szulfatázt kódoló gén delécióját hordozó magzat nem képes lehasítani a szulfát csoportot a 16α-hidroxi-DHEAS-ről, s ezért az anyai ösztrogén szint kb. a normális 10%-át teszi ki 33. Hasonlóképpen a fetalis aromatáz deficienciával komplikált terhesség a szülésig Dr. Krkos Károly V080306 3
fennmaradhat, mely ugyancsak azt mutatja, hogy a normális terhességben megfigyelt magas ösztrogén koncentráció nem szükséges a terhesség fenntartásához 34. Az ösztriol klinikai használata Az assay a terhesség 2. és a 3.trimeszterében fontos: az ösztriol a magzat károsodásának jó indikátora, minthogy az ösztriolt elsődlegesen a foetus szintetizálja, míg az ösztron és az ösztradiol mind anyai mind magzati eredetű. Az ösztriol koncentráció, a születési súly és a placenta tömeg között szoros korreláció mutatható ki. Az ösztriol tűnik a legjobb monitorozó paraméternek az abortusz veszély megítélésében és a magzat problémáinak diagnosztizálásában. A mérések időnkénti ismétlése, az ösztriol koncentráció megfelelő változásának figyelése előnyösebb mint az egyszeri mérés. Az ösztriol koncentráció csökkenése foetalis problémára utal és a szükséges beavatkozás elvégzésére figyelmezteti a klinikust. Három marker (hcg, AFP, ue3) együttes használata (tripla teszt) lehetőséget ad kromoszóma rendellenességek (Down kór és egyéb számbeli kromoszóma rendellenességek) és velőcső záródási defektusok szűrésére (a teszteket a menstruáció elmaradását követő 15 18. héten kell végezni) 7,9. Az ue3 értékelésénél figyelembe kell venni, hogy az Rh negatív anyákban az ue3 szint szignifikánsa alacsonyabb, mint a pozitívakban 10. Négy marker (AFP, hcg, ue3, Inhibin A) együttes használata (négyes teszt) nagyobb detektálási arányt biztosít azonos fals pozitív ráta mellett 11,12 Alacsony anyai ue3 szint mérhető Snith-Lemli-Opitz szindróma esetén 13 Ugyancsak alacsony az anyai ue3 szintje szteroid-szulfatáz deficiencia (X-hez kötött ichtiosis) esetén 14. IRODALOM 1. Fishman J, Bradlow HL et al.: J Amer Chem Soc 1959 81: 2273 2. Fishman J, Bradlow HL et al.: J Biol Chem 1960 235: 3104 3. Sandenberg AA and Slaunwhite WR, Jr: J Clin Invest 1965 44(4): 694 4. Penney LL and J Klenke: Clin Chem 1980 26(13): 1800 5. Compton AA, Kirkish LS et al.: J Clin Endocrinol Metab 1978 46: 907 6. DistlerW, Gabbe S et al.: Am J Obstet Gynecol 1978 130: 424 7. Dick PT: CMAJ 1996 154: 465 8. Burton BK, Prins GS et al.: Am J Obstet Gynecol 1993 169: 526 9. Cristopher J and Miller KE: Am Family Physician 2002 65: 915 10. Sancken U and Bartels I: Prenat Diagn 2001 21: 194 11. Wenstrom KD, Oven J et al.: Am J Obstet Gynecol 1997177: 992 12. Wenstrom KD, Oven J et al.: Am J Obstet Gynecol 1999181: 887 13. Schoen E, Norem C et al.: Obstet Gynecol 2003 17(1): 167 14. Bartels I, Caesar J et al.: Prenat Diagn 1994 14(3): 227 15. Siiteri PK, Febres S et al.: Ann NY Acad Sci 1977 286: 384 16. Braunstein GD, Rasor JL et al.: Obstet Gynecol 1980 138: 1205 17. Pepe GJ, Albrecht ED et al.: Endocr Rev 1995 16: 608 18. Simpson ER, Burkhart MF: Arch Biochem Biophys 1980 200: 86 19. Hellig H, Gatterau D et al.: J Clin Endocrinol Metab 1970 30: 624 20. Carr RR, Simpson ER: J Clin Endocrinol Metab 1982 55: 447 21. Wittmaack FM, Gafvels ME et al.: Endocrinology 1995 136: 340 22. Wunsch DM, Anderson LD et al.: Endocrinology 1986 119: 998 23. Rheaume E, Lanchance Y et al.: Mol Endocrinol 1991 5: 1147 24. Braunstein GD: Early Pregnancy 1996 2: 183 Dr. Krkos Károly V080306 4
25. Spitz IM, Bardin CW: N Eng J Med 1993 329: 404 26. Cane EM, Villee CA: Prostaglandins 1975 9: 281 27. Szekeres Bartho J, Autran B et al.: Cell Immunol 1989 122: 281 28. Miller WL: Clin Perinatol 1998 25: 799 29. Heikkila J, Luukkainen T: Am J Obstet Gynecol 197125: 509 30. Resnick R, Killam AP et al.: Endocrinology 1974 94: 1192 31. Resnick R, Killam AP et al.: Gynecol Invest 1977 8: 10 32. Martin RH, Oakey RE: Clin Endocrinol 1982 17: 403 33. Ryan KJ: Placental synthesis of steroid hormones. In Tulchinsky D, Ryan KJ (eds). Maternal-Fetal Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders, 1980, p 3. 34. Shozu M, Akasofu K et al.: J Clin Endocrinol Metab 1991 72: 560 Dr. Krkos Károly V080306 5