17 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Statinterápia és hyperuricaemia hyperlipidaemiában az atorvastatin klinikai jelentôsége CSIKY Botond ÖSSZEFOGLALÁS Populációs vizsgálatok alapján a húgysavszint cardiovascularis rizikófaktor. A húgysav a szervezetben az endogén és az exogén purinnukleotidok bontása révén keletkezik. Eltávolítása kisebb részben az emésztôtraktuson, nagyobb részben a vesén át történik. A húgysavszint csökkentésének számos gyógyszeres lehetôsége van. Az elmúlt évtizedben ismerték fel azt, hogy az atorvastatinkezelés hyperlipidaemiás betegek esetében a húgysavszintet is szignifikánsan tudja csökkenteni. A többi statin esetében ilyen tulajdonságot nem tudtak igazolni. Az atorvastatin húgysavszintcsökkentô hatása dózisfüggô, és feltehetôen a renalis kiválasztás fokozása révén valósul meg. Az atorvastatin koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintcsökkentô hatásának fontos szerepe lehet a cardiovascularis kockázat csökkentésében. Kulcsszavak: húgysavszint, cardiovascularis rizikó, atorvastatin Statin therapy and hyperuricemia in hyperlipidemia the clinical importance of atorvastatin Csiky B MD SUMMARY Population based studies have proven that serum level of uric acid is a cardiovascular risk factor. Uric acid is produced in the human body as a result of the degradation of endogenous and exogenous purin nucleotids. It is eliminated mainly by the kidneys and in a small amount through the gastrointestinal tract. Serum uric acid can be decreased by some medical therapies. It has been demonstrated that atorvastatin treatment can decrease significantly uric acid level in patients with hyperlipidemia. Other statins do not seem to have such an effect. The uric acid lowering effect of atorvastatin is dose-dependent, and it most likely acts by increasing the renal elimination. The cholesterol, trgiglycerid and uric acid lowering effect of atorvastatin may have an important role in decreasing cardiovascular risk. Keywords: uric acid level, cardiovascular risk, atorvastatin Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum; FMC Dialízis Centrum, Pécs Levelezési cím: Dr. Csiky Botond, Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum; FMC Dialízis Centrum, 7624 Pécs, Pacsirta u. 1. Hypertonia és Nephrologia 2012;16(1):17-21. Néhány évtizede a húgysav akkor került a gyakorló orvos érdeklôdésének középpontjába, ha betegének köszvénye volt. Ehhez képest ma a szérumhúgysavszint a cardiovascularis események elôrejelzôjeként, azok prognosztikai tényezôjeként nyer új jelentôséget a betegek korábbinál jóval szélesebb körében. A magas húgysavszint önálló cardiovascularis kockázati tényezôvé vált (1). A nukleinsavak purinbázisai, amelyek a purinnukleotidok bontása révén keletkeznek, végül húgysavvá alakulnak a szervezetben. Szervezetünkben a húgysav a májban keletkezik a táplálékkal bejutó és a szervezetben szintetizált purintartalmú vegyületek lebontása útján. A húgysav kiürülése a szervezetbôl kisebb részben az emésztôtraktuson keresztül (1/3), nagyobb részben a vesén át (2/3) történik. A húgysav a vese glomerulusaiban 100%-ban szabadon filtrálódik, majd a proximális kanyarulatos csatornákban a húgysav közel 100%-a visszaszívódik. Ezt követôen a filtrált mennyiség körülbelül 50%-a szekrécióval ismét a tubulusok lumenébe jut. Ezután újra reabszorbeálódik az eredeti mennyiség 40%-a, így az eredetileg filtrált húgysav mennyiségének mintegy 10%-a ürül ki a vizelettel (1. ábra). A húgysav renalis eliminációja a reabszorpció és a szekréció egyensúlyának függvénye (2). Számos emelkedett húgysavszinttel járó állapot vagy betegség ismert: magasabb a húgysavszint férfiakban és posztmenopauzában levô nôkben (mivel az ösztrogén fokozza a húgysav ürítését); metabolikus szindrómában (mivel az inzulin a proximális tubulusokban stimulálja a nátrium és a húgysav reabszorpcióját), vesebetegségben (a glomerularis filtrációs ráta csökkenése vezet a húgysavkiválasztás csökkenéséhez); tiazid típusú diuretikumok adá-
18 CSIKY BOTOND HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 1. ábra. A húgysav kiválasztása a vesében sa esetén (mivel fokozzák a nátrium és a húgysav tubularis reabszorpcióját); alkohol fogyasztása esetén (mivel fokozódik a húgysavtermelés és csökken a -kiválasztás); hypertoniában (feltehetôen a csökkent renalis véráramlás miatt); szívelégtelenségben és diabetes mellitusban (a szöveti ischaemia következtében fokozódó termelôdése miatt). A húgysav, bár bizonyos határok között antioxidáns hatást is kifejt, az erek falába jutva endothel-diszfunkció, majd szervkárosodások kialakulásához vezet, és így elôsegíti cardiovascularis betegségek kialakulását és progresszióját is (3). A húgysavszint mint cardiovascularis rizikótényezô Régi felismerés, hogy a húgysavszint gyakran magasabb nagy cardiovascularis kockázatú betegekben (4). Tudományos vita tárgya maradt azonban, hogy a magas húgysavszint ilyenkor önálló befolyásoló tényezô, vagy csupán a kórállapotot kísérô jelenség. Az átlagnépesség körében végzett vizsgálatok zömének eredménye a hyperuricaemia önálló kockázati szerepe mellett szól. Az NHANES I (National Health and Nutrition Examination Survey I) volt az elsô, a teljes egyesült államokbeli lakosságot reprezentáló vizsgálat, amelyben 5926 személy esetében a vizsgálat kezdetén a húgysavszint is rendelkezésre állt. A vizsgálat adatainak már elsô elemzésekor összefüggést találtak a húgysavszint és a cardiovascularis halálozás között, azonban ez az összefüggés csak a nôk esetében bizonyult szignifikánsnak (5). Az elsô publikáció után egy évtizeddel az adatbázist újra elemezték, immár nyolc évvel hosszabb követési idôszakot figyelembe véve. Ez idô alatt kétszer annyi haláleset (1593) fordult elô, mint az elsô megfigyelési idôszakban. Ebben a tanulmányban már férfiak esetében is szignifikáns összefüggést igazoltak a húgysavszint és a cardialis események között: minden 1 mg/dl (59,48 µmol/l) húgysavszintemelkedés szignifikánsan emelte a coronariahalálozás rizikójának mértékét (nôk esetében sokkal nagyobb mértékben, mint férfiak esetében) (6). Hasonló összefüggést találtak a Honolulu Heart Studyban is (7). Ezek az adatok azt a feltevést erôsítik, hogy a húgysavszint önálló kockázati tényezô. A Framingham Heart Studyban is az általános lakosságot vizsgálták, azonban nem tudták igazolni a fenti összefüggést (8). Ennek oka az lehet, hogy a vizsgált Framingham város lakossága középosztálybeli, jó egészségügyi ellátásban részesülô, stabil, kizárólag fehér emberekbôl áll, így lényegesen különbözik az Egyesült Államok átlagpopulációját reprezentáló NHANES I mintájától. Ráadásul a Framingham-tanulmány résztvevôi négy évvel fiatalabbak voltak az NHANES I populációjánál. Mindezek következtében a mortalitás feleakkora volt a Framingham-tanulmányban, mint az NHANES I-ben. Rotterdam egyik kerületének 55 évesnél idôsebb lakosain is vizsgálták a húgysavszint és a cardiovascularis események összefüggését. A vizsgálatot 4385 résztvevôvel indították, az átlagéletkoruk 69 év, az átlagos húgysavszintjük 309 µmol/l volt. A résztvevôk 33%-a hypertoniás, 10,2%-a diabeteses volt. Szignifikáns összefüggést találtak az emelkedô húgysavszint és az ischaemiás szívbetegség, a szívinfarktus és az ischaemiás stroke jelentkezése között (9). Hypertoniás betegeknek gyakran van hyperuricaemiája: a nem kezelt hypertoniások 25%-a, az elsôsorban tiaziddal kezelt hypertoniásoknak akár 50%-a esetében. A SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly) vizsgálatban igazolták, hogy a kiindulási húgysavszint a cardiovascularis események független prediktora (10). Egy prospektív, hosszú távú epidemiológiai vizsgálatban 7898 hypertoniás beteg vérnyomáscsökkentô kezelése során figyelték a húgysavszint prognosztikai jelentôségét. A vizsgálat során összefüggést találtak a húgysavszint és a cardiovascularis események gyakorisága között. Ez az összefüggés minden vizsgálati alcsoportban kimutatható volt, függetlenül attól, hogy alkalmaztak-e diuretikumot vagy fennállt-e veseérintettség. A többvariációs elemzés
2012;16(1) STATINTERÁPIA ÉS HYPERURICAEMIA HYPERLIPIDAEMIÁBAN AZ ATORVASTATIN KLINIKAI JELENTÔSÉGE 19 során kimutatták, hogy minden 60 µmol/l-es húgysavszint-emelkedés olyan mértékben fokozza a hypertoniás betegek cardiovascularis kockázatát, mint a szisztolés vérnyomás 10 Hgmm-es vagy a koleszterinszint 0,52 mmol/l-es emelkedése (11). Ezen eredmények alapján (12) a III. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia a húgysavat újabb cardiovascularis kockázati tényezôként értékelte (13). Többtényezôs cardiovascularis betegségben a kockázatbecslésben a tradicionális rizikófaktorok (hypertonia, visceralis obesitas, hypercholesterinaemia, hypertrigliceridaemia stb.) mellett az újabb kockázati tényezôk is szerepelnek. Ide tartozik az emelkedett húgysavszint is. Ennek értelmében a kockázatbesoroláskor a nagy kockázatú csoportba sorolandó a beteg, ha legalább három tradicionális rizikófaktora mellett legalább egy új, feltörekvô rizikófaktora (például emelkedett húgysavszintje) is van. A húgysavszint csökkentésének gyógyszeres lehetôségei A széles körben használt allopurinol a húgysav szintézisét csökkenti a xantinoxidáz enzimet gátolva. Szívelégtelenségben javítja az endothelfunkciót (14). Az angiotenzin II-receptor-blokkoló losartan, hatástani csoportjában egyedülálló gyógyszerként, a vese proximális tubulusában gátolja a húgysav reabszorpcióját, így uricosuriás hatású (15). Kedvezô hatása van a stroke-kimenetel vonatkozásában is (16). Ösztrogének adásával csökkenthetô a magas húgysavszint, feltehetôen a renalis kiválasztás fokozása révén (17). A hatásuk azonban igen csekély, és nem jár a cardiovascularis rizikó mérséklésével (18). A fenofibrát uricosuriás hatása révén csökkenti a húgysavszintet (19). Az elmúlt évtized vizsgálatai nyomán derült fény arra, hogy az atorvastatin is számottevôen tudja csökkenteni a húgysavszintet. Az atorvastatin húgysavszintcsökkentô hatása 2. ábra. A GFR- és a húgysavszint százalékos változása az idô függvényében (GREACE vizsgálat) (23, a jogtulajdonos szíves engedélyével közölve) A korai publikációk egyikében 115 olyan kórházi beteg retrospektív elemzését végezték el, akik lipidszintcsökkentés céljából atorvastatint kaptak, és a betegek egy részében a húgysavszint csökkenését észlelték. A kedvezô hatást a statinkezelés endothelfunkciót és vesevérellátást javító hatásával magyarázták (20). Egy másik tanulmányban 180, primer hyperlipidaemiában szenvedô beteg bevonásával vizsgálták az atorvastatin (40 mg) és a simvastatin (40 mg) hatását a szérumkreatinin- és -húgysavszintre 6 12 hetes kezelés során. Mindkét statin szignifikánsan csökkentette az összkoleszterinés trigliceridszintet; egyik sem emelte a HDL-koleszterin-szintet. Az atorvastatin 12,5%-kal, szignifikánsan csökkentette a szérumhúgysavszintet, a simvastatin viszont nem befolyásolta azt. A húgysavszintcsökkentô effektus tehát nem függ a lipidszintcsökkentô hatástól. A szerzôk felvetése az volt, hogy az atorvastatin a proximális tubulusban gátolja a húgysav reabszorpcióját, vagyis fokozza a húgysav vizelettel történô frakcionált exkrécióját, így mérsékelve annak szintjét (21). Az atorvastatin, a rosuvastatin és a pitavastatin hatását összehasonlítva dyslipidaemiás betegek (n=150) kezelése során azt találták, hogy az utóbbi gyógyszer nem csökkentette a húgysavszintet, míg az atorvastatin 6,6%-kal (szignifikánsan), a rosuvastatin pedig 3,6%-kal (nem szignifikáns mértékben) csökkentette azt (22). A GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heartdisease Evauation) tanulmány alvizsgálatai jelentôs számú (n=1600) beteg bevonásával szolgáltattak adatokat az atorvastatin húgysavszintcsökkentô hatásáról. Magas koleszterinszintû coronariabetegek csoportjában tanulmányozták, hogy a statinok hogy befolyásolják a GFR-értéket és a húgysavszintet. A betegeknél életmód-változtatás történt, és az egyik csoport statin (98%-ban atorvastatin) -kezelést kapott. A statinkezelésben részesülô (metabolikus szindrómában szenvedô, illetve abban nem szenvedô) betegek csoportjában a GFR (glomerularis filtrációs ráta) -érték 8,4, illetve 13,7%-kal nôtt; a húgysavszint 8,9, illetve 6,6%-kal csökkent a megfigyelési idôszak alatt (2. áb-
20 CSIKY BOTOND HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 3. ábra. A húgysavszint és a vesefunkció-változás összefüggése (GREACE vizsgálat) (24, a jogtulajdonos szíves engedélyével közölve) ra). Metabolikus szindrómában szenvedô betegek esetében jelentôsebb mértékû volt a statin kedvezô hatása a vizsgált paraméterekre (23). Egy másik publikációban a GREACE beteganyaga alapján (n=800) a húgysavszint jelentôs, szignifikáns, 8,2%-os csökkenésérôl számoltak be statin- (dominánsan atorvastatin-) és strukturált cardiovascularis rizikócsökkentô kezelés részeként. A megfigyelési idôszak három éve alatt a statinnal kezelt betegek húgysavszintje csökkent. A kezelt betegekben a szérumhúgysavszint változása pozitív korrelációt mutatott a szérumkreatinin-szint változásával (r=0,82; p<0,0001) és fordított korrelációt a becsült GFR-értékkel (r= 0,77; p<0,0001) (3. ábra). A vesefunkció és a húgysavszint közötti összefüggés lehetséges magyarázataként a szerzôk felvetése az volt, hogy az atorvastatinkezelés az endothelfunkció javításával növeli a vese véráramlását, így a vesefunkciót is. Szignifikáns összefüggést igazoltak az atorvastatin dózisa és a húgysavszintcsökkenés mértéke között is (24). Az ATOROS tanulmányban primer hyperlipidaemiában szenvedô betegeket (n=120) kezeltek rosuvastatinnal (10 mg/nap) vagy atorvastatinnal (20 mg/nap) 24 héten át. A vesefunkció nem változott, azonban az atorvastatinkezelés szignifikáns mértékben csökkentette a húgysavszintet. A rosuvastatinnak nem volt ilyen hatása (25). Az ATTEMPT prospektív, véletlen besorolásos vizsgálat volt, amelybe 1123, metabolikus szindrómában szenvedô, nem diabeteses beteget vontak be, akiknek cardiovascularis betegségük nem volt. A betegek többtényezôs kezelésben részesültek, így atorvastatint is kaptak 10 80 mg napi dózisban, a lipidcélérték alapján titrálva. A betegek egy része 3. stádiumú krónikus veseelégtelenségben szenvedett (becsült GFR, egfr=30 59 ml/min/1,73 m²; n=349). A betegcsoportban a szérumhúgysavszint változása mellett a vesefunkciót is követték. A teljes betegpopulációban az egrf 3,5%-kal nôtt (p<0,001) az irodalmi adatok alapján várt csökkenéssel szemben, míg a húgysavszint 5,6%-kal lett alacsonyabb (p<0,001). Az alacsonyabb lipidcélérték miatt nagyobb adagú atorvastatinkezelésben részesülô, veseelégtelenségben szenvedô betegek csoportjában (n=172) a hatás még kifejezettebb volt: az egfr 11,1%-kal nôtt (p<0,001) és a húgysavszint 7,5%-kal csökkent (p<0,001). E két tényezônek feltehetôen szerepe volt a vizsgálatban észlelt cardiovascularis rizikócsökkenésben. Az ATTEMPT volt az elsô olyan vizsgálat, amelynek eredményei primer cardiovascularis prevencióban igazolták az atorvastatin kedvezô hatását a vesefunkcióra. A húgysavszintcsökkenés a vesefunkció javulásának következménye lehet (26). Összegzés A szérumhúgysavszint napjainkra fontos cardiovascularis rizikófaktorrá vált. A húgysav bizonyos határok között antioxidáns hatású, azonban általában endothel-diszfunkciót, majd szervkárosodást okoz. Irodalmi adatok alapján hyperlipidaemiás betegekben az atorvastatinkezelés hatékonyan, dózisfüggô módon ké-
2012;16(1) STATINTERÁPIA ÉS HYPERURICAEMIA HYPERLIPIDAEMIÁBAN AZ ATORVASTATIN KLINIKAI JELENTÔSÉGE 21 pes nemcsak a lipidek, hanem a húgysav szintjének csökkentésére is. Feltehetôen mindkét hatásnak szerepe van a cardiovascularis rizikó mérséklésében. A tanulmányok alapján az atorvastatin ezeknek a betegeknek a vesefunkcióját is javíthatja. Mivel a beszûkült vesefunkció nagy cardiovascularis rizikóval jár, ennek is szerepe lehet a kedvezô szív-ér rendszeri hatásban. Az atorvastatin a húgysavszint csökkenését feltehetôen a renalis kiválasztás fokozásával éri el, részben a vesefunkció javítása útján. A fentiek alapján a magas húgysavszinttel rendelkezô hypercholesterinaemiás betegek esetében jó választás lehet az atorvastatin, mivel egyaránt hatékonyan csökkenti a koleszterin-, a triglicerid- és a húgysavszinteket. IRODALOM 1. Aldarman M, Aiver KJV. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan. Curr Med Res Opin 2004;20(3):369-79. 2. Johnson RJ, Kivlighn SD, Kim YG, et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricaemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. Am J Kidney Dis 1999;33:225-34. 3. Kékes E, Kiss I. Hyperuricaemia. Az emelkedett húgysavszint cardiovascularis-renalis kockázata és terápiás befolyásolási lehetôsége. Budapest: Literatura Medica Kiadó; 2011. 4. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003;41:1183-90. 5. Freedman DS, Williamson DF, Gunter EW, et al. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol 1995;141:637-44. 6. Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study, 1971-1992. JAMA 2000;283:2404-10. 7. Yano K, Reed DM, McGee DL. Ten-year incidence of coronary heart disease in the Honolulu Heart Program: relationship to biologic and lifestyle characteristics. Am J Epidemiol 1984;119:653-66. 8. Brand FN, McGee DL, Kannel WB, et al. Hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease: the Framingham Study. Am J Epidemiol 1995;121:11-8. 9. Bos KJ, Koudstaal PJ, Hofman A, et al. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: The Rotterdam Study. Stroke 2006;37:1503-7. 10. Frost PH, Davis BR, Burlando AJ, et al. Coronary heart disease risk factors in men and women aged 60 years and older: findings in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Circulation 1996;94:26-34. 11. Alderman MH, Cohen H, Mdhavan S, et al. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. Hypertension 1999;34:144-50. 12. Kékes E. Emelkedett húgysavérték, mint a kardiovaszkuláris események elôrejelzôje. Metabolizmus 2008;(Suppl 2):94. 13. Szollár L. III. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia Az ajánlás az elmúlt két év új nemzetközi irányelveinek tükrében. Metabolizmus 2008;(Suppl 6):7-13. 14. Doehner W, Schoene N, Rauchhaus M, et al. Effects of xanthine oxidase inhibition with allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in hyperuricemic patients with chronic heart failure: results from 2 placebocontrolled studies. Circulation 2002;105:2619-24. 15. Burnier M, Roch-Ramel F, Brunner HR. Renal effects of angiotensin II receptor blockade in normotensive subjets. Kidney Int 1996;49:1787-90. 16. Hoiggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes int he LIFE study. Kidney Int 2004;65:1041-9. 17. Nicholls A, Snaith ML, Scott JT. Effect of oestrogen therapy on plasma and urinary levels of uric acid. Br Med J 1973;1449-51. 18. Simon JA, Lin F, Vittinghoff E és mtsai. for the Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. The relation of postmenopausal hormone therapy to serum uric acid and the risk of coronary heart disease events: the Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS). Ann Epidemiol 2006;16:138-45. 19. Milionis H, Elisaf M. Management of hypertension and dyslipidaemia in patients presenting with hyperuricaemia: case histories. Curr Med Res Opin 2000;16:164-70. 20. Kakafika A, Liamis G, Elisaf M, et al. Effect of atorvastatin on serum creatinine levels. Curr Med Res Opin 2001;17:230-1. 21. Milionis HJ, Kakafika AI, Tsouli SG, et al. Effects of statin treatment on uric acid homeostasis in patients with primary hyperlipidaemia. Am Heart J 2004;148:635-40. 22. Ogata N, Fujimori S, Oka Y, et al. Effects of three strong statins (atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin) on serum uric acid levels in dyslipidemic patients. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2010;(4-6):321-4. 23. Athyros VG, Mikhailidis DP, Liberopoulos EN, et al. Effect of statin treatment on renal function and serum uric acid levels and their relation to vascular events in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome. A subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary heart disease. Nephrol Dial Transplant 2007;22:118-27. 24. Athyros VG, Elisaf M, Papageorgiou AA, et al. Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Am J Kidney 2004;43(4):589-99. 25. Haralampos J, Milionis ER, Kostapanos M, et al. Treating to target patients with primary hyperlipidaemia: comparison of the effects of ATOrvastatin and ROSuvastatin (the ATOROS study). Cur Res Med Opin 2006;22(6):1123-31. 26. Athyros VG, Karagiannis A, Ganotakis ES, et al. Association between the changes in renal function and serum uric acid levels during multifactorial intervention and clinical outcome in patients with metabolic syndrome. A post hoc analysis of the ATTEMPT study. Curr Res Med Opin 2011;27(8):1659-68.