THYREOIDITISEK Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság Definíció és alapvetõ megállapítások Napjainkban a pajzsmirigy gyulladásos betegségeit a klinikai jelek alapján legegyszerûbben és elfogadottan akut, szubakut és krónikus csoportra osztják. I. Akut thyreoiditis DEFINÍCIÓ A pajzsmirigy heveny gyulladása rendszerint infektív ágens(ek) által kiváltott kórkép, amelyet hidegrázás, magas láz, a pajzsmirigy egyik, esetleg mindkét lebenyének fájdalmas duzzanata jellemez. GYAKORISÁG Ritka kórkép. Jóllehet pontos statisztikai adatok nincsenek (becsült incidenciája 1,5 2/millió/év), az azonban ismert, hogy leginkább veleszületett, ill. szerzett immundeficiens állapotokban (AIDS) alakul ki. TÜNETTAN A betegségre a hidegrázást követõ magas láz, nyaki duzzanat, fájdalom, dysphagia, diszfónia a jellemzõk. Amennyiben a beteg nem részesül idejében antibiotikus kezelésben, akkor abscessus keletkezhet, az abscessusból pedig mediastinitis, szepszis alakulhat ki. A betegek pajzsmirigyének rendkívül érzékeny duzzanatát, hyperaemiáját észleljük. DIAGNOSZTIKUS PROTOKOLL Az ultrahangvizsgálat segítséget nyújt a gyulladás pontos lokalizálásában és az esetleges beolvadás korai diagnosztikájában. A radiojód-felvétel csökkent, a gyulladásos pajzsmirigyben hideg terület(ek) figyelhetõ(k) meg. A hormonértékek nem kórjelzõk. A fehérvérsejtszám emelkedett, a We és az akut fázisfehérjék szintje magas. A vékonytû-biopszia eredményes lehet. Esetleges beolvadás esetén a punktátum tenyésztése újabb információt adhat. Célszerû immundeficienciával járó celluláris, ill. humorális kórkép irányába vizsgálatok végzése (IgG, IgM, IgA). KÓROKOK Az akut thyreoiditiseket leggyakrabban Staphylococcusok, Streptococcusok, Pneumococcusok és Haemophilus influenzae váltják ki. Ezek a kórokozók limfogén, esetleg hematogén úton, ritkábban balesetek következtében közvetlenül jutnak a pajzsmirigybe. TERÁPIÁS PROTOKOLL Legfontosabb a minél korábbi antibiotikus kezelés (ciprofloxacin 2x500 mg/nap vagy clindamycin 2x300 mg/nap). Lázcsillapítás mellett nem szteroid gyulladásgátló adása. 1
THYREOIDITISEK Néhány esetben szteroid- (prednizolon-) kezelés is szükségessé válhat (20 30 mg/nap). Amennyiben bizonyított, az alapbetegség kezelése (pl. immundeficienciát okozó kórkép). KÓRLEFOLYÁS, A KEZELÉS EREDMÉNYE, INDIKÁTOROK, HATÉKONYSÁG ELLENÕRZÉSE A betegség kimenetele nagyban függ az alapbetegségtõl. Az esetek többségében a betegség lényeges következmény nélkül gyógyul. A továbbiakban az immundeficiencia irányába célszerû obszerválni a beteget. KEZELÉSÉRT FELELÕS SZEMÉLY: a diagnózis megállapítása és a kezelés endokrinológus feladata; a háziorvos végzi a beteg további megfigyelését. II. Szubakut thyreoiditis DEFINÍCIÓ A szövettani kép alapján granulomatosus, tuberkuloid jellegû gyulladásos pajzsmirigybetegség, amelyet elsõ leírója után de Quervain-thyreoiditisnek is ismer az irodalom. GYAKORISÁG Nem gyakori betegség, elõfordulása 5 10/millió/év, becsült prevalenciája 90/millió. KÓROKOK A betegség pontos kórokozója nem ismert. A legvalószínûbb a vírusos eredet, ugyanis a betegek többségénél a betegség felsõ légúti virális infekciókat követõen alakul ki. A betegség fõleg a negyedik, ötödik évtizedben lép fel, és jellemzõ a nõi dominancia (4 5:1). Leggyakrabban HLA-B35 haplotípusú egyéneknél fordul elõ, s feltételezik, hogy ez lehet a kiváltó vírus kötõhelye. TÜNETEK Típusos esetben felsõ légúti hurut elõzi meg, láz, myalgiás tünetek lépnek fel. Ezzel egy idõben jelentkezhet a pajzsmirigy mindkét lebenyének duzzanata, amelyet a fül irányába sugárzó fájdalom kísér. Tachycardia és néha thyreotoxicus jelek is megfigyelhetõk. DIAGNOSZTIKUS PROTOKOLL: láz, izomfájdalom, felsõ légúti hurut; pajzsmirigy fájdalmas duzzanata; tachycardia; kezdetben pajzsmirigy-túlmûködés, majd hipofunkció. Laboratóriumi vizsgálatok: a We gyorsult, CRP emelkedett; leukocytosis; a szérum tireoglobulinszintje jelentõsen emelkedett!; a TSH- és a pajzsmirigyhormon-szint a beteg aktuális állapotától függ (Woolf-féle 4 fázis); pajzsmirigy elleni antitestek nem mutathatók ki; a radiojód-felvétel csökkent, szcintigráfiát nem lehet végezni; ultrahangvizsgálat a pajzsmirigy kóros megnagyobbodását és foltos hypoechogenitast mutat; a pajzsmirigy vékonytû-biopsziája granulocytás, lymphocytás infiltráció mellett álóriássejteket mutat, és ez diagnosztikus értékû. KÓRLEFOLYÁS A betegség általában 2 3 hónapig tart, és lefolyásában Woolf négy funkcionális stádiumot különített el. Ezek gyakran megfigyelhetõk, de néha egy-egy fázis kimarad, ill. nem jellemzõ. ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ 2 2010. ÁPRILIS
Hiperfunkciós szakasz: jellemzõ az emelkedett FT 4 és FT 3, az alacsony, esetleg szupprimált TSH-szint, amely a gyulladásos destrukció következménye. Ezért jellemzõ a szérum tireoglobulinszintjének emelkedése (1 3 hét). Euthyreosisos fázis: a gyulladásos tünetek csökkenése után következik be (2 3 hét). Hypothyreosisos fázis: a betegek egy részénél átmeneti hypothyreosisos klinikai és laboratóriumi jelek figyelhetõk meg (1 3 hét). Regenerációs fázis: az esetek többségében a betegek euthyreoticussá válnak, a végleges hypothyreosis ritka. Annál gyakrabban figyelhetõ meg a betegség recidívája (a betegek ötödénél). TERÁPIÁS PROTOKOLL Általános irányelvek A betegség korai stádiumában a nem szteroid gyulladásgátlók kedvezõek. Ritkán van szükség szteroidkezelésre (prednizolon 30 40 mg/nap 4 6 napon át). A thyreotoxicus jelek megszüntetésére thyreostaticus kezelés nem szükséges, és nem is eredményes, mivel az a destrukció következménye. A hiperfunkciós tünetek miatt leginkább béta-blokkoló adása indokolt (metoprolol, 25 100 mg/nap). A hipofunkciós stádiumban kicsiny dózisú tiroxin (50 ug/nap) általában elegendõ. KEZELÉS EREDMÉNYE, INDIKÁTOROK, HATÉKONYSÁG ELLENÕRZÉSE A megfelelõ kezeléssel a betegség szövõdménymentesen gyógyítható. Az esetek egy kicsiny részében alakul ki tartós hypothyreosis. A betegek nyomon követése a viszonylag magas relapsusráta miatt is indokolt. A kezelés hatékonyságának indikátorai: klinikai tünetek hiánya; fiziológiás pajzsmirigy-szcintigráfia; élettani pajzsmirigyhormon- és TSHértékek. A KEZELÉSÉRT FELELÕS SZEMÉLY: a diagnózis megállapítása és a kezelés elkezdése endokrinológus feladata; a háziorvosnak obszerválnia kell a beteget az esetleges recidíva miatt. III. Krónikus lymphocytás thyreoiditis DEFINÍCIÓ Az idült thyreoiditisek azon csoportja, amelyben az autoimmun (humorális és celluláris) destruktív folyamat a pajzsmirigy acinus sejtjeit károsítja és hypothyreosis kialakulását eredményezi. A betegség a szervspecifikus autoimmun endocrinopathiák típusos formája, amelyben az autoantitestek jelenlétét elõször bizonyították. GYAKORISÁG Az autoimmun thyreoiditisek (AT-k) gyakran szubklinikus formában jelennek meg, ezért a betegség gyakoriságáról nehéz pontos adatokat szerezni. A nõknél a betegség lényegesen gyakoribb, mint férfiaknál (4 5:1). 25 30 felnõtt nõ közül egy szenved ennek a betegségnek valamelyik formájában. A szülések 3 17%-ában tudtak a szülést követõ hónapokban thyreoiditist (post partum thyreoiditis, PPT) kimutatni. A betegség népegészségügyi jelentõségét az adja, hogy a hypothyreosis leggyakoribb oka. A manifeszt és szubklinikus hypothyreosis prevalenciája nõknél 6 7,5%, férfiaknál 2,5 2,8%. Az Egyesült Államokban közel 16 millióra teszik a hypothyreosisos betegek számát. A betegség idõbeni felismerése azért is fontos, mert szubklinikus formában is jelentõs rizikófaktora lehet az ischaemiás szívbetegségeknek. Ugyanis ezeknél a betegeknél magas a koleszterin és az LDL-koleszterin szintje. Az AT és a következményes hypothyreosis gyakran áll a meddõség, a menstruációs zavarok hátterében is. 3
THYREOIDITISEK Az AT-nek három altípusát lehet elkülöníteni. Hashimoto-thyreoiditis (struma lymphomatosa), melynek jellemzõje a nagy, konzisztens vagy tömött, szimmetrikusan megnagyobbodott pajzsmirigy. A szövettani képet a lymphocytás és plazmasejtes infiltráció jellemzi, helyenként germinalis centrumok, továbbá ún. Askenazy- (Hürthle-) sejtek is láthatók. Az atrófiás thyreoiditist az alig megnagyobbodott vagy az átlagosnál is kisebb, konzisztens tapintatú pajzsmirigy jellemzi. A lymphocytás infiltráció eltérõ mértékû és helyenként fokális. Fibrosis gyakran figyelhetõ meg. Néma (silent) thyreoiditisben a pajzsmirigy alig megnagyobbodott, klinikai tüneteket nem okoz. A szövettani képet a mérsékelt lymphocytás infiltráció és a minimális fibrosis jellemzi. Ez a forma spontán remisszióra hajlamos. Ennek egyik gyakori formája a PPT. A krónikus thyreoiditis kiváltó okai csak részben ismertek. Közöttük endogén (genetikai) és exogén okok egyaránt szerepelhetnek. A kórkép patomechanizmusának jobb megismerése érdekében állatokban is tanulmányozták az AT-t. Állatkísérleti modellek Az AT egyes állatoknál spontán elõfordul, másoknál pedig kiváltható. Ezeknél az állatoknál a neonatális bursectomia megakadályozta, a thymectomia pedig elõsegítette a thyreoiditises tünetek korábbi és súlyosabb kifejlõdését. Kiderült az is, hogy a betegség kialakulását genetikai faktorok is befolyásolják. A B locus, amely csirkéknél kódolja a szöveti antigéneket, meghatározó a betegség létrejöttében. Ugyanis a B1B1 és B1 B4 genotípusú állatoknál 6 10 hetes korukban feltûnõ a pajzsmirigy lymphocytás infiltrációja és a tireoglobulin elleni antitest titer emelkedése. A B4B4 genotípusú állatok viszont ritkábban betegednek meg. AT-ben különbözõ citotoxikus folyamatok eredményezik a thyreocyták pusztulását és az esetek egy részében hypothyreosis kialakulását. Az autoantitestek közül a tireoglobulin (Tg) elleni antitestekrõl tudjuk, hogy komplementet nem kötnek, de az antitestdependens citotoxicitás (ADCC) révén károsítják a pajzsmirigysejtek membránját. A pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) elleni antitestek komplementet kötnek és direkt toxikusak. A betegek egy kisebb részének savójában gátló típusú TSH-receptor elleni antitestek is mérhetõk. GENETIKAI TÉNYEZÕK AT-ben a genetikai tényezõk fontosságát hangsúlyozták azok az irodalmi adatok, amelyek a betegség familiáris halmozódását bizonyították. A HLA antigének vizsgálata megerõsítette, hogy az AT-k genetikailag is eltérõ csoportokat alkotnak. A Hashimotothyreoiditisben a HLA DR3, míg PPT-ben, ill. atrófiás thyreoiditisben a HLA DR5 frekvenciájának emelkedését találták. DNAanalízissel (RFLP) a DQw7 frekvenciájának emelkedését mutatták ki Hashimotothyreoiditisben. EXOGÉN TÉNYEZÕK A környezeti tényezõk közül a jód és egyes fertõzések szerepére vonatkozóan vannak kísérleti adatok, ill. embereknél tett megfigyelések. A WHO jódhiány elleni programja is bizonyította, hogy a jódozással nemcsak a veleszületett jódhiányos állapot szûnt meg, de növekedett az AT-ben megbetegedõk száma is. A jód thyreoiditist kiváltó hatása egyrészt az autoantigének (Tg) antigenitásának megváltozásával, másrészt az autoantigének fokozott expressziójával és antigén átadásával áll összefüggésben. KLINIKUM, THYREOIDITISEK FORMÁI ÉS STÁDIUMAI A szubakut thyreoiditishez hasonlóan a krónikus autoimmun thyreoiditises betegeknél is megfigyelhetõ az elõzõkben leírt négy fázis. ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ 4 2010. ÁPRILIS
Hyperthyreosisos stádium: a betegség kezdetétõl számított 1 6 hét. A hiperfunkciós tünetek az acinus sejtek károsodása miatt felszabaduló hormonok következtében jönnek létre Euthyreosisos fázis: 2 4 hét. Hipofunkciós fázis: a betegség kezdetét követõ 8. héttõl 4 6 hónapig. Regenerációs fázis: a betegség kezdetétõl számított 7 12 hónap. Ha a regeneráció teljes, akkor teljes remisszió vagy ún. kompenzált hypothyreosis alakulhat ki (a TSH-szint emelkedett, de a perifériás hormonok szintje az élettani határokon belül van). Ha a regeneráció nem teljes, akkor manifeszt hypothyreosis (primer forma) jön létre. Definitív hypothyreosis stádiuma ( idiopátiás mixödéma ): változatos klinikai formában jelentkezik. Az általános tünetek közül a fáradékonyság, hidegintolerancia, csökkent étvágy ellenére hízás, valamint mély és rekedt hang a legfeltûnõbb. KLINIKAI TÜNETEK A hypothyreosis tünetei több szervet érinthetnek. A bõrtünetek közül a száraz, hideg, megvastagodott, durva tapintatú bõr, a szõrzet (szemöldök, axillaris és fanszõrzet) hiánya vagy csökkenése emelhetõ ki. Periorbitalis ödéma, anémiás conjunctiva és subictericus sclerák gyakran társulnak hypothyreosishoz. A pszichés tünetek közül a feledékenység, depresszió, a mentális aktivitás csökkenése, aluszékonyság emelhetõ ki. Az idegrendszeri tünetek közül a perifériás neuropátia ( carpal tunnel szindróma ), a csökkent reflexek (megnyúlt Achillesreflexidõ) a legfontosabbak. A kardiális tünetek közé tartozik az angina pectoris, a sinusbradycardia és a vezetési zavar (AV-blokk). A gastrointestinalis panaszok (obstipáció, meteorizmus) gyakran már a betegség kezdetén is jelentkezhetnek. Nõknél nem ritka a galactorrhoea, menseszavar és a libidocsökkenés. Férfiaknál impotencia jelentkezhet. A pajzsmirigy az esetek egy részében egyenletesen megnagyobbodott, nem, ill. csak minimálisan érzékeny, konzisztens tapintatú (Hashimoto-thyreoiditisben). Az atrófiás formában azonban a pajzsmirigy nem nagy, sõt néha az átlagosnál is kisebb. Az AT-k közül gyakorisága és klinikai jelentõsége miatt a PPT fontosabb jellemzõit kell kiemelni. Gyakoriságát tág határok között (a szülések 1,1 16,7%-ban) adják meg. A thyreoiditis tünetei a szülést követõ 3 6. hónapban jelentkeznek, és a színes klinikai kép miatt a diagnózis az esetek egy részében nem könnyû. Ennek oka az, hogy a kezdeti destruktív thyreoiditises periódusban hyperthyreosis, késõbb pedig rendszerint átmeneti hypothyreosis tünetei jelentkeznek. A klinikai kép pszichés zavarok ( gyermekét elhanyagoló anya ), cardiovascularis betegségek (carditis) formájában is jelentkezhetnek, ill. annak tüneteit utánozhatják. Rendszerint a pajzsmirigy diffúz megnagyobbodása figyelhetõ meg. A betegség az esetek többségében spontán remissziót mutat, és definitív hypothyreosis az esetek 20 30%-ában alakul ki. Az autoimmun krónikus thyreoiditisek laboratóriumi vizsgálatai két csoportba sorolhatók. Nem immunológiai vizsgálatok A jódtárolás csökkent, gyakran nem készíthetõ 131 I-szcintigráfia. Amennyiben a radiojód-felvétel elegendõ a szcintigram készítéséhez, akkor jellegzetes molyrágásszerû kép figyelhetõ meg. 5
THYREOIDITISEK A TSH-szint emelkedett, az FT 4 - és FT 3 - szint normális vagy csökkent a betegség hypothyreoid stádiumában. Hangsúlyozni kell azonban, hogy a thyreoiditis nem feltétlen jár hypothyreosissal, sõt az esetek egy részében hyperthyreosisra utaló hormonértékeket kapunk. A vérsejtsüllyedés általában fokozott, az akut fázisproteinek szintje emelkedett. Ultrahangvizsgálattal fokozott echogenitás (emelkedett echogenitási index). A vékonytû-bioptátum kifejezett lymphocytás infiltráció mellett a thyreocyták enyhe atípiáját mutatja. Néha oncocytaer átalakulás (Askenazy- [Hürthle-] sejtek) is megfigyelhetõ a kenetben. Immunológiai vizsgálatok A tireoglobulin (Tg) elleni antitestek a betegek 75 95%-ánál pozitívak. A TPO elleni antitestek a betegek közel 100%-ánál pozitívak. Az antitestek egyharmadában TPO-t gátló antitestek detektálhatók. A szérumban IgG-szaporulat mutatható ki. A perifériás vérképben relatív és abszolút lymphocytosis van. A specifikus (tireoglobulinnal bevont vörösvérsejtek elleni specifikus) ADCCpozitivitás 90% feletti. A DIAGNÓZIS LEHETÕSÉGEI A diagnózisban meghatározó a klinikai kép, a kórlefolyás. Lényeges segítséget adnak az immunológiai vizsgálatok. Ultrahangvizsgálattal a pajzsmirigy állományának fokozott echogenitását lehet megfigyelni. Amennyiben strúma észlelhetõ, akkor a diagnózishoz a vékonytû-biopszia is feltétlenül fontos. Ha a klinikai kép és a vizsgálatok meggyõzõ eredményt adnak, nem kell ragaszkodnunk a nyílt biopsziához, és elkerülhetõ (sõt kontraindikált) a mûtét. KÓRLEFOLYÁS, KOMPLIKÁCIÓK A betegség lefolyását remissziók és újabb fellángolások jellemzik. A gyulladásos folyamat alatt mind fokozott, mind csökkent mûködés jelei egyaránt észlelhetõk. Ezt azért kell hangsúlyozni, mert az AT nem azonos a hypothyreosissal. Jóllehet igaz az a megállapítás, hogy a gyulladásos folyamat végsõ stádiumában a pajzsmirigy szövete elpusztul, és kezdetben csak szubklinikus, majd manifeszt hypothyreosis jön létre. KEZELÉS A kezelés célja: a pajzsmirigy pusztulásának megakadályozása, ill. fékezése, továbbá az aktuális klinikai tünetek befolyásolása. Az AT aktív stádiumában szteroidkezelés szóba jön (prednizolon 10 20 mg naponta). A hyperthyreosisos stádiumban a T 4 - kezelést feltétlenül tanácsos elkerülni. Ebben a periódusban a T 4 T 3 perifériás konverzióját is gátló béta-receptor blokkolók kedvezõ hatásúak. Vannak szerzõk, akik aktív és nehezen befolyásolható hyperthyreosissal is járó AT-ben a thyreostaticus kezelést (Metothyrin, ill. Propycil) is tanácsolják rövid ideig (4 8 hét), kis dózisban (10 20, ill. 100 200 mg). A kedvezõ hatás elsõsorban e gyógyszerek gyökfogó hatására vezethetõ vissza. A szubklinikus, ill. manifeszt hypothyreoid stádiumban a hormonpótló kezelés elkerülhetetlen. A T 4 dózisa gyermekeknél 10 15 µg/kg, felnõtteknél 1,5 µg/kg naponta. A kezdõ dózis általában 50 µg naponta, ami fokozatosan emelhetõ. Kivételt az idõs, ill. ischaemiás szívbetegségben szenvedõk jelentenek, számukra a kezdõ adag 25 µg/nap, és az emelés során óvatosság tanácsos, mivel ritmuszavar léphet fel. Amennyiben a klinikai tünetek nem javulnak a T 4 adása után, gondolni kell csökkent mellékvese-funkcióra, Addisonkrízis veszélyére. A T 4 -kezelés hatására önmagában is csökken az autoantitestek ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ 6 2010. ÁPRILIS
titere, és mérséklõdik a pajzsmirigy állományának a pusztulása. A T 4 szubsztitúciós kezelés lényegében ún. izohormonális kezelésnek felel meg, ami lényeges az immuntolerancia kialakításában. Ennek tudható be, hogy a szubsztitúciós kezelés során az autoantitestek titere csökken. A GONDOZÁS ELVEI ÉS A MEGELÕZÉS LEHETÕSÉGEI Az AT-betegek gondozása szükséges. A gondozás célja: a pajzsmirigy pusztulásának megakadályozása, az esetleges szövõdmények idõben történõ felismerése és elhárítása. A betegség familiáris elõfordulásának kiderítése segít a betegség felismerésében, és arra kell sarkallja a kezelõorvost, hogy a család többi tagját is megvizsgálja. A környezeti ártalmak, a fokozott jódbevitel (napjainkban fõként gyógyszerek formájában) gyakori okai lehetnek az AT fellángolásának. Gondolni kell AT-re infekciók, ill. interferonnal való kezelés után is. A gondozói munkában a klinikai kép mellett lényegesek a laboratóriumi vizsgálatok. A vizsgálatok standardját a TPO és TG elleni antitest titerek meghatározásának kell képeznie. A szuperszenzitív TSH egyaránt jól jelzi a szubklinikus hypothyreosis és hyperthyreosis fennállását. A TSH meghatározása azonban három hónapnál gyakrabban nem célszerû. Nem várható az sem, hogy a TSH-szint a T 4 adása után gyorsan fog csökkenni, mivel a TSH féléletideje 10 nap. Fontos, hogy a beteg a hormonkészítményt (T4) éhgyomorra vegye be, mivel számos fehérje (tej) zavarja a felszívódást. Az ultrahangvizsgálat és a biopszia megismétlése azokban az esetekben szükséges, amelyekben a diagnózis nem egyértelmû, vagy a beteg nem kielégítõ mértékben javul, esetleg felvetõdik malignus betegség társulásának lehetõsége. KEZELÉSÉRT FELELÕS SZEMÉLY A diagnózis és a kezelés elkezdése endokrinológus feladata, és fél egy évenkénti kontroll szükséges. A háziorvos feladata a beteg háromhavonkénti ellenõrzése, a pajzsmirigy nagyságának és konzisztenciájának vizsgálata. Relapsus esetén soron kívüli endokrinológiai kontroll indokolt. Az irányelvrõl további információk kérhetõk: dr. Balázs Csaba Budai Irgalmasrendi Kórház, Belgyógyászat 1027 Budapest, Frankel Leó u. 54. E-mail: drbalazs@irgalmas.hu 7