Májbetegségek bőrtünetei Károlyi Zsuzsánna Miskolci Semmelweis Ignác Egészségügyi Központ, Bőrgyógyászati Osztály IV: Debreceni Bőrgyógyászati Napok 2012. október 11-13.
Bőrtünetekkel járó hepatológiai betegségek Cirrhosis (fertőzések, toxicus ágensek, daganatok stb.) Primer biliaris cirrhosis (PBC) Hemochromatosis (bronz diabetes) Wilson betegség (hepatolenticularis degeneratio) Hepatitis C és B vírus infekció
A cirrhosis bőrtünetei Spider naevusok ( oestrogen) Tenyéri erythema (lokális vasodilatatio,prostacyclinek) Tágult hasfali vénák (caput meduzae) Terry s nail (fehér körömágy, hypoproteinaemia) Körömlemezeken fehér, harántcsíkok, óraüveg köröm Megritkult axillaris, pectoralis és pubicus szőrzet, vékony haj Pruritus Icterus Purpurák, bőrvérzések, sérülékenység (hypersplenia, thrombocytopenia)
Alkoholos cirrhosis speciális bőrtünetei Dupuytren contractura Disseminalt superficialis porokeratosis Paper-money skin (törzs felső részén, szabálytalan, vékony kapillárisok) Foltos hypomelanosis Recidiváló bőrfertőzések Táplálkozási elégtelenség következtében: Pellagroid (endogén niacin karencia) Ekzematoid bőrtünetek (perianalis genitalis régió, cheilitis) cink hiány
Hemochromatosis (bronz diabetes) Hyperpigmentáció korai jel, a betegek 90%-ánál. A fénynek kitett bőrterületeken kifejezett. Cutan vas-depositio. Ichthyosiform száraz, hámló bőr.
Wilson betegség (hepatolenticularis degeneráció) Kayser-Fleischer ring a corneán Kék lunula Praetibialis hyperpigmentáció
Primer biliaris cirrhosis (PBC) bőrtünetei Icterus Diffúz hyperpigmentáció Xanthomák (xanthelasma, eruptív, planaris, tuberosus) Pruritus Társulhat sclerodermával
Pruritus májbetegségekben Valamennyi májbetegség társulhat pruritussal. A cholestaticus pruritus éjszaka fokozódik (tenyerek, talpak, kéz, lábfejek). Primer biliaris cirrhosis 80% HCV, HCB infekció 15-22% A viszketés általában generalizált, intermittáló és ritkán jár excoriatióval. Gyakran első tünet!! Primer sclerotizáló cholangitis Obstruktív choledocholithiasis Epeutak carcinomája
Cholestaticus pruritus etiológiája és terápiája A cholestaticus pruritus pontos etiológiája ismeretlen. Korábban az epesavak, progesteron metabolitok oki szerepét feltételezték. Napjainkban endogén opioidok szerepét vetik fel a pathogenesisében. A központi idegrendszerben a fokozott opioid neurotransmissio és neuromodulatio okozza a viszketést Bergasa NV. et al. Pruritus et fatigue in primary biliary cirrhosis. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterology 2000. 14:643-55. Lysophosphatidsav az a neuron aktivátor, melynek fontos szerepe lehet a cholestaticus pruritusban. Kremer AE. et al.: Lysophosphatic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus. Gastroenterology. 2010. 139: 1008-1018. Antihistaminok nem hatékonyak, mert a histamin nem vesz részt a pruritus pathogenesisében!
Hepaticus és cholestaticus pruritus kezelési lehetőségei A hatékonyság kontrollált klinikai vizsgálatokban bizonyított: Cholestyramine (epesavak lekötése) 4 16 g/die Rifampin ( az epesók hepat. metab.) 300 mg/die Ursodeoxycholsav (ursodiol) 13 15 mg/die Naltrexone (opioid antagonista) 50 mg/die Naloxone 0.4 mg i.v. Nalmefene max. 120 mg/die Propofol (rövid hatású anesztetikum) 10 15 mg i.v. Thalidomide 100 mg/die
Hepatitis B és C vírus infekció bőrtünetei Kiserek cutan vasculitise B, C Cryoglobulinaemias vasculitis C>>B Urticarias vasculitis B, C Polyarteritis nodosa (klasszikus-b, cutan-c) Necrotizáló livedo reticularis C Urticaria B, C Porphyria cutanea tarda (PCT) C>B Pruritus B, C Lichen planus- elsősorban oralis erosiv lichen C Sarcoidosis (interferon-ribavirin terápia után) C>B Necrolyticus acralis erythema C Gianotti-Crosti syndroma B>C Erythema multiforme B, C Erythema nodosum B> C Jean L. Bolognia Dermatology 2012.
HCV fertőzés Világszerte kb. 170-200 millió fertőzött, a népesség kb. 3%-a. A fertőzés vérrel, vérkészítményekkel, illetve sexuális úton terjed. A HCV genom variábilitása, a replikáció során zajló mutációk miatt nem fejlődik ki védőhatású immunitás, a vaccinatio nem megoldott. Magyarországon a fertőzések 70-80%-át az 1b genotípus okozza. HCV fertőzés idült vírushordozás májkárosodás enyhe hepatitistől a cirrhosisig hepatocellularis carcinoma Immunológiai reakciók extrahepaticus manifesztációk
Az extrahepaticus bőrmanifesztációk patofiziológiája 1. Direkt HCV infekció az epidermalis sejtekben, lymphocytákban, dendritikus sejtekben és erekben 2. Immunválasz változása - autoantitestek 3. HCV fertőzött szervek működészavara aspecifikus bőrtünetek A HCV fertőzéshez társuló bőrtünetek fellépte függ: viralis (genotípus) genetikai környezeti tényezőktől Clin Dev Immunol. 2012,2012:502156.
Cryoglobulinaemias purpura (vasculitis) (Kevert cryoglobulinaemia) Cryoglobulinok: hideg (>37 C) hatására kicsapódó, keringő immunglobulinok (IgM és IgG) HCV krónikus antigén stimulus keringő IC HCV fertőzött egyénekben 20-50%-ban, de manifeszt betegség csak 1-5%-ban. A cryogobulinok biológiai aktivitását számos tényező befolyásolja. Immunkomplex vasculitis (IC lerakódás a kis- középnagy erekben): Bőr Vese Izületek Perifériás és központi idegrendszer
Orphanet J Rare Dis. 2008.3:25-25.
Cryoglobulinaemias vasculitis bőrtünetei (62 beteg elemzése) Palpálható purpura (21%) Leukocytoclasticus vasculitis (bőrnecrosisok, fekélyek a lábszárakon)) Raynaud syndroma (15%) Pruritus (8%) Urticaria (6%) Dupin N. et al.: Essential mixed cryoglobulinaemia. A comparative study of dermatologic manifestations in patients infected or noninfected with hepatitis C virus. Arch Dermatol. 1995. 131: 1124-1127.
HCV-hez asszociált cryoglobulinaemias vasculitis kezelése Elsővonalbeli kezelés a ribavirin Peg-INF-α terápia Sikertelenség esetén hármas kezelés : ribavirin Peg-INF-α proteáz-inhibitor (telapravir vagy boceprevir) A vasculitist illetően 56% komplett, 45% parciális válasz Saadoun D. et al.: PEG INFA/Ribavirin/Protease inhibitor combination is highly effective in HCV-Mixed Cryoglobulinaemia vasculitis. Antiviralis terápia sikertelensége esetén rituximab kezelés hatékony lehet Sneller MC. et al: A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus associated cryoglobulinaemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2012-64(3): 835-42. Súlyos szervi érintettség esetén corticosteroidok és cytotoxicus gyógyszerek (Cytoxan), valamint plasmaferesis alkalmazhatók.
Porphyria cutanea tarda (PCT) HCV infekcióban Porphyrin metabolizmus zavara - uroporphyrinogen decarboxylase defektusa Familiaris UPD génmutáció Sporadikus HCV, alkohol, gyógyszerek (oestrogének) A bőrben felhalmozódó porphyrinek UV fény hatására aktiválódnak reaktív oxigénhólyagképződés, bőrfragilitás Vasfelhalmozódás
Porphyria cutanea tarda (PCT) HCV infekcióban PCT-ben a HCV pozitivitás prevalenciája 40-50% Geográfiai eltérések, Dél-Európa: 65 91% Észak-Európa: 8 17% Mo.: Emri és mtsai: >50% Kezelés: Phlebotomia, antimalarias th. Az INF terápiára adott válasz nem megjósolható. Észlelték PCT kialakulását is HCV INF terápiája alatt. Thevenot T. et al.: J Hepatol. 2005. 42: 607-608.
Lichen planus HCV infekció kapcsolata Case-kontroll tanulmányok és meta-analysisek adatai alapján bizonyos földrajzi régiókban (Mediterrán országok, Japán, Dél-Kelet Ázsia, Dél-Amerika) a HCV infekció prevalenciája 2-13-szor magasabb (3.4-38%), mint az átlag népességben. A prevalenciában tapasztalt különbségek genetikai (HLA-DR-6), szocio-ökonomiai tényezőkre, az eltérő HCV genotípusokra vezethetők vissza. Különösen az erozív szájnyálkahártya lichen esetében szoros az összefüggés. HCV infekcióhoz társuló oralis lichen esetében 93%-ban tudtak kimutatni HCV-RNA-t a léziókból HCV replikáció az oralis mucosában. Magyarországon Podányi és mtsai. Orv Hetil. 2006. 12: 547-50.
Lichen planus és a HCV infekció kapcsolata Case-controll tanulmányok: adatok pro Sanchez P.J. et al.: Br J Dermatol. 1996. 134(4): 715-9. Spanyolo. LP 78 beteg, anti-hcv + 20%, Co. 82 beteg anti -HCV 2.4% Erkek E. et al.: Clin Exp Dermatol. 2001. 26(6): 540-4. Töröko. LP 54 beteg, anti-hcv + 12.9%, Co. 54 beteg anti-hcv+ 3.7% Imhof M. et al.: Dermatology. 1997. 195(1) 1-5. Németország LP 84 beteg anti-hcv+ 16%, Co. 87 beteg anti-hcv+ 1.1% Lodi G. et al.: Br J Dermatol. 2004. 151(6) 1172-81. Olaszország LP 303 beteg, anti-hcv+ 19.1%, Co. 303 beteg anti-hcv+ 3.2% Birkenfeld S. et al.: J Eur Acad Dermatol. 2011. 25(4) 436-40. Izrael LP 1557 beteg anti-hcv 1.9%, Co. Anti-HCV 0.4%
Lichen planus és a HCV infekció kapcsolata Case-controll tanulmányok: adatok kontra Cooper SM. et al.: BJOG 2004. 111(3) 271-3. Anglia Genitalis LP 100 nőbeteg anti-hcv+ 0 Tucker SC. et al.: Acta Derm Venereol. 1999. 79(5) 378-9. Anglia LP 45 beteg anti-hcv + 0, Co. 32 beteg anti-hcv + 1 beteg Rübsam K. et al.: J Dtsch Dermatol Ges 2011. 9(6) 468-8 Németo. LP 265 beteg anti-hcv + 2.6%, Co. 257 urticarias és 222 melanomas beteg anti-hcv + 0.8%, illetve 0.4%
HCV infekcióhoz társuló lichen planus interferon kezelése Az esetek egy részében az INF terápia hatására a LP regrediál. HCV pozitív betegeken az INF kezelés során lichenes eruptiók léphetnek fel. INF terápia alatt lichen alakulhat ki HCV infekció nélkül is. INF-α fokozza az IL-2Rα gén expressióját, ezáltal gátolja az antigén aktivált T-sejtek destrukcióját.
Disseminált granuloma annulare (DGA) HCV infekcióban Az irodalomban szórványosan beszámolnak DGA és a HCV fertőzés kapcsolatáról. Nem tisztázott, hogy véletlen társulásról, vagy valódi összefüggésről van-e szó.
Necrolyticus acralis erythema (NAE) Darouti 1996. Egyiptom Hyperkeratoticus, erythemas, éles szegélyű, lichenifikalt plakkok. Lábhátakon, térdizületek, Achilles ín felett, ritkán kézfejeken. Kizárólag HVC infekcióhoz társul. Pathogenesise tisztázatlan, HCV antigén-indukálta sejtmediálta immunreakció, illetve metabolikus zavar (cinkhiány)
Krónikus C-vírus hepatitis kezelése során jelentkező bőrgyógyászati mellékhatások Interferon-α Lokális erythema, necrosis Alopecia Bőrszárazság Fokozott izzadás Fényérzékenység Exfoliativ dermatitis Autoimmun betegség fellobbanása Psoriasis provokálódása Prurigo Nummularis ekzema Seborrhoeas dermatitis Lichen planus
Krónikus C-vírus hepatitis kezelése során jelentkező bőrgyógyászati mellékhatások Ribavirin Viszketés Fényérzékenység Maculo-papulosus gyógyszerexanthema Erythema multiforme Herpes simplex
Krónikus C-vírus hepatitis kezelése során jelentkező bőrgyógyászati mellékhatások Telaprevir INCIVO Ekzematiform, viszkető bőrkiütések ált. >testfelszín 30% Súlyos gyógyszer exanthemák (4.8%): Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerexanthema (DRESS) 0.4% Genaralizált bullosus exanthema Erythema exudativum multiforme Stevens-Johson szindróma (SJS) 0.1% Toxicus epidermalis necrolysis (TEN) Acut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)
Telaprevir INCIVO okozta gyógyszer exanthemák kezelési protokollja Enyhe lokalizált maculo-papulosus exanthema szoros observatio, emolliensek, lokális steroid Közepes - diffúz bőrkiütés testfelszín > 50% szoros monitorozás, progresszió esetén INCIVO th. felfüggesztése Súlyos - exanthemák testfelszín < 50%, szisztémás tünetek, nyh. ulceratio, epidermolysis, célszerv károsodás INCIVO th. azonnali és végleges elhagyása INCIVO és szisztémás steroid együttes alkalmazása az INCIVO terápiás hatásának elvesztésével jár! Asztemizol és terfenadin alkalmazása INCIVO-val együtt kontraindikált!
Telaprevir INCIVO bőrgyógyászati mellékhatásai Anorectalis panaszok A kezelt betegek kb. 26%-ánál, általában a kezelés első két hetében anorectalis panaszok jelentkeznek. Tünetek: haemorrhoidok anorectalis dyscomfort érzés analis pruritus rectalis égő érzés Terápia: lokális steroidok, anaestheticumok, szisztémás antihisztamin
Összefoglalás A bőrtünetek gyakran kísérői a máj működészavarának. Ezek észlelése segítheti a háttérben álló májbetegség korai felismerését és kezelését. Bőrgyógyászok és gasztroenterológusok együttműködése ajánlott ezen betegek ellátásához. A bőrgyógyászoknak fel kell készülniük az új hepatológiai gyógyszerek dermatológiai mellékhatásainak menedzselésére.